專利名稱：手性膦配體、合成及其在不對稱催化反應中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類新型的具有C2對稱軸的雙齒膦配體及其合成和用途。
背景技術：
自從二十世紀六十年代，Knowles和Horner首次應用手性膦配體和金屬銠(Rh)的絡合物作為均相不對稱氫化的催化劑以來，手性膦配體的合成不斷推陳出新，其中具有代表性的有DIOP和BINAP系列，具有C2對稱軸的雙齒膦配體占有重要地位。一些具有代表性的發明專利有BINAP(2，2’-bis(diphenylphosphino)-1，1’-binaphthyl)和tol-BINAP(JP-A-55-61973，JP-A-60-199898，JP-A-61-6390)；Segphos(EP0850945，EP1041079)等而均相不對稱催化氫化是目前手性合成在工業化生產中應用最多的方法，如L-多巴[Knowles，W.S.Acc.Chem.Res.1983，16，106]和萘普生[Ohta，T.；Takaya，H.；Kitamura，M.；Nagai，N；Noyori，R.，Org.Chem.，1987，52，3174]的工業合成。
手性配體的合成設計(如何提高催化的活性和立體選擇性)也積累了一些成功的經驗。主要是考慮電性和結構因素(如位阻，骨架剛性等)，以聯芳基為骨架的雙齒膦配體，除了要考慮以上因素外，二面角對于催化氫化的立體選擇性的影響受到極大重視(EP1002801，US6333291，Zhang，Z.；Qian，H.；Zhang，X.J.Org.Chem.1999，65，6223)，以下用一些經典配體在同樣的條件下催化羥基丙酮的氫化為例，說明配體二面角對于立體選擇性的影響
注θ為Ru絡合物的配體的二面角張兆國和張緒穆合成了Tunaphos系列配體，應用于β-酮酸酯的不對稱的催化氫化反應，研究了手性配體自身二面角與底物匹配與否，而最終影響反應的對映選擇性的問題(Zhang，Z.；Qian，H.；Zhang，X.J.Org.Chem.1999，65，6223)。
發明內容
本發明要解決的問題是提供一類新型手性膦配體及其合成中間體；本發明要解決的另一問題是提供該類新型手性膦配體的合成方法；本發明還要解決的問題是提供該類新型手性膦配體的用途。
本發明提供的新型手性膦配體，其結構為 R1，R2為1～6碳的烷基，OR2基團位于OR1基團的鄰位或對位；或者R1、R2相連成為-CnH2n-，其中-CnH2n-為直鏈或支鏈的亞烷基，n＝1，2，3，4，5，6；配體構型為R或S。
本發明還提供了合成此配體的中間體
式中R1，R2為1～6碳的烷基；或者R1、R2相連成為-CnH2n-，其中-CnH2n-為直鏈或支鏈的亞烷基，n＝1，2，3，4，5，6R3為 其中R1、R2如前所述。
本發明提供的配體推薦 配體的合成一般采用如下方案
具體來說，先將上述反應式中的鹵代芳烴(推薦溴代烴)與鎂屑在有機溶劑如四氫呋喃中做成格氏試劑，滴入PCl3/THF，保持體系微沸，經初步后處理后，得到的粗產物在有機溶劑如二氯甲烷溶液中，滴加過量的H2O2水溶液，以Na2SO3飽和水溶液淬滅過量的H2O2，處理得到很高產率的氧化單體。
單體用LDA或n-BuLi攫氫，控制溫度在-60～0℃以保證鋰化的區域選擇的專一性，否則副反應增加，產率低，難于分離。保持4～10h，使鋰化完全。FeCl3溶解在THF中時，會劇烈放熱，要冷卻至反應溫度，然后將攫氫產物注入，溫度控制范圍0～20℃，保持4～10h，經后處理后，柱層析分離產物和未反應的單體(可以回收用于下次反應)，產率中等一般在60～80％之間。除了FeCl3，Cu(II)，O2等氧化劑也可作為氧化偶聯的催化劑。
采用烏爾曼反應偶聯，反應溫度高，時間長，但產率較高。氧化偶聯不能得到產物時，可以作為一種替代的方案。
偶聯產物為外消旋體，用光學純的DBTA(O，O’-二苯甲酰基酒石酸)作為拆分試劑，得到光學純的產物，經HSiCl3/amine還原得到光學純的配體。
以下是例舉配體5a合成路線
本發明設計合成了一類的新的配體可用于不對稱合成反應中，包括不對稱催化氫化、硅氫化、銅氫化、氫轉移、異構化等類似的反應。形成絡合物的金屬有銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鈷(Co)等。
具體實施方法實施例11a的合成在裝有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力攪拌的三口瓶中，加入鎂屑(2.64g，0.11mol)，N2保護下，加入50mg的I2，滴加5-溴-苯并[1，3]間氧20g(0.10mol)和100ml無水THF的溶液。保持體系微沸，滴加完畢后，加熱回流1h，冷卻至室溫，滴加PCl3(7.37g，0.033mol)/50ml無水THF的溶液，體系放熱，滴加完畢后，加熱回流2h。冷卻至室溫，加水30ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，緩慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完畢后，繼續攪拌，冰水浴冷卻，滴加飽和Na2SO3(50ml)，冷卻后，靜置，分液，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，用二氯甲烷/石油醚重結晶，得到白色固體12g，產率86.6％1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.02(s，6H)，6.86-6.94(m，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ30.7；MS(M+1)411；EAC61.46(61.17)，H3.66(3.59)(括號內為計算值)。
實施例2(±)3a的合成在裝有滴液漏斗和磁力攪拌，溫度計的250ml的三口瓶中加入iPr2NH 14ml(100mmol)，無水THF100ml，冷卻到0℃，滴加正丁基鋰53ml(1.6M，84mmol)，恢復至室溫，攪拌1h，即用。
在裝有滴液漏斗和磁力攪拌，溫度計的500ml三口瓶中，加入1a28.7g(70mmol)，無水THF140ml，冷卻到-60℃，滴加LDA，滴加完畢后，保持溫度4h。將上述溶液滴加到11.4g FeCl3(70mmol)/120ml無水THF中，保持0℃10h。加水30ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到白色固體16.5g，產率57.5％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.94-6.13(m，12H)，6.86-6.94(m，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)32.1；MS(EI)m/z(M+1)819；EAC61.43(61.27)，H3.69(3.54)(括號內為計算值)。
實施例3(±)3a的手性拆分(1)(±)3a 12.5g(18mmol)溶于250ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
(2)(-)DBTA6.4g(18mmol)溶于90ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
將(2)傾倒入(1)中，出現白色固體，靜置，冷卻，過濾，將得到的固體加入乙酸乙酯200ml，回流，重復操作3次，得到白色固體，真空抽干，稱量8.7g，將固體加入二氯甲烷，50ml 2MNaOH，室溫攪拌30min，靜置，分液，用蒸餾水50ml洗滌3次，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，真空抽干，得到白色固體5.7g，為(-)3a，產率45.6％。1HNMR，13CNMR，31PNMR與(±)3a一致。同法用(+)DBTA拆分可得到(+)3a實施例4(-)5a的制備在N2保護下，裝有溫度計、磁力攪拌的50ml三口瓶中，加入無水甲苯11ml，(±)3a 0.818g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，攪拌，加入1.0ml HSiCl3(10mmol)出現大量白色渾濁，室溫攪拌30min。加熱至110℃，體系逐漸變澄清，保持溫度10h，冷卻至室溫，冰水浴冷卻下，緩慢加入脫氣15％NaOH 15ml，攪拌30min，加入二氯甲烷30ml，脫氣的蒸餾水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，蒸餾水，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚1/5)，真空抽干，得到白色固體0.76g(產率92.9％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.36-5.96(m，12H)，6.53-6.74(m，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)-10.3；MS(EI)m/z(M+1)787；EA C，H(括號內為計算值)。
同法可得到(+)5a實施例5(1b)的合成在裝有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力攪拌的三口瓶中，加入鎂屑2.64g(0.11mol)，N2保護下，加入50mgI2，滴加5-溴-2，2-二甲基苯并[1，3]間氧22.8g(0.10mol)和100ml無水THF的溶液。滴加完畢后，加熱回流1h，冷卻至室溫，滴加PCl37.37g(0.033mol)/50ml無水THF的溶液，體系放熱，滴加完畢后，繼續攪拌2h。冷卻至室溫，加水30ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，緩慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完畢后，繼續攪拌，冰水浴冷卻，滴加飽和Na2SO350ml，冷卻后，靜置，分液，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得到白色固體10.5g，產率64.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.69(s，18H)，6.76-7.14(m，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ31.4；HRMS(MALDI)for C27H28O7P(M+H+)495.15674，Found495.15672實施例6((±)3b)的合成LDA的制備如實施例2，60mmol。
在裝有滴液漏斗和磁力攪拌，溫度計的500ml的三口瓶，加入1b 24.7g(50mmol)，無水THF100ml，冷卻到-60℃，滴加完畢后，保持溫度3h。將上述溶液滴加到8.14g FeCl3(50mmol)/100ml無水THF中，保持0℃ 10h。加水20ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水100ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)，得到白色固體16.3g，產率87.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.25-1.68(m，36H)，6.58-7.26(m，16H)，；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ31.9；HRMS(MALDI)for C54H53O14P2(M+H+)987.2932 Found987.29051。
實施例7
(±)3b的手性拆分(1)(±)3b 7.5g(10mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
(2)(-)DBTA 3.6g(10mmol)溶于80ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
將(2)傾倒入(1)中，出現白色固體，靜置，冷卻，過濾，將得到的固體加入100ml乙酸乙酯中攪拌回流2h，靜置，冷卻，過濾，重復3次，得到白色固體真空抽干，稱量4.9g，將固體加入二氯甲烷，15％NaOH各50ml，室溫攪拌30min，靜置，分液，用蒸餾水50ml洗滌3次，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，真空抽干，得到白色固體3.3g為(-)3b，產率44％。1H NMR，13CNMR，31PNMR與(±)3b一致。
同法用(+)DBTA拆分可得到(+)3b實施例8((±)，(-)5b)的合成在N2保護下，裝有溫度計、磁力攪拌的50ml三口瓶中，加入無水甲苯11ml，(±)3b 0.986g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，攪拌，加入1.0ml HSiCl3(10mmol)出現大量白色渾濁，室溫攪拌30min。加熱至110℃，體系逐漸變澄清，保持溫度10h，冷卻至室溫，冰水浴冷卻下，緩慢加入脫氣的15％NaOH 15ml，攪拌30min，加入二氯甲烷30ml，脫氣的蒸餾水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，水，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚1/5)，真空抽干，得到白色固體0.89g(產率93.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.64(m，36H)，6.58-6.62(m，16H)，；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ-12.0；HRMS(MALDI)for C54H53O12P2(M+H+)977.2828Found977.2826212。(-)5b的制備方法與上述方法相同，1HNMR，13CNMR，31PNMR與(±)5b譜圖同。
同法可得到(+)5b實施例9(2a)的合成在裝有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力攪拌的三口瓶中，加入鎂屑2.64g(0.11mol)，N2保護下，加入50mgI2，滴加1，4-二甲氧基溴苯21.6g(0.10mol)和100ml無水THF的溶液。保持體系微沸，滴加完畢后，加熱回流1h，冷卻至室溫，滴加PCl37.37g(0.033mol)/50ml無水THF的溶液，，體系放熱，滴加完畢后，加熱回流2h。冷卻至室溫，加水30ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，緩慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完畢后，繼續攪拌，冰水浴冷卻，滴加飽和Na2SO3(50ml)，冷卻后，靜置，分液，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，在石油醚中回流，靜置，過濾，得到白色固體9.4g，產率62.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(s，9H)，3.92(s，9H)，6.86-6.99(m，9H)31pNMR(121MHz，CDCl3)δ 30.7；HRMS(MALDI)for C24H27O7P(M+H+)459.14631Found459.14523。
實施例10(4a)的合成LDA的制備如實施例2，60mmol。
在裝有滴液漏斗和磁力攪拌，溫度計的500ml的三口瓶，加入(2a)22.9g(50mmol)，無水THF100ml，冷卻到-60℃，滴加LDA，滴加完畢后，保持溫度1h，滴加入I2(15.2g，60mmol)/THF(100ml)溶液，保持-25℃30min，去除冷浴。加Na2S2O3水溶液(4g/30ml)淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水100ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯/石油醚重結晶，得到淡黃色固體12.3g，產率54.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85-3.97(m，36H)，6.86-6.99(m，16H)31PNMR(121MHz，CDCl3)δ 32.7；HRMS(MALDI)for C48H53O14P2(M+H+)915.23631Found915.13523。
實施例11(±)4a的手性拆分(1)(±)4a 9.14g(10mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
(2)(-)DBTA 3.6g(10mmol)溶于80ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
將(2)傾倒入(1)中，出現白色固體，靜置，冷卻，過濾，將得到的固體加入100ml乙酸乙酯中攪拌回流2h，靜置，冷卻，過濾，重復3次，得到白色固體真空抽干，稱量4.9g，將固體加入二氯甲烷，15％NaOH各50ml，室溫攪拌30min，靜置，分液，用蒸餾水50ml洗滌3次，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，真空抽干，得到白色固體3.3g為(-)4a，產率44％。1HNMR，13CNMR，31PNMR與(±)4a一致。
同法用(+)DBTA拆分可得到(+)4a實施例12
((±)，(-)5c)的合成在N2保護下，裝有溫度計、磁力攪拌的50ml三口瓶中，加入無水甲苯11ml，(±)4a 0.914g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，攪拌，加入1.0ml HSiCl3(10mmol)出現大量白色渾濁，室溫攪拌30min。加熱至110℃，體系逐漸變澄清，保持溫度10h，冷卻至室溫，冰水浴冷卻下，緩慢加入脫氣的15％NaOH 15ml，攪拌30min，加入二氯甲烷30ml，脫氣的蒸餾水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，水，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚1/5)，真空抽干，得到白色固體0.85g(產率97.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85-3.97(m，36H)，6.86-6.99(m，16H)31PNMR(121MHz，CDCl3)δ 32.7；HRMS(MALDI)for C48H53O12P2(M+H+)883.23631 Found883.13523。(-)5c的制備方法與上述方法相同，1H NMR，13CNMR，31PNMR與(±)6a譜圖同。
同法可得到(+)5c
權利要求
1.一類有C2對稱軸的雙齒手性膦配體，其特征是該配體具有以下結構式 式中R3為 R1，R2為1～6碳的烷基，OR2基團位于OR1基團的鄰位或對位；或者R1、R2相連成為-CnH2n-，其中-CnH2n-為直鏈或支鏈的亞烷基，n＝1，2，3，4，5，6；配體構型為R或S。
2.如權利要求1所述的配體，其特征是該配體具有以下結構式或相反構型的結構式
3.一類有C2對稱軸的雙齒手性膦配體的中間體，其特征是具有以下結構式 式中R1，R2為1～6碳的烷基；或者R1、R2相連成為-CnH2n-，其中-CnH2n-為直鏈或支鏈的亞烷基，n＝1，2，3，4，5，6R3為 其中R1、R2如前所述。
4.如權利要求1所述的雙齒手性膦配體的合成路線，其特征是包括如下步驟 式中R1、R2、R3如權利要求1所述。
5.如權利要求4所述的雙齒手性膦配體的合成路線，其特征是所述的第一步反應是先將所述反應式中的鹵代芳烴與鎂屑在有機溶劑中做成格氏試劑，加入PCl3/有機溶劑，保持體系微沸，得到的粗產物在有機溶劑中，加過量的H2O2水溶液，以Na2SO3飽和水溶液淬滅過量的H2O2，得到氧化單體；所述的第二步反應是將得到的氧化單體用LDA或n-BuLi攫氫，控制溫度在-60～0℃反應4～10h；然后采用氧化偶聯或烏爾曼反應偶聯，所述的氧化偶聯的氧化劑是FeCl3，Cu(II)或O2，其中FeCl3溶解在有機溶劑中時，要冷卻至反應溫度，然后將攫氫產物注入，溫度控制范圍0～20℃，保持4～10h，分離產物和未反應的單體；所述的第三步反應是將得到的外消旋體的偶聯產物用光學純的DBTA作為拆分試劑，得到光學純的產物；所述的第四步反應是將上述光學純的產物經HSiCl3/胺還原得到光學純的配體。
6.如權利要求4所述的合成路線，其特征是所述的有機溶劑是四氫呋喃，乙醚，二氧六環，二氯甲烷，水，甲苯，異丙醇，甲醇，乙酸乙酯，氯仿等。
7.如權利要求4所述的雙齒手性膦配體的合成路線，其特征是包括如下步驟
8.如權利要求1所述的配體的用途，其特征是用于不對稱反應。
9.如權利要求9所述的配體的用途，其特征是用于不對稱催化氫化、硅氫化、銅氫化、氫轉移、異構化等類似的反應。
10.如權利要求9所述的配體的用途，其特征是用于與該配體形成絡合物的金屬有銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鈷(Co)等。
全文摘要
本發明涉及一類具有結構的有C
文檔編號B01J31/28GK1563020SQ200410017438
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月2日 優先權日2004年4月2日
發明者萬小兵, 孫延暉, 羅云飛, 張兆國 申請人:中國科學院上海有機化學研究所