專利名稱：用于立體選擇性開環反應的活化催化劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于催化立體選擇性開環反應的催化劑，更具體地，涉及活性的過渡金屬-配位體催化劑絡合物。
背景技術：
由手性的(salen)Co(III)絡合物催化的多種親核體在環氧化物開環中的立體選擇性反應為得到很多對映體富集的手性產物提供了現成的方法，這些對映體富集的手性產物可用于藥物、農用化學品、以及香料和香精工業中。可通過使用亞化學計量量的親核體動力學拆分外消旋環氧化物，或通過親核體與拆分的環氧化物的立體選擇性化學計量反應得到這些產物。對于這些方法，從非活性的Co(II)催化劑或從手性配位體和金屬鹽生成活性的Co(III)催化劑需要使用適當的溶劑(典型地為氯代烴，如二氯甲烷)、布朗斯臺德酸(典型地為乙酸)和空氣或氧氣。在公開的方法中，典型地每次進行開環反應都要進行活性催化劑的生成，并且該活性催化劑的生成在性質和性能方面是可變的。美國專利5,665,890、5,929,232、5,663，39、5,637,739、6,262,278；以及Tokunaga，M.、Larrow，J.F.、Kakiuchi，F.、Jacobsen，E.N.的“Asymmetric Catalysis with WaterEfficient Kinetic Resolution of Terminal Epoxides by Means of CatalyticHydrolysis”，Science，1997，277，936-938；Schaus，S.E.、Brandes，B.D.、Larrow，J.F.、Tokunaga，M.、Hansen，K.B.、Gould，A.E.、Furrow，M.E.、Jacobsen，E.N.的“Highly Selective Hydrolytic Kinetic Resolution ofTerminal Epoxides Catalyzed by Chiral(salen)Cobalt(III)-Complexes.Practical Synthesis of Enantioenriched Terminal Epoxides and 1，2-Diols”，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，1307；Furrow，M.E.、Schaus，S.E.、Jacobsen，E.N.的“Practical Access to Highly Enantioenriched C-3Building Blocks via Hydrolytic Kinetic Resolution”，J.Org.Chem.，1998，63，6776。
目前，催化劑活化涉及非活性的(salen)Co(II)絡合物與2當量乙酸在二氯甲烷中的反應。將空氣鼓泡通過混合物幾小時(取決于規模)，形成活性(salen)Co(III)OAc催化劑和水(得自O2的還原)。此時，通過減壓蒸餾除去溶劑，使催化劑作為無定形固體膜沉積在容器的壁上。在放大這種方法時有幾個問題。第一，由于生成空氣-溶劑蒸氣混合物，空氣的鼓泡需要使用不可燃的溶劑或高閃點的溶劑。由于二氯甲烷的低沸點和環境危害，必需在將排除的空氣釋放到環境中之前將二氯甲烷蒸氣除去。這需要必備的洗滌設備。第二，除去溶劑花費時間，使方法成本更高，并且完全除去溶劑實際上是不可能的，特別是在較大規模時。因而必須在開環反應之后除去剩余的溶劑，這進一步增加成本。其次，因為每次都進行活化反應，在進行每次開環反應時就會有不期望的變化因素。
發明概述 第一方面，本發明涉及生產手性催化劑絡合物的方法，其包括 使不對稱的四配位基配位體與布朗斯臺德酸、Co(II)或Cr(II)鹽、氧化劑在有效形成含有Co(III)或Cr(III)與配位體的手性催化劑絡合物的條件下接觸，其中鹽的共軛酸的酸性等于或低于布朗斯臺德酸的酸性， 形成絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液，可通過向其中加入水使絡合物沉淀，以及 向溶液中加入水使至少一部分絡合物沉淀。
第二方面，本發明涉及生產顆粒狀固體形式的手性催化劑絡合物的方法，其包括 提供Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體的手性催化劑絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液，水混溶性質子溶劑包括選自甲醇、乙醇、正丙醇和1-甲氧基-2-丙醇的化合物， 向溶液加入水使至少一部分絡合物沉淀，以及 使沉淀的絡合物作為顆粒狀固體分離。
第三方面，本發明涉及具有催化立體選擇性開環反應活性的催化劑，其包括Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體和平衡離子或親核體的手性催化劑絡合物，其中平衡離子或親核體選自羧酸鹽、氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、磺酸鹽、磺酰胺、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽和鹵化物，其中絡合物為結晶固體形式。
第四方面，本發明涉及立體選擇性開環方法，其包括 提供結晶固體形式的、能催化親核體親核攻擊手性或前手性環狀底物的、含有Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體和平衡離子或親核體的手性催化劑絡合物，其中平衡離子或親核體選自羧酸鹽、氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、磺酸鹽、氨磺酰、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽和鹵化物，其中所述底物包括含有易受親核體親核攻擊的反應中心的碳環或雜環， 在催化量的催化劑絡合物的存在下，在有效產生立體異構體富集產物的條件下使親核體與手性或前手性環狀底物反應。
第五方面，本發明涉及在催化立體選擇性開環反應中提供具有已知活性的手性催化劑絡合物的方法，其包括 分離Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體的手性催化劑絡合物， 使用一部分分離的絡合物催化第一立體選擇性開環反應，和 表征第一個反應的反應速率，和 提供其余的分離絡合物用于催化與第一個立體選擇性開環反應類似的立體選擇性開環反應。
發明詳述和優選實施方案 為方便起見，將本申請中的某些術語匯總如下。
術語“親核體”為本領域公知的，在本文中是指具有活性電子對的化學部分。親核體的例子包括不帶電荷的化合物如胺、硫醇和醇；和帶電荷的部分如醇鹽、硫醇鹽、碳負離子以及各種有機和無機陰離子。
本文使用的術語“親電原子”、“親電中心”和“活性中心”是指被親核體攻擊并與親核體形成新的鍵的底物的原子。在大多數(然而并非所有的)情況中，其也將是與離去基團脫離的原子。
術語“吸電子基團”為本領域公知的，在本文中是指這樣一種官能度，其向本身吸引電子的能力大于在相同位置上的一個氫原子的能力。示例性的吸電子基團包括硝基、酮、醛、磺酰基、三氟甲基、腈基、氯化物等。本文中使用的術語“給電子基團”是指這樣一種官能度，其向本身吸引電子的能力小于在相同位置上的一個氫原子的能力。示例性的給電子基團包括氨基、甲氧基等。
術語“手性”是指具有不能與其鏡像體重疊特性的分子，而術語“非手性”是指可與其鏡像體重疊的分子。“前手性分子”為具有在特定工藝中轉化為手性分子潛能的分子。
術語“立體異構體”是指具有相同化學結構但在考慮原子或基團的空間排列時不同的化合物。具體地，“對映異構體”是指化合物彼此為不可重疊鏡像的兩個立體異構體。另一方面，“非對映異構體”是指具有兩個或多個不對稱中心并且其分子彼此不是鏡像的立體異構體。
術語“位置異構體”是指具有相同分子式但原子的連接方式不同的化合物。因此，“位置選擇性工藝”為與其它位置異構體相比更有利于生成某一特定位置異構體的工藝，例如一種用于生產其產率在統計上顯著地增加的某種位置異構體的反應。
術語“反應產物”是指由親核體與底物反應得到的化合物。通常，本文中將使用的術語“反應產物”是指穩定的、可分離的化合物，而不是指不穩定的中間體或過渡態。
本文中在提及配體或催化劑絡合物時使用的術語“不對稱”，是指包括不涉及對稱平面或對稱點的手性中心的配體或絡合物，和/或包括由于例如阻礙旋轉、螺旋形、分子聚集或手性金屬絡合作用而具有不對稱軸的配體或絡合物。
本文中在提及配體時使用的術語“四配位基的”，是指包括四個路易斯堿取代基的配體，所述路易斯堿取代基可選自例如氧原子；硫原子；含氮取代基，如氨基、酰氨基或亞氨基基團；含磷取代基，如膦或膦酸酯基團；以及含砷取代基，如胂基基團。
本文中在提及金屬原子和四配位基配體的絡合物時使用的術語“矩形平面形”，是指一種幾何結構，在其中經過某些變形，絡合物的每個路易斯堿原子基本上位于同一平面上并基本呈矩形排列并且絡合物的金屬原子基本上也位于所述同一平面上。
本文中在提及金屬原子和四配位基配體的絡合物時使用的術語“矩底錐形”是指一種幾何結構，在其中經過某些變形，絡合物的每個路易斯堿原子基本上位于同一平面上并基本呈矩形排列并且該絡合物的金屬原子位于平面上方或下方。
本文中使用的術語“絡合物”是指由一個或多個能夠獨立存在的富電子分子或原子與一個或多個每個也能夠獨立存在的缺電子分子或原子聯合形成的配位化合物。
術語“底物”是指可以根據本發明與親核體或與擴環試劑反應產生至少一種具有立體異構中心的產物的化合物。
術語“催化量”為本領域公知的，并且是指催化劑相對于反應物為不足化學計量的量。在本文中使用時，催化量是指催化劑相對于反應物的摩爾百分比為從0.0001到90，較好地為摩爾百分比從0.001到50，更好地為摩爾百分比從0.01到10，而最好催化劑相對于反應物的摩爾百分比為從0.1到5。
“立體選擇性工藝”為生成反應產物的某一特定立體異構體優先于其產物的其它可能的立體異構體的工藝。“對映體選擇性工藝”為有利于產生反應產物的兩個可能對映異構體之一的工藝。當產物中的某一特定立體異構體的收率相對于在沒有手性催化劑時進行同一反應產生的這種立體異構體的收率在統計學上顯著大時，所說的方法就是一種產生“立體選擇性富集”的產物(如對映選擇性富集或非立體選擇性富集)的方法。例如，由所說手性催化劑之一催化的對映體選擇性反應可得到比沒有手性催化劑的反應的e.e.更大的特定對映異構體的e.e.。
“對映體選擇性反應”為使非手性反應物轉化為一種對映異構體富集的手性、非外消旋產物的反應。對映體選擇性通常以“對映體余量”(“e.e.”)定量表示，其定義為<math> <mrow> <mi>e</mi> <mo>.</mo> <mi>e</mi> <mo>.</mo> <mo>=</mo> <mo>[</mo> <mfrac> <mrow> <mo>(</mo> <mi>A</mi> <mo>-</mo> <mi>B</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mrow> <mo>(</mo> <mi>A</mi> <mo>+</mo> <mi>B</mi> <mo>)</mo> </mrow> </mfrac> <mo>]</mo> <mo>×</mo> <mn>100</mn> </mrow> </math> 其中A和B為形成的對映體的量。對映體選擇性反應得到e.e.大于0的產物。推薦對映體選擇性反應得到的e.e.大于20％，較好的為大于50％，更好的為大于70％，最好為大于80％。
本文在提及立體異構體富集產物時使用的術語“分解”，是指產物的收率或對映體余量降低。
“非對映體選擇性反應”使手性反應物(其可以為外消旋的或為對映體純的)轉化為一種非對映體富集的產物。
如果手性反應物為外消旋的，在手性非外消旋試劑或催化劑的存在下，一種反應物對映體可比另一種的反應更慢。這在術語上稱為“動力學拆分”，其中反應物對映體通過不同反應速率拆分，得到對映體富集的產物。動力學拆分通常通過使用只足夠與一種反應物對映體反應的試劑(即，相對于每摩爾外消旋底物使用半摩爾試劑)實現。已經用于動力學拆分外消旋反應物的催化反應的例子包括Sharpless環氧化和Noyori氫化。
“位置選擇性反應”為優先在一個活性中心發生，而不是在別的活性中心發生的反應。例如，不對稱取代的環氧化物底物的位置選擇性反應可使環氧化物的兩個環碳之一優先反應。
關于手性催化劑的術語“非外消旋”是指制備具有大于50％，較好是至少75％的所需立體異構體的催化劑。“基本上非外消旋”是指制備大于90％e.e.，較好是大于95％e.e.的所需立體異構體的催化劑。
對于本發明的目的，化學元素根據Handbook of Chemistry andPhysics(CAS版本，第67版，1986-1987)內封的元素周期表識別。而且，對于本發明的目的，術語“烴”包括至少具有一個氫原子和一個碳原子的所有可允許化合物。在廣義上，可允許的烴包括非環狀和環狀的、支鏈和無支鏈的、碳環和雜環的、芳族和非芳族的有機化合物，其可為取代的或未取代的。
術語“烷基”是指飽和脂族的基團，其包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環族)基團、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。在優選實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有30個或更少的碳原子(即，C1-C30直鏈烷基、C3-C30支鏈烷基)，較好是其骨架中具有20個或更少的碳原子。同樣，較好的環烷基在其環結構中具有4到10個碳原子，更好是在環結構中有5、6或7個碳原子。
此外，在說明書和權利要求書中使用的術語烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有取代基取代了烴骨架上的一個或多個碳上的氫的烷基部分。這種取代基可包括例如鹵素、羥基、羰基、烷氧基、酯、磷酰基、胺、酰胺、亞胺、巰基、硫醚、硫酯、磺酰基、氨基、硝基或有機金屬部分。本領域技術人員將會理解，在烴鏈上取代的部分本身可被適當地取代。例如，取代的烷基的取代基可包括取代和未取代形式的胺、亞胺、酰胺、磷酰基(包括膦酸酯和膦)、磺酰基(包括硫酸酯和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚、硫醚、硒代醚、羰基(包括酮、醛、羧酸鹽和酯)、-CF3、-CN等。示例性取代的烷基如下所述。環烷基可以被烷基、烯基、烷氧基、硫代烷基(thioalkyl)、氨基烷基、羰基取代的烷基、CF3、CN等進一步取代。
術語“烯基”和“炔基”是指與上述烷基長度類似的并可能被取代的不飽和脂族基團，但其分別包含至少一個雙鍵或三鍵。
在本文中使用時，“硝基”是指-NO2，“鹵代”是指-F、-Cl、-Br或-I，“羥基”是指-OH，“羧基”-COOH，“醛基”是指-C(O)H，“巰基”是指-SH，其中在各自的情況中，R為H、烷基或芳基，術語“有機金屬”是指直接與碳原子連接的金屬原子(如汞、鋅、鉛、鎂或鋰)或類金屬(如硅、砷或硒)，如二苯甲基甲硅烷基。
因此，本文中使用的術語“烷基胺”是指上述定義的烷基，其上連接有取代或未取代胺。在示例性實施方案中，“胺”可由通式
表示，其中R1和R2各自獨立地表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R3-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯基、-C(＝O)-炔基、-C(＝O)-(CH2)mR3，或R1和R2彼此相連，與其所連接的N原子一起形成環結構中具有4到8個原子的雜環；R3表示芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；m為0或范圍為1到8的整數。
“酰氨基”是指由通式
表示的取代基，其中R1和R2同以上定義。
“亞氨基”是指通式
或
表示的取代基，其中R1同以上定義，附加條件是R1不能為H。
“硫醚”是指由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)mR3之一表示的部分，其中m和R3如上定義。
術語“羰基”是指-C(O)-。本文中使用的術語“羰基取代的烷基”是指上述定義的烷基，其上連接有取代或未取代羰基，并包括醛、酮、羧酸鹽和酯。在示例性實施方案中，“羰基”部分由通式
或
表示，其中X不存在或表示氧或硫，而R4表示氫、烷基、烯基或-(CH2)mR3，其中m和R3同以上定義。當X為氧時，該式表示“酯”。當X為硫時，該式表示“硫酯”。當X不存在，并且R4不是氫時，上式表示“酮”基團。當上式的氧原子被硫代替時，該式表示“硫代羰基”基團。
本文中使用的術語“烷氧基”或“烷氧”是指上述定義的烷基，其上連接有氧基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”為通過氧共價連接的兩個烴。因此，使烷基變成醚的烷基取代基為或類似于烷氧基，因此可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R3之一表示，其中m和R3如上定義。
“磷酰基”通常可由通式
表示，其中Q1表示S或O，而R5表示氫、低級烷基或芳基。當用于取代烷基時，磷酰基烷基的磷酰基可由通式
表示，其中Q1表示S或O，而每個R5獨立地表示氫、低級烷基或芳基，Q2表示O、S或N。
本文中使用的術語“膦基”包括-PR2，而術語“原膦酸酯基”是指-P(OR)2，其中R為H、烷基、芳基、雜環或多環。
在優選的實施方案中，可在烷基上取代的“甲硅烷基”部分可以由通式
表示，其中每個R6獨立地表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R3，其中m和R3如上定義。
可在烷基上取代的示例性“硒代醚”選自-Se-(CH2)m-R3之一，其中m和R3如上定義。
本文中使用的術語“磺酰基”是指與兩個碳原子連接的S(O)2部分，而本文中使用的術語“磺酸酯”是指上述定義的磺酰基與烷氧基、芳氧基或羥基連接。因此，在優選實施方案中，磺酸酯具有結構
其中R7為H、烷基或芳基。
本文中使用的術語“硫酸酯”是指上述定義的磺酰基與羥基或烷氧基連接。因此，在優選實施方案中，硫酸酯具有結構
其中R8和R9獨立地為不存在、氫、烷基或芳基。此外，R8和R9彼此連接，與其連接的磺酰基和氧原子一起，可形成5到10元環結構。
可對烯基和炔基進行類似的取代產生例如烯基胺、炔基胺、烯基酰胺、炔基酰胺、烯基亞胺、炔基亞胺、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基、烯基氧基、炔基氧基、金屬烯基和金屬炔基。
本文中使用的術語“芳基”包括可包含零到四個雜原子的4-、5-、6-和7-元單環芳基，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。在環中具有雜原子的那些芳基可被上述取代基取代，如鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、氨基、硝基、硫羥基、胺、亞胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)m-R3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定義。
本文中使用的術語“雜原子”是指不同于碳或氫的任何元素的原子。優選的雜原子為氮、氧、硫、磷和硒。
術語“雜環”或“雜環基團”是指3到10-元環結構，較好是5到7-元環結構，該環結構包括一到四個雜原子。雜環基團包括吡咯烷、1，4-環氧丁烷(oxolane)、1，4-環硫丁烷(thiolane)、咪唑、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉。雜環可在其一個或多個位置被上述這種取代基取代，如鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、氨基、硝基、硫羥基、胺、亞胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)mR3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定義。
術語“碳環”通常是指環中原子都是碳原子的環結構。
術語“多環”或“多環基團”是指其中兩個鄰接的環共用兩個或多個碳原子的兩個或多個環狀環(如環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環)，例如所說環是“稠環”。通過非鄰接原子結合的環術語稱為“橋”環。多環的每個環可以被上述取代基取代，如鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、氨基、硝基、硫羥基、胺、亞胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)mR3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定義。
“橋取代基”是指由同一(不是“相同”)取代基在催化劑的筒式結構上的兩個(或多個)位置取代，以便在取代位置之間形成共價的橋。例如，橋取代基可由通式-R10-R11-R12-表示，其中R11不存在或表示烷基、烯基或炔基，優選C1到C10，而R10和R12各自獨立地為不存在或表示胺、亞胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯。
在本文中使用時，術語“取代的”預期包括有機化合物可允許的所有的取代基。在廣義上，可允許的取代基包括有機化合物的非環狀和環狀的、支鏈和無支鏈的、碳環的和雜環的、芳族和非芳族的取代基，示例性取代基包括例如上文所述那些。對于適當的有機化合物，可允許的取代基可為一個或多個并可相同或不同。對于本發明的目的，雜原子如氮可具有氫取代基和/或任何本文中所述有機化合物可允許的取代基，以滿足雜原子的化合價。本發明不受有機化合物可允許的取代基的任何方式限制。
在本文中提及催化劑絡合物時使用的術語“結晶固體形式”是指目測時為固體材料，典型地為顆粒狀，其表現出規則的、重復的結構模式。目測可為肉眼觀察或顯微鏡觀察。雖然不希望束縛于理論，認為這種結晶固體形式為絡合物的分子以晶格結構排列的體現。
在本文中使用的術語“閃點”是指根據任何適用的“閉口杯”或“開口杯”試驗方法測定的當液體放出足夠蒸氣與空氣形成可燃混合物時的溫度，諸如例如根據ASTM D1210-63中給出的泰格開口杯法測定。
適合作為本發明方法的不對稱的四配位基配位體組分的配位體為例如衍生自salen、卟啉、冠醚、氮雜冠醚、cyclam(1，4，8，11-四氮雜環十四烷)或酞菁的那些。在一個實施方案中，四配位基配位體衍生自手性的salen配位體或手性的類salen配位體。
在一個實施方案中，不對稱的四配位基配位體包括結構式(1)所示的至少一種化合物或其鹽
其中 B1為橋取代基， B2和B3各自獨立地表示在環結構中包含4到8個原子的環部分，其選自環烷基、環烯基、環烯基、芳基和雜環基， Y1和Y2各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23， R20、R21、R22各自分別表示B1、B2、和B3部分的一個或多個共價取代基，取代基選自H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，其中R20可出現在橋取代基部分B1的一個或多個位置上， R23為芳基、環烷基、環烯基或雜環基或多環基，n為0或1到8的整數， 條件是選擇式(1)所示的配位體的取代基使得配位體不對稱。
在優選實施方案中，不對稱的四配位基配位體包括至少一種結構式(2)所示的化合物或其鹽
其中 R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，或者，做為選擇，可與另一個R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8取代基稠合，形成在其環結構中具有4到8個原子的碳環或雜環結構，條件是R44可為不存在的，在這種情況下，帶有R40和R41取代基的碳原子與帶有R42和R43取代基的碳原子共價結合，并且R40和R41可各自獨立地與R42或R43之一稠合，形成含有它們所連接的碳原子的環結構，并且 R23、Y1、Y2和n各自同以上定義， 進一步的條件是選擇式(2)所示的配位體的取代基使得配位體不對稱。
在優選實施方案中，配位體包括至少一個結構(2)所示的化合物，其中R44為不存在的，R40和R42稠合并與它們所連接的碳原子一起形成1，2-亞環己基， 在優選實施方案中，配位體包括至少一個結構(2)所示的金屬-配位體化合物，其中R41、R43、Y1、Y2、X2、X4、X6和X8各自為H，并且X1、X3、X5和X7各自為叔丁基。
本發明方法的布朗斯臺德酸組分可為能夠在反應條件下貢獻質子的任何化合物。在某些實施方案中，布朗斯臺德酸具有最低為約30℃的閃點。在某些實施方案中，布朗斯臺德酸的沸點最高為200℃。在某些實施方案中，布朗斯臺德酸的閃點最低為約35℃，沸點最高為160℃。在優選實施方案中，其選自乙酸、丙酸、異丁酸、三氟乙酸和甲磺酸。在優選實施方案中，布朗斯臺德酸包括乙酸。
在一個實施方案中，配位體與相對于過渡金屬的量為約5到約10摩爾當量的布朗斯臺德酸接觸。
在另一個實施方案中，如以下進一步討論的，使用相對于每單位體積配位體為約2到約10體積的布朗斯臺德酸作為進行催化劑合成的液體介質。
適當的Co(II)或Cr(II)鹽包括例如乙酸鈷、丙酸鈷、異丁酸鈷、三氟乙酸鈷、乙酸鉻、丙酸鉻、異丁酸鉻和三氟乙酸鉻，各自可為無水物或水合物形式。在優選實施方案中，金屬鹽包括乙酸鈷。乙酸鈷為市售的乙酸鈷四水合物。
在一個實施方案中，配位體與相對于配位體的量為約1到約2摩爾當量的金屬鹽接觸。
在Cr(II)鹽的情況中，優選在與氧化劑接觸之前，在惰性氣氛下使Cr(II)鹽與配位體和酸接觸，以在將Cr(II)氧化為Cr(III)之前形成Cr(II)配位體絡合物。
在優選實施方案中，本發明方法的氧化劑組分包括氧氣。在一個實施方案中，以空氣的形式引入氧氣。在優選實施方案中，配位體、酸和金屬鹽與空氣以約100到1000升空氣每千克配位體每小時來接觸。在另一個優選實施方案中，配位體、酸和金屬鹽與空氣以約200到800升空氣每千克配位體每小時來接觸。
在一個實施方案中，通過將空氣(例如，通過輸出末端浸在混合物中的噴霧管)鼓泡到混合物中將氧氣引入到生成催化劑的反應混合物中。
本發明方法的水混溶性質子溶劑組分可為任何水混溶性質子溶劑，其不會不利地影響反應物或催化劑絡合物、并且催化劑絡合物在其中至少為顯著可溶的，并且可通過加入水使催化劑絡合物從其中沉淀。在一個實施方案中，溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇和1-甲氧基-2-丙醇。如本文中使用的，催化劑絡合物在溶劑中為“顯著可溶的”的表述是指在約1升到約20升的溶劑中溶解至少一千克絡合物。如本文關于溶劑使用的“水混溶性”是指溶劑能夠以任何比例與水混合而不發生相分離。
形成催化劑絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液的步驟可與接觸步驟同時進行或在接觸步驟之后進行。
在一個實施方案中，配位體、酸性鹽和氧化劑在水混溶性質子溶劑中接觸，形成絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液。在優選實施方案中，在相對于每千克配位體為約2到約15升的水混溶性質子溶劑中進行催化劑絡合物形成反應。
在另一個實施方案中，在閃點最低為約35℃的液體反應介質中進行形成催化劑絡合物的反應，通過例如分出液體反應介質并加入水混溶性質子溶劑將液體反應介質換成水混溶性質子溶劑。在一個實施方案中，每千克絡合物加入約2到約15升的水混溶性質子溶劑。適合的液體反應介質包括例如過量的布朗斯臺德酸。
在優選實施方案中，配位體、酸性鹽和氧化劑與過量的布朗斯臺德酸接觸并通過分出過量的布朗斯臺德酸和加入水混溶性質子溶劑形成絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液。在優選實施方案中，每千克配位體加入約2到約15升的水混溶性質子溶劑。
通常催化劑形成方法在不會不利地影響反應物、催化劑或產物的溫和條件下進行，諸如例如，約-20℃到約200℃，更優選約25℃到約150℃。
在優選實施方案中，任何涉及在閃點為約35℃以下的物質的操作，如形成絡合物在某種水混溶性質子溶劑中的溶液，都在惰性環境下諸如例如在氬氣或氮氣環境下進行。
在優選實施方案中，向催化劑絡合物在水混溶性質子溶劑中的每單位體積溶液中加入約0.5到約5體積的水，以使絡合物沉淀。
在某些實施方案中，催化劑絡合物以結晶固體的形式沉淀。在某些實施方案中，通過例如將催化劑絡合物的晶體加入到溶液和水的混合物中等方法在催化劑絡合物的溶液中引入晶種，促進催化劑絡合物從溶液結晶。在沒有晶種時，沉淀的催化劑絡合物的晶體典型地表現為相對小的粒徑，諸如例如約10微米到約25微米(μm)。如此形成的相對小的晶體適合作為立體選擇性開環反應催化劑，或作為隨后的催化劑絡合物沉淀的晶種。粒徑大于25μm的催化劑顆粒也適合作為晶種。典型地，將相對于要被結晶的催化劑絡合物預期總量為約0.5到約2.0重量％的晶種加入到溶液和水的混合物中。晶種的引入促進粒徑大于晶種顆粒的所分離的催化劑絡合物的晶粒的形成。在某些實施方案中，催化劑絡合物晶體的粒徑增加在改善隨后的晶體處理簡易性方面提供便利，包括能更容易通過過濾分離晶體和更容易干燥分離的晶體。如本文使用的，術語“粒徑”是指通過例如視覺比較顆粒尺寸相對于光學顯微鏡的標度線的比例等方法測量出的顆粒最長尺寸的表觀長度。
在優選實施方案中，然后通過例如過濾等方法分離沉淀的絡合物。
在優選實施方案中，用適當的洗液(優選水)洗滌分離的催化劑絡合物，從洗液分離，然后在例如真空下干燥，得到顆粒狀固體形式的催化劑絡合物。適當的洗滌和分離技術包括置換洗滌(即，使洗液流過分離的絡合物的物料層(床)或濾餅)和打漿洗滌(即，使催化劑絡合物與洗液打漿混合，然后過濾漿液)。
然后在例如約30℃到約60℃的略高溫度下、或例如小于約500毫巴的低壓下、或在高溫和減壓下干燥所分離的催化劑絡合物。優選地，將分離的催化劑絡合物干燥到恒重，即對分離的催化劑進行進一步的干燥不能產生進一步的重量損失。
在某些實施方案中，然后將干燥的活性催化劑儲存在至少基本上防潮和不透空氣的密閉容器中。已經發現在長期的儲存過程中，分離的催化劑能夠保持其在催化立體選擇性開環反應中的活性。認為在儲存過程中充分干燥并防止分離的絡合物接觸潮氣增強了活性催化劑的穩定性。
使活性催化劑絡合物作為干燥的、易流動的穩定固體物料分離的能力使其能夠易于分析表征和進行活性催化劑絡合物的性能測試，并使活性催化劑絡合物在使用這種活性催化劑絡合物的開環反應中具有更好的批次間可重復性。
在已知的Co(III)-salen配位體催化劑絡合物活化方法中，典型地在加入反應物即親核體和底物化合物之前，在用于立體選擇性開環反應的反應器中在一次次反應的基礎上形成活性催化劑，并且典型地不能在其用于立體選擇性開環反應之前得到催化劑性能數據。現在可以根據本發明的方法以更大的批次而不是在一次次反應的基礎上生產活性催化劑，在催化劑使用方面產生更大的再生性和可靠性。
本發明的方法比已知的原位Co(III)salen配位體催化劑絡合物活化方法需要更少的時間，并且與這種方法相比本發明的方法具有顯著的環境優勢，這是因為本發明的方法不需要使用氯化溶劑諸如例如二氯甲烷。
在一個實施方案中，本發明的催化劑絡合物包括至少一個結構式(3)所示的絡合物
其中 B1、B2、B3、R20、R21、R22、Y1和Y2各自同以上定義，并選擇B1、B2、B3、R20、R21、R22、Y1和Y2使絡合物為不對稱的， M為Co(III)或Cr(III)， A為平衡離子或親核體，并且 A′為不存在或為水分子、水混溶性質子溶劑分子或布朗斯臺德酸分子。
適合作為絡合物的A取代基的平衡離子和親核體包括例如羧酸鹽、氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、磺酸鹽、酚鹽、氨磺酰、疊氮化物、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽和鹵化物。在優選實施方案中，A選自乙酸鹽、4-硝基苯甲酸鹽和(1S)-10-樟腦磺酸鹽。
在優選實施方案中，A′為甲醇分子。
在優選實施方案中，手性催化劑包括至少一個結構式(4)所示的絡合物
其中 R40、R41、R42、R43、R44、Y1、Y2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、和X8、M、A和A′各自同以上定義，并對其進行選擇使得絡合物為不對稱的。
在一個實施方案中，本發明的手性催化劑具有矩形平面形或矩底錐形的幾何形狀。
在優選實施方案中，手性催化劑包括至少一個結構(4)所示的金屬-配位體絡合物，其中R44為不存在，R40和R42稠合并與它們所連接的碳原子一起形成1，2-亞環己基。
在優選實施方案中，手性催化劑包括至少一個結構(4)所示的金屬-配位體絡合物，其中R41和R43、Y1、Y2、X2、X4、X6和X8各自為H，并且X1、X3、X5和X7各自為叔丁基。
在一個優選實施方案中，手性催化劑包括至少一個結構(4)所示的金屬-配位體絡合物，其中M為Co(III)。通過分離活性的Co(III)催化劑，排除了無活性的Co(II)催化劑的合成和分離，從而導致顯著的成本節省。
在某些實施方案中，以結晶的固體的形式沉淀和分離催化劑絡合物。在某些實施方案中，使催化劑絡合物作為易流動的結晶固體粒子分離，其粒徑為約10μm到約1000μm，更典型地為約25μm到約200μm。
在某些優選實施方案中，分離的催化劑絡合物是穩定的，即在環境條件下在密閉容器中儲存最低為約3個月，更優選為約6個月的過程中，催化劑保持其活性。
通過本發明方法形成的活性催化劑可用作催化環狀底物與親核體的立體選擇性開環反應的催化劑，并排除了在同一反應器中進行催化劑活化和開環反應的需要，同時上述活性催化劑通常表現得與通過這種原位方法制備的類似催化劑至少一樣好。
通常，具有活性電子對的任何化合物都適合作為立體選擇性開環反應的親核體。在適當的反應條件下適合用作本發明方法中的親核體的化合物包括例如氫化物；不帶電的化合物，如胺、硫醇、和醇(包括酚)；帶電的化合物，如醇鹽、酚鹽、硫醇鹽；有機或無機陰離子，如碳負離子、疊氮化物、氰化物、硫氰酸根、乙酸根、甲酸根、氯甲酸根和亞硫酸氫根陰離子；有機金屬試劑，如有機銅酸鹽、有機鋅、有機鋰、格氏試劑、烯醇鹽和乙炔化物。
在更優選的實施方案中，親核體包括一種或多種選自水、酚鹽、氫氧化物、醇鹽、醇、硫醇、硫醇鹽、羧酸和羧酸鹽的化合物，更優選選自水、酚特別是甲硅烷基化的酚、羧酸。
在優選實施方案中，立體選擇性開環反應的環狀底物包括式(5)所示的化合物
其中 R50、R51、R52和R53各自獨立地為有機或無機取代基，它們和與其連接的碳原子形成共價鍵并可形成包含Y的穩定的環狀結構，并且 Y為O、S、-NR54、-C(R55)R56或具有式G-H-I，其中R54為H、烷基、羰基取代的烷基、羰基取代的芳基或磺酸鹽，R55和R56各自獨立地為吸電子基團，G和I各自獨立地為不存在或為(C1-C5)烷基、O、S、羰基或-NR54，H為羰基、磷酰基或磺酰基。
在優選實施方案中，R50、R51、R52和R53各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、烯基、炔基、氨基、亞氨基、酰胺基、硝基、巰基、磷酰基、原膦酸酯基、膦基、羰基、羧基、甲硅烷基、磺酰基、或為酮、醛、酯、硫醚、硒代醚、或為-(CH2)NR57，其中R57為芳基、環烷基、環烯基或雜環基，n為符合0≤n≤8的數字，或者，做為選擇，R50、R51、R52和R53可以與另一個R50、R51、R52和R53取代基稠合，與它們所連接的碳原子一起形成碳環或雜環結構。
在更優選的實施方案中，底物包括含親電中心和離去基團的環狀化合物，其包括例如環氧化物如環氧氯丙烷、氮丙啶如1，2-亞丙基亞胺、環硫化物如1，2-環硫丙烯、環碳酸酯如1，2-丙二醇環碳酸酯、環硫代碳酸酯如1，2-丙二醇環硫代碳酸酯、環磷酸酯如1，2-丙二醇環磷酸酯、環硫酸酯如1，2-丙二醇環硫酸酯、環亞硫酸酯如1，2-丙二醇環亞硫酸酯、內酰胺如β-丁內酰胺、硫代內酰胺如β-硫代丁內酰胺、內酯如β-甲基-γ-丁內酯、硫代內酯如β-甲基-γ-硫代丁內酯和磺內酯如1，3-丁磺內酯。
通常，在不會不利地影響反應物、催化劑或產物的溫和條件下進行立體選擇性開環反應，諸如例如約-20℃到約200℃的溫度條件，更優選為約25℃到約150℃的溫度條件。
通常在液體反應介質中進行立體選擇性開環反應。可在沒有另外溶劑的惰性溶劑或活性溶劑中進行反應，惰性溶劑如苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、己烷、二甲亞砜，活性溶劑諸如例如使用乙醇作為親核體和溶劑。
在某些實施方案中，在惰性氣氛中進行立體選擇性開環反應，諸如例如在氬氣或氮氣氣氛下進行。做為選擇，反應可在活性氣氛下進行，諸如例如在HCN氣體下進行環氧化物的氰化物親核體開環反應。
實施例1 根據以下反應圖解通過使手性salen配位體、Co(OAc)·4H2O、乙酸和空氣在甲醇中反應生產活性催化劑
向裝備有機械攪拌器、溫度計和空氣鼓泡插管的3升三頸圓底燒瓶中加入(R，R)-Jacobsen配位體1(82g，0.15mol，1.0當量)，然后在環境溫度下向容器加入MeOH(750mL)。然后向燒瓶加入冰醋酸(18g，0.3mol，2.0當量)。向反應容器中加入Co(OAc)2·4H2O(41.9g，0.165mol，1.1當量)和另外的75mL(共約10倍體積)的MeOH用于沖洗。在開口接觸空氣下攪拌燒瓶內容物30分鐘直到大多數配位體固體溶解。然后使用室內真空裝置經開口于大氣的插管吸引空氣流通過暗綠/棕色混合物，并伴隨攪拌2小時。通過TLC監測燒瓶內容物中配位體的消耗和Co(II)salen催化劑的不產生。當監測顯示反應完成時，將插管換成加料漏斗并在2-3小時內通過加料漏斗緩慢加入水(850mL，最初緩慢加入，分批加入)使活性Co(III)salen催化劑絡合物2沉淀。通過在布氏漏斗上使用Whatman 3濾紙真空抽濾反應容器的內容物分離褐色固體。用水(2×350mL)洗固體并空氣干燥。從濾紙上刮下固體并在室內真空下用35℃的真空烘箱中干燥，得到105g(定量)暗褐色固體，通過NMR分析鑒定為Co(III)配體催化劑絡合物2。NMR光譜與期望的包含一分子與鈷配位的甲醇的絡合物一致，從而滿足金屬的第六個配位點。
實施例2 根據以下反應圖解通過使手性salen配位體、Co(OAc)2·4H2O、乙酸和空氣在過量乙酸中反應生產活性催化劑
向裝備有高速攪拌機、溫度計和空氣鼓泡插管的反應容器中加入(S，S)-Jacobsen配位體3(2.2kg)，然后通過裝料孔向反應容器中加入乙酸鈷四水合物(1.06kg)。用氮氣清洗反應容器。在開動攪拌下在室溫下在約0.5hr的時間內向反應器中加入18.5kg乙酸。在室溫下攪拌反應容器的內容物，同時以約750升空氣/千克配位體/小時的速率用壓縮空氣鼓泡通過混合物3小時。排出的空氣通過氫氧化鈉滌氣器。通過TLC每30分鐘監測內容物的組成。當反應完成(＞95％的轉化率)時，停止空氣鼓泡，用氮氣清洗容器并使容器內壓力慢慢地降低到100-110毫巴。然后在反應器溫度為50-55℃和夾套溫度為70℃下加熱容器的內容物2-3h并從反應容器內容物提出14kg AcOH(所使用體積的75％)，然后用氮氣解除真空并在0.5-1h內使容器內容物冷卻到室溫。然后向反應容器中加入甲醇(10.5kg，體積相當于除去的乙酸)。在1.5小時內在攪拌下連續滴加水(11kg)以使催化劑沉淀。在加入10％水之后，向反應中加入25g晶種。將得到的淤漿轉移到GUEDU過濾蒸餾釜(GUEDU filtration still)中。施加壓力分離固體。通過加入水分次洗滌分離的固體(共計～50kg)，直到得到澄清的濾液。濾液溶液的pH為3.5到4.5。洗滌的分離的固體在真空烘箱(40℃，35mmbar)中干燥到恒重，得到2.8kg固體(理論收率的95-97％)，NMR分析鑒定為Co(III)配體催化劑絡合物4。
實施例3 通過監測催化劑在外消旋表氯醇的水解動力學拆分(“HKR”)中的活性對分離的催化劑在環境溫度下在密閉容器中儲存的時間長度的關系評價催化劑的穩定性。
向裝備有懸臂機械攪拌器和溫度計的125mL夾套式容器中加入根據以上實施例1中給出的過程生產的(R，R)-Co(III)salen配位體-乙酸鹽-甲醇催化劑絡合物(1.66g，2.5mmol，相對于外消旋環氧化物為0.5摩爾％)。向容器加入外消旋表氯醇(46.7g，0.5mol)，用溫度得到控制的循環液體使混合物溫度為5℃。使用注射器泵在2小時內加入水(6.75g，0.375mol，相對于外消旋環氧化物為0.75當量)。加入完成之后，通過手性GC分析監測反應，直到表氯醇的對映體余量＞99％顯示反應完成。
根據上述方法使用儲存的催化劑絡合物樣品在不同時間內進行HKR反應。在以下表I中顯示出使用在不同時間長度(“儲存時間”，表示為月)儲存的催化劑絡合物得到的結果，以得到的表氯醇產物的對映體余量(“表氯醇e.e.”，表示為百分比)和反應達到列出的e.e.值的反應時間(“反應時間”，表示為小時)來表示。
表I儲存時間(月)表氯醇e.e.(％)反應時間0100％4小時40分鐘299.5％5小時16分鐘799.5％5小時00分鐘 在以下表II中給出使用根據以上實施例2中給出的過程生產的(S，S)-Co(III)-salen配位體-乙酸鹽-甲醇催化劑絡合物在儲存后進行表氯醇的HKR的類似結果。
表II儲存時間(月)表氯醇e.e.(％)反應時間099.1％4小時00分鐘399.6％5小時36分鐘
權利要求
1.生產手性催化劑絡合物的方法，其包括
使不對稱的四配位基配位體與布朗斯臺德酸、Co(II)或Cr(II)鹽、以及氧化劑在有效形成含有Co(III)或Cr(III)與所述配位體的手性催化劑絡合物的條件下接觸，其中所述鹽的共軛酸的酸性等于或低于所述布朗斯臺德酸的酸性，
形成所述絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液，可通過向該溶液中加入水使絡合物沉淀，以及
向所述溶液中加入水使至少一部分絡合物沉淀。
2.權利要求1的方法，其中不對稱的四配位基配位體包括至少一種結構式(1)所述的化合物或其鹽
其中
B1為橋取代基-R10-R11-R12-，其中R10和R12各自獨立地為不存在或表示烷基、烯基或炔基，R11為不存在或表示胺、亞胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯，
B2和B3各自獨立地表示在其環結構中包含4到8個原子的環部分，其選自環烷基、環烯基、環烯基、芳基和雜環基，
Y1和Y2各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R20、R21、R22各自分別表示B1、B2和B3部分的一個或多個共價取代基，該取代基選自H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，其中R20可出現在橋取代基部分B1的一個或多個位置上，
R23為芳基、環烷基、環烯基、或雜環基或多環基，并且
n為0或1到8的整數，
條件是選擇式(1)所示的配位體的取代基使得該配位體不對稱。
3.權利要求1的方法，其中所述不對稱的四配位基配位體包括至少一種結構式(2)所示的化合物或其鹽
其中
R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，或者，作為選擇，可與另一個R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8取代基之一稠合，形成在其環結構中具有4到8個原子的碳環或雜環結構，條件是R44可為不存在，在這種情況下，帶有R40和R41取代基的碳原子與帶有R42和R43取代基的碳原子共價結合，并且R40和R41可各自獨立地與R42或R43之一稠合，形成含有它們所連接的碳原子的環結構，
Y1和Y2各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R23為芳基、環烷基、環烯基或雜環基或多環基，并且
n為0或1到8的整數，
進一步的條件是選擇式(2)所示的配位體的取代基使得該配位體不對稱。
4.權利要求3的方法，其中R44為不存在，R40和R42與它們所連接的碳原子一起稠合形成1，2-亞環己基。
5.權利要求3的方法，其中R41、R43、Y1、Y2、X2、X4、X6和X8各自為H，并且X1、X3、X5和X7各自為叔丁基。
6.權利要求1的方法，其中所述布朗斯臺德酸的閃點最低為約30℃。
7.權利要求1的方法，其中所述布朗斯臺德酸包括選自乙酸、丙酸、異丁酸、三氟乙酸和甲磺酸的化合物。
8.權利要求1的方法，其中所述鹽包括選自乙酸鈷、丙酸鈷、異丁酸鈷、三氟乙酸鈷、乙酸鉻、丙酸鉻、異丁酸鉻和三氟乙酸鉻的化合物，其各自可為無水物或水合物形式。
9.權利要求1的方法，其中所述氧化劑包括氧氣。
10.權利要求9的方法，其中以空氣的形式引入氧氣。
11.權利要求1的方法，其中所述水混溶性質子溶劑包括選自甲醇、乙醇、正丙醇和1-甲氧基-2-丙醇的化合物。
12.權利要求1的方法，其中所述配位體、酸性鹽和氧化劑在水混溶性質子溶劑中接觸，形成所述絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液。
13.權利要求1的方法，其中所述配位體、酸性鹽和氧化劑在閃點最低為約35℃的液體反應介質中接觸，通過用水混溶性質子溶劑交換所述液體反應介質而形成所述絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液。
14.權利要求1的方法，其中在向所述溶液加入水之前或加入水的過程中向該溶液加入包括催化劑絡合物結晶顆粒的晶種。
15.權利要求14的方法，其中所述晶種的粒徑為約10微米到約25微米。
16.權利要求14的方法，其中向所述溶液中加入相對于要被沉淀的催化劑絡合物的總重量為約0.5重量％到約2重量％的晶種。
17.權利要求1的方法，其中所述被沉淀的絡合物通過過濾分離。
18.一種手性Co(III)-配位體催化劑絡合物或手性Cr(III)-配位體催化劑絡合物，其是通過權利要求1的方法生產的。
19.生產手性催化劑絡合物的方法，其包括
使結構式(2)所示的不對稱的四配位基配位體或其鹽與布朗斯臺德酸、Co(II)或Cr(II)鹽、空氣在有效形成含有Co(III)或Cr(III)與所述配位體的手性催化劑絡合物的條件下接觸
其中
R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，或者，作為選擇，可與另一個R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8取代基之一稠合，形成在其環結構中具有4到8個原子的碳環或雜環結構，條件是R44可為不存在，在這種情況下，帶有R40和R41取代基的碳原子與帶有R42和R43取代基的碳原子共價結合，并且R40和R41可各自獨立地與R42或R43之一稠合，形成含有它們所連接的碳原子的環結構，
Y1和Y2各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R23為芳基、環烷基、環烯基或雜環基或多環基，并且
n為0或1到8的整數，
另外的條件是選擇式(2)所示的配位體的取代基使得該配位體不對稱，
所述布朗斯臺德酸選自乙酸、丙酸、異丁酸、三氟乙酸和甲磺酸，
所述Co(II)或Cr(II)鹽選自乙酸鈷、丙酸鈷、異丁酸鈷、三氟乙酸鈷、乙酸鉻、丙酸鉻、異丁酸鉻和三氟乙酸鉻，
形成所述絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液，其中水混溶性質子溶劑選自甲醇、乙醇和正丙醇；以及
向所述溶液中加入水使至少一部分所述絡合物沉淀。
20.權利要求19的方法，其中所述配位體、酸性鹽和氧化劑在水混溶性質子溶劑中接觸形成所述絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液。
21.權利要求19的方法，其中所述配位體、酸性鹽和氧化劑在過量的布朗斯臺德酸中接觸，并且通過用水混溶性質子溶劑交換過量的布朗斯臺德酸來形成所述絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液。
22.生產顆粒狀固體形式的手性催化劑絡合物的方法，其包括
提供Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體的手性催化劑絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液，所述水混溶性質子溶劑包括選自甲醇、乙醇、正丙醇和1-甲氧基-2-丙醇的化合物，
向所述溶液加入水使至少一部分所述絡合物沉淀，以及
將沉淀的絡合物作為顆粒狀固體分離。
23.一種具有催化立體選擇性開環反應活性的催化劑，其包括具有Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體和平衡離子或親核體的手性催化劑絡合物，其中所述平衡離子或親核體選自羧酸鹽、氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、磺酸鹽、氨磺酰、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽和鹵化物，其中所述絡合物為結晶固體形式。
24.權利要求23的催化劑，其中所述手性催化劑絡合物的至少一個分子進一步包括甲醇分子。
25.權利要求23的催化劑，其中手性催化劑絡合物為矩形平面形或矩底錐形的幾何形狀。
26.權利要求23的催化劑，其中催化劑包括至少一種結構式(3)所示的手性催化劑絡合物
其中
B1為橋取代基-R10-R11-R12-，其中R10和R12各自獨立地為不存在或表示烷基、烯基或炔基，R11為不存在或表示胺、亞胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯，
B2和B3各自獨立地表示在其環結構中包含4到8個原子的環部分，其選自環烷基、環烯基、環烯基、芳基和雜環基，
Y1和Y2各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R20、R21、R22各自分別表示B1、B2和B3部分的一個或多個共價取代基，該取代基選自H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，其中R20可出現在橋取代基部分B1的一個或多個位置上，
R23為芳基、環烷基、環烯基或雜環基或多環基，并且
n為0或1到8的整數，
條件是選擇式(3)所示的絡合物的取代基使得該絡合物不對稱，
M為Co(III)或Cr(III)，
A為平衡離子或親核體，其選自羧酸鹽、氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、磺酸鹽、氨磺酰、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽和鹵化物，并且
A′為不存在或為水分子、水混溶性質子溶劑分子或布朗斯臺德酸分子。
27.權利要求23的催化劑，其中該催化劑包括至少一種結構式(4)所示的手性催化劑絡合物
其中
R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，或者，作為選擇，可與另一個R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8取代基之一稠合，形成在其環結構中具有4到8個原子的碳環或雜環結構，條件是R44可為不存在，在這種情況下，帶有R40和R41取代基的碳原子與帶有R42和R43取代基的碳原子共價結合，并且R40和R41可各自獨立地與R42或R43之一稠合，形成含有它們所連接的碳原子的環結構，
Y1和Y2各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R23為芳基、環烷基、環烯基、或雜環基或多環基，并且
n為0或1到8的整數，
條件是選擇式(4)所示的絡合物的取代基使得該絡合物不對稱，
M為Co(III)或Cr(III)，
A為平衡離子或親核體，其選自羧酸鹽、氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、磺酸鹽、氨磺酰、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽和鹵化物，并且
A′為不存在或為水分子、水混溶性質子溶劑分子或布朗斯臺德酸分子。
28.權利要求23的催化劑，其中所述手性催化劑絡合物為粒徑在約50微米到約100微米范圍內的易流動的結晶固體粒子形式。
29.一種具有催化立體選擇性開環反應活性的催化劑，其包括Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體、選自羧酸鹽和磺酸鹽的平衡離子或親核體、以及甲醇分子的手性催化劑絡合物，其中絡合物為結晶固體形式。
30.一種立體選擇性開環方法，其包括
提供結晶固體形式的、能催化親核體親核攻擊手性或前手性環狀底物的、含有Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體和平衡離子或親核體的手性催化劑絡合物，其中所述平衡離子或親核體選自羧酸鹽、氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、磺酸鹽、氨磺酰、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽和鹵化物，其中所述底物包括含有易受親核體親核攻擊的反應中心的碳環或雜環，
使所述親核體與所述手性或前手性環狀底物在催化量的所述催化劑絡合物的存在下在能有效產生立體異構體富集產物的條件下反應。
31.權利要求30的方法，其中親核體包括一種或多種選自水、酚鹽、氫氧化物、醇鹽、醇、硫醇、硫醇鹽、羧酸和羧酸鹽的化合物。
32.權利要求30的方法，其中所述環狀底物包括式(5)所示的化合物
其中
其中R50、R51、R52和R53各自獨立地為有機或無機取代基，它們和與其連接的碳原子形成共價鍵并允許形成包括Y的穩定的環狀結構，并且
Y為O、S、-NR54、-C(R55)R56或具有式G-H-I，其中R54為H、烷基、羰基取代的烷基、羰基取代的芳基或磺酸鹽，R55和R56各自獨立地為吸電子基團，G和I各自獨立地為不存在或為(C1-C5)烷基、O、S、羰基或-NR54，H為羰基、磷酰基或磺酰基。
33.在催化立體選擇性開環反應中提供具有已知活性的手性催化劑絡合物的方法，其包括
分離Co(III)或Cr(III)與不對稱的四配位基配位體的手性催化劑絡合物，
使用一部分分離出的絡合物催化第一立體選擇性開環反應，以及
表征所述第一反應的反應速率，以及
提供剩余的分離出的絡合物用于催化類似于所述第一立體選擇性開環反應的立體選擇性開環反應。
34.權利要求33的方法，其中催化劑絡合物包括至少一個結構式(3)所示的絡合物
其中
B1為橋取代基-R10-R11-R12-，其中R10和R12各自獨立地為不存在或表示烷基、烯基或炔基，R11為不存在或表示胺、亞胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯，
B2和B3各自獨立地表示在環結構中包含4到8個原子的環部分，其選自環烷基、環烯基、環烯基、芳基和雜環基，
Y1和Y2各自獨立地為H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R20、R21、R22各自分別表示B1、B2和B3部分的一個或多個共價取代基，該取代基選自H、羥基、鹵代、烷基、炔基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，其中R20可出現在橋取代基部分B1的一個或多個位置上，
R23為芳基、環烷基、環烯基或雜環基或多環基，并且
n為0或1到8的整數，
M為Co(III)或Cr(III)，
A為平衡離子或親核體，并且
A′為不存在或為水分子、水混溶性質子溶劑分子或布朗斯臺德酸分子。
全文摘要
本發明涉及生產具有催化立體選擇性開環反應活性的、手性過渡金屬－配位體催化劑絡合物的方法，其包括在能夠有效形成活性的手性過渡金屬－配位體催化劑絡合物的條件下使不對稱的四配位基配位體與第一過渡金屬的鹽在過量的布朗斯臺德酸中接觸，其中所述鹽的共軛酸的酸性等于或低于布朗斯臺德酸的酸性；形成所述絡合物在水混溶性質子溶劑中的溶液，可通過向該溶液中加入水使絡合物沉淀；以及向溶液中加入水以使至少一部分絡合物沉淀。
文檔編號B01J31/16GK1681590SQ03821990
公開日2005年10月12日 申請日期2003年8月18日 優先權日2002年9月17日
發明者杰伊·F·拉羅, 卡爾·亨博格, 侯賽因·卡比爾, 菲利皮·莫雷爾 申請人:羅迪亞藥業公司