專利名稱：體液處理用吸附器的制作方法
技術領域：
本發明涉及體液處理用吸附器。本發明的體液處理用吸附器是安全性和操作性優異、尤其能容易且確實地除去含有高濃度鉀離子的輸血用保存血液中的鉀離子，可用于使輸血用保存血液中的鉀離子濃度保持恰當水平。
背景技術：
先有技術上，血液凈化治療用的血液吸附器、血漿成分吸附器等體液處理用吸附器，為了防止空氣混入體內，必須有使吸附器內的填充液中、吸附材料間或吸附材料中存在的氣泡去除的繁雜脫氣操作，為了簡化這種繁雜操作，可以使用吸附材料的填充部充滿了填充液的吸附器(例如，參照特開平2-77266號公報)。
然而，吸附材料的填充部充滿了填充液的吸附器由于吸附材料與填充液長時間接觸，吸附材料中的物質容易溶解到填充液中，使用時有混入血液、血漿等體液中的可能性。進而，即使洗滌了吸附器，也無法洗凈溶出的物質，含有溶出物質的吸附器內的填充液仍有混入體液中的可能性。
因此，為了防止物質的溶出，吸附材料的填充部不充滿填充液的吸附器或者不用填充液而填充干燥狀態的吸附材料的吸附器被認為是理想的，但在表面沒有被覆親水性高分子的通常吸附材料的情況下，若吸附材料的填充部不充滿填充液，吸附材料間會有氣泡存在，尤其在多孔性的多孔型吸附材料的情況下，細孔內也會有許多氣泡存在，體液無法充分滲入吸附材料之間或細孔內，因而吸附材料與體液的接觸不充分，吸附材料本來具有的吸附性能無法發揮。進而，除出于也與不用填充液而填充干燥狀態的所述吸附材料的吸附器一樣的理由而無法發揮本來具有的吸附性能外，為了使體液流入吸附器中，必須對吸附器入口施加過大的壓力。
如上所述的體液處理用吸附器主要在血液凈化療法上使用，而在輸血領域內尚未達到普遍使用。
近年來，已經查明輸血后血液制劑中有活性的白血球誘發移植片對宿主病(GVHD)的風險。進而，也早就有人指出血液制劑中混入的病毒感染的風險。作為其對策，為了殺滅血液制劑中含有的病毒和白血球中的淋巴細胞，普遍傾向于對血液制劑進行射線照射。
然而，在射線照射的血液制劑中，從射線照射破壞的細胞成分中流出的鉀離子會使鉀離子濃度上升。進而，在血液制劑的保存中細胞的破壞也會進行，導致鉀離子濃度進一步上升。在用這樣的血液制劑輸血的情況下，會造成高鉀血癥，甚至導致心跳停止。因此，射線照射較好在臨使用前進行，但臨床上這樣做有困難的場合居多，人們希望出現可以通過在臨輸血前除去鉀離子來防止輸血后的高鉀血癥從而確保輸血的安全性的輸血用器材。
先有技術上，作為血液中的離子濃度調節器材，已經知道的是在輸血回路中配備用于吸附血液中的鉀離子的強酸型離子交換樹脂的輸血器件(特開昭52-79594號公報)、配備陽離子交換樹脂的血液制劑離子濃度調整裝置(特開平7-284532號公報)、使用離子交換樹脂的保存血輸血系統(特開平7-308368號公報)。然而，有人指出，這些離子濃度調節材料在調節靶離子濃度的同時也改變在體內發揮重要作用的其它離子濃度。
作為解決這個問題的方案，有人提出了由鈉鹽型離子交換樹脂與鉀鹽型離子交換樹脂組成的、能選擇性地除去血液中的鉀離子的鉀離子去除劑(特開平5-31185號公報)，這種鉀離子去除劑在從血液凈化療法這樣的循環血液中徐徐除去鉀離子而隨著時間推移使鉀離子濃度降低的情況下是較好的，但在必須持續去除輸血用保存血液這樣通常高濃度的鉀離子的情況下，很難說能夠只充分去除鉀離子。
鑒于這些先有技術問題，本發明的目的是提供一種溶出物量少、濕潤化和操作容易的體液處理用吸附器，同時提供一種能夠確實吸附去除輸血用保存血液中的鉀離子的體液處理用吸附器。
發明內容
按照本發明，上述目的是通過提供一種填充了有親水性高分子被覆的吸附材料而形成的體液處理用吸附器，即一種以該吸附材料的填充部不充滿填充液為特征的體液處理用吸附器，尤其一種所述吸附材料包含互異的2種以上金屬鹽型陽離子交換樹脂的體液處理用吸附器達到的。要說明的是，本發明中的體液系指血液、血漿、腹水等源于生物體的液體成分，本發明的體液處理用吸附器可以處理這些當中任何一種，但較好能用于處理其中的血液。
本發明如下(1)一種體液處理用吸附器，即一種填充了有親水性高分子被覆的吸附材料的體液處理用吸附器，其特征在于該吸附材料的填充部不充滿填充液。
(2)上述(1)記載的體液處理用吸附器，其特征在于，吸附材料是用填充液濕潤的，但吸附材料的填充部不充滿填充液。
(3)上述(2)記載的體液處理用吸附器，其特征在于，從填充部的底到填充液的液面的距離與從填充部的底到吸附材料的最上部的距離之比在0.8以下。
(4)上述(1)～(3)中任何一項記載的體液處理用吸附器，其特征在于，吸附材料包含互異的2種以上金屬鹽型陽離子交換樹脂。
(5)上述(4)記載的體液處理用吸附器，其特征在于，吸附材料包含鈉鹽型陽離子交換樹脂90～99.9體積份和鈣鹽型陽離子交換樹脂10～0.1體積份。
(6)上述(1)～(5)中任何一項記載的體液處理用吸附器，是輸血用保存血液的離子濃度調節器。
發明的詳細說明以下詳細說明本發明。
本發明中吸附材料是有親水性高分子被覆的。親水性高分子是可溶于水的高分子、可用水溶脹的高分子或在水中容易濕潤的高分子，而且是有羧基、磺酸基、季銨基等解離基或者有羥基、丙烯酰胺基、醚基等非解離性親水基作為官能團的高分子，具體實例可以列舉丙烯酸系、甲基丙烯酸系、聚乙烯醇系、乙烯-乙烯醇系、纖維素系、乙二醇系、乙烯基吡咯烷酮系的聚合物等，其中較好的是甲基丙烯酸系聚合物、特別好的是聚甲基丙烯酸羥乙酯。
這樣的親水性高分子與水或體液的親和性高，有該高分子被覆的吸附材料當與水、體液等液體接觸時容易在這些液體中潤濕、吸水而變成潤濕狀態，因而可以使不處于濕潤狀態的吸附材料迅速濕潤。進而，有親水性高分子被覆的吸附材料難以引起凝血、溶血、血液有形成分、血漿蛋白的附著等，是生物體適合性優異的。
有親水性高分子被覆的吸附材料可以通過將吸附材料的原料在親水性高分子溶液中浸漬后干燥固定來制造。作為吸附材料的原料，可以使用有機物質和無機物質中任何一種，但較好是可以呈任何形狀、強度高的有機物質，具體實例可以列舉纖維素系、聚乙烯醇系、聚丙烯酰胺系、瓊脂糖系、苯酚系、酰胺系、苯乙烯-二乙烯基苯系等有機物質。
作為可以用來作為吸附材料的原料的上述有機物質，更好的是使用陽離子交換樹脂。這里所說的離子交換樹脂是那些具有在有三維鍵的高分子母體中有離子交換性的交換基通過共價鍵穩定地結合的結構者。有三維鍵的高分子母體沒有特別限定，只要是具有能穩定地導入離子交換基的三維鍵的高分子就可以使用廣范圍的東西，例如可以列舉苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、(甲基)丙烯酸系聚合物、苯酚系聚合物、酰胺系聚合物等。這些當中，從聚合物本身的化學安全性高、導入了離子交換基的聚合物的化學穩定性和交換容量大、而且可以通過成珠聚合容易地制成均一的球形粒子的觀點來看，更好的是苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
上述陽離子交換樹脂是在所述高分子母體中導入了酸性離子交換基的，作為該離子交換基，可以使用廣范圍的酸性基，例如，可以列舉磺酸基、羧基等，其中較好的是磺酸基。
陽離子交換樹脂的離子交換性氫原子可以置換成鈉原子、鈣原子、鎂原子等，而且離子交換樹脂可以作為鈉鹽型、鈣鹽型、鎂鹽型等各種金屬鹽型使用。這些金屬鹽型離子交換樹脂中，鈉原子、鈣原子、鎂原子是以與酸性離子交換基離子鍵合的狀態存在的，在水溶液中或體液中可以容易地與這些中存在的其它陽離子交換。
作為本發明中使用的吸附材料的原料，從鉀吸附效果的觀點來看，較好包含互異的2種以上金屬鹽型陽離子交換樹脂，更好包含鈉鹽型(Na鹽型)陽離子交換樹脂和鈣鹽型(Ca鹽型)陽離子交換樹脂。在上述陽離子交換樹脂中，若Ca鹽型離子交換樹脂的比例太小，則體液處理用吸附器處理的血液中的鈣離子濃度降低，會產生血液難以凝固等血液凝固系機能障礙，而若Ca鹽型離子交換樹脂的比例太大，則血液中的鈣離子濃度提高，血液的pH傾向于呈堿性，有引起堿中毒之虞，因而Na型陽離子交換樹脂與Ca型陽離子交換樹脂的比例較好在Na鹽型/Ca鹽型＝90～99.9體積份/10～0.1體積份的范圍內，更好在Na鹽型/Ca鹽型＝98～99.9體積份/2～0.1體積份的范圍內。要說明的是，這里所說的″換樹脂的表觀體積，具體地說，可以用裝滿水的量筒、作為離子交換樹脂在其中沉降時的體積測定。為了按預定混合比例配制Na鹽型陽離子交換樹脂和Ca鹽型陽離子交換樹脂，可以例如按上述方法用量筒分別計量各陽離子交換樹脂后在水中混合。
作為上述Na鹽型陽離子交換樹脂和Ca鹽型陽離子交換樹脂的母體高分子和酸性離子交換基，既可以使用1種也可以使用2種以上，但作為陽離子交換樹脂，使用每單位體積的離子交換容量大致相同者在操作上較好。
作為本發明中使用的離子交換樹脂，最好是以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物為母體高分子、有磺酸基作為酸性交換基的多孔性強酸性陽離子交換樹脂，具體地說，較好使用以商品名DIAION RCP-160M(三菱化學公司制)銷售的離子交換樹脂轉化成Na鹽型和Ca鹽型之后混合得到的混合物。
作為有親水性高分子被覆的吸附材料，可以使用片材狀、纖維狀、球狀粒子、破碎狀粒子、中空纖維狀等任意形狀的。這些當中，從增大與吸附物質的接觸面積、提高吸附能力的觀點來看，較好是有球狀微粒形狀的吸附材料。進而，球狀微粒包括非多孔性凝膠型的和多孔性多孔型的，本發明中可以使用其中任何一種類型的，但從提高所述吸附能力的觀點來看，較好的是多孔性多孔型的。
本發明的體液處理用吸附器可以通過把所述有親水性高分子被覆的吸附材料填充到柱等容器中的方法、把該吸附材料填充到加了填充液的柱等容器中再將填充液擠出的方法等來制造。先有技術上的吸附器是用填充液充滿了吸附材料的填充部的，而本發明的體液處理用吸附器是所述有親水性高分子被覆的吸附材料的填充部沒有用填充液充滿的。這里，所謂吸附材料的填充部沒有用填充液充滿，系指在吸附材料的填充部中填充液的液面在吸附材料的最上部以下，換言之，吸附材料沒有完全浸入填充液中。作為吸附材料沒有浸入填充液中的比例，當吸附材料以最上部呈水平狀態填充到填充部中時，填充部的底到填充液的液面的距離與填充部的底到吸附材料的最上部的距離之比較好在0.8以下、更好在0.5以下。作為填充液，可以用水、生理食鹽水、磷酸緩沖液、檸檬酸緩沖液等液體，這些當中從得到的容易性、安全性、價格方面來看用得最多的是水。作為水的種類，可以列舉蒸餾水、離子交換蒸餾水、及滲透膜過濾水等，但較好是離子交換蒸餾水。因此，在本發明中，從抑制吸附材料中的物質向填充液中溶出的觀點來看，吸附材料要用所述液體潤濕，但較好是吸附材料的填充部不充滿填充液，更好的是吸附材料的填充部不加入填充液。
通過使體液與本發明的體液處理用吸附器接觸，就能使體液凈化。本發明的體液處理用吸附器適合于去除含有特別高濃度的鉀離子的輸血用保存血液中的鉀離子，使輸血用保存血液中的鉀離子濃度保持恰當水平。這里所說的輸血用保存血液是全血制劑、紅血球制劑、濃縮紅血球制劑等血液制劑，一般以200mL為1單元、以200mL或400mL的血袋供給。
進而，本發明的體液處理用吸附器較好是滅菌后使用，作為滅菌方法，可以采用高壓釜滅菌、射線滅菌等。
實施例以下基于實施例說明本發明，但本發明不限于這些。
制造例1(1)以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物為母體高分子的磺酸型強酸性陽離子交換樹脂(氫型)〔DIAION RCP-160M(三菱化學公司制)〕按常法用氯化鈉水溶液處理，制備對離子為Na鹽型的Na鹽型陽離子交換樹脂。同樣，RCP-160M按常法用氯化鈣水溶液處理，制備對離子為Ca鹽型的Ca鹽型陽離子交換樹脂。所得到的Na鹽型陽離子交換樹脂與Ca鹽型陽離子交換樹脂以Na鹽型/Ca鹽型＝94體積份/6體積份的比例混合，制備了Na鹽型陽離子交換樹脂與Ca鹽型陽離子交換樹脂的混合物。
(2)甲基丙烯酸羥乙酯99.5重量份、甲基丙烯酸縮水甘油酯0.5重量份、過氧二碳酸二異丙酯0.1重量份、95％乙醇700重量份的混合液在氮氣中于60℃攪拌8小時，得到有縮水甘油基的聚甲基丙烯酸羥乙酯。這種聚合物溶解于95％乙醇中，配成濃度0.75wt％的溶液。上述(1)制備的陽離子交換樹脂混合物在這種溶液中在室溫下浸漬4小時后取出、風干過夜、然后在80℃熱風干燥5小時、然后在110℃熱處理2小時。此操作重復2次，得到有聚甲基丙烯酸羥乙酯(以下稱之為PHEMA)被覆的吸附材料。
實施例1制造例1得到的吸附材料以干燥狀態原樣用量筒計量(16mL)后填充到聚丙烯制柱中，制作吸附材料呈干燥狀態的吸附器，實施射線滅菌。
實施例2制造例1得到的吸附材料在離子交換蒸餾水中浸漬、在減壓環境下脫氣。這種操作得到的有離子交換蒸餾水濕潤的吸附材料用充滿離子交換蒸餾水的量筒計量必要量(20mL)之后，填充到充滿離子交換蒸餾水的聚丙烯制柱中，將1kg/cm2的加壓空氣向此柱中通入1分鐘把填充液擠出，制成吸附材料呈濕潤狀態且填充部沒有加入填充液的吸附器，實施射線滅菌。
實施例3制造例1得到的吸附材料在離子交換蒸餾水中浸漬、在減壓環境下脫氣。這種操作得到的有離子交換蒸餾水濕潤的吸附材料用充滿離子交換蒸餾水的量筒計量必要量(20mL)之后，填充到充滿離子交換蒸餾水的聚丙烯制柱中，將1kg/cm2的加壓空氣向此柱中通入，擠出一部分填充液，制成吸附材料呈濕潤狀態且填充部的底到填充液的液面的距離與填充部的底到吸附材料的最上部的距離之比為0.4的吸附器，實施射線滅菌。
比較例1制造例1得到的吸附材料在離子交換蒸餾水中浸漬、在減壓環境下脫氣。這種操作得到的有離子交換蒸餾水濕潤的吸附材料用充滿離子交換蒸餾水的量筒計量必要量(20mL)之后，填充到充滿離子交換蒸餾水的聚丙烯制柱中，制作吸附材料有填充液充滿的狀態的吸附器，實施射線滅菌。
比較例2制造例1的(1)制備的陽離子交換樹脂的混合物在110℃干燥2小時之后，用量筒計量(16mL)，填充到聚丙烯制柱中，制作吸附材料呈干燥狀態的吸附器，實施射線滅菌。
試驗例1實施例和比較例得到的吸附器中以10mL/分鐘流量流過牛血液，隨時間的推移測定柱的入口壓力，開始時與400mL通液時的壓力差列于表1中。
進而，從實施例和比較例制作的吸附器中取出的各吸附材料20g在200mL蒸餾水中浸漬、在121℃加熱20分鐘后用玻璃過濾器過濾、測定濾液的紫外吸收光譜，求出最大吸光度，評價溶出物的量。結果列于表1中。
要說明的是，紫外吸收光譜的最大吸光度的值必須像吸附型血液凈化器品質基準(日本人工臟器工業協會基準1983年1月23日發行)那樣使安全性點在0.1以下。
表1
*1填充部內以最上部呈水平方式填充吸附材料時，填充部的底到填充液的液面的距離與填充部的底到吸附材料的最上部的距離之比從以上表1的結果可以看出，在使用了有PHEMA被覆的吸附材料的實施例1～3的情況下，與在使用了沒有PHEMA被覆的干燥吸附材料的情況下相比，柱的入口壓力差縮小，沒有溶血之虞。進而，從濾液的紫外吸收光譜的最大吸光度結果可以看出，在有PHEMA被覆的吸附材料沒有充滿填充液的實施例1～3的情況下，任何一種濾液的最大吸光度均不足0.1，是溶出物少、安全性高的，但在有PHEMA被覆的吸附材料充滿了填充液的比較例1的情況下，溶出物多。
實施例4～9同制造例1的(1)一樣制備的Na鹽型陽離子交換樹脂和Ca鹽型陽離子交換樹脂按表2中所示比例(體積比)混合，用充滿離子交換蒸餾水的量筒計量各離子交換樹脂(混合物)20mL之后填充到充滿離子交換蒸餾水的聚丙烯制柱中。填充后，通入1.0kg/cm2的壓縮空氣1分鐘，制作了吸附材料呈濕潤狀態且填充部中不加入填充液的吸附器、實施射線滅菌。這種吸附器中以10mL/分鐘流量流過牛血液。通過吸附器的血液最初10分鐘期間每1分鐘以后每10分鐘采集血樣、離心分離得到的血漿和通過吸附器前的血液離心分離得到的血漿，分別測定鈉、鉀、鈣、氯的各離子濃度。要說明的是，鈉、鉀、氯各離子濃度的測定用電極法進行，鈣濃度的測定用OCPC法(鄰甲酚酞配位酮法)進行。
吸附器處理前鈉、鉀、鈣、氯各離子濃度分別是157mEq/L、43mEq/L、7.3mg/dL、112mEq/L，與此相對的、20分鐘后采集的血液的離子濃度變化列于表2中。
表2
從上述表2的結果可以看出，用本發明的體液處理用吸附器處理的血液高效率地去除了鉀離子。
產業上利用的可能性按照本發明，提供了溶出物量少、濕潤化和容易操作的體液處理用吸附器，同時提供了能確實吸附去除輸血用保存血液中的鉀離子的體液處理用吸附器。
本專利申請以在日本申請的特愿2001-113643號為基礎，其內容全部包含在本說明書中。
權利要求
1.一種體液處理用吸附器，即一種填充了有親水性高分子被覆的吸附材料而形成的體液處理用吸附器，其特征在于該吸附材料的填充部不充滿填充液。
2.權利要求1記載的體液處理用吸附器，其特征在于吸附材料是用填充液濕潤的，但吸附材料的填充部不充滿填充液。
3.權利要求2記載的體液處理用吸附器，其中，填充部的底到填充液的液面的距離與填充部的底到吸附材料的最上部的距離之比在0.8以下。
4.權利要求1～3中任何一項記載的體液處理用吸附器，其特征在于吸附材料包含互異的2種以上金屬鹽型陽離子交換樹脂。
5.權利要求4記載的體液處理用吸附器，其特征在于吸附材料包含鈉鹽型陽離子交換樹脂90～99.9體積份和鈣鹽型陽離子交換樹脂10～0.1體積份。
6.權利要求1～5中任何一項記載的體液處理用吸附器，是輸血用保存血液的離子濃度調節器。
全文摘要
一種填充了被覆親水性高分子的吸附材料的體液處理用吸附器，其特征在于，該吸附材料的填充部沒有充滿填充液。具體地說，該吸附材料包含兩種或更多種不同的金屬鹽型陽離子交換樹脂。
文檔編號B01J20/32GK1463193SQ02802063
公開日2003年12月24日 申請日期2002年4月5日 優先權日2001年4月12日
發明者林伸幸, 中路修平 申請人:可樂麗股份有限公司