專利名稱：用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于有機化學不對稱催化領域，具體是一種用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑。
光學純的聯二萘酚及其衍生物在不對稱合成中廣泛作為手性助劑和配體，在一系列反應中顯示非常高的立體控制能力[Chem.Rev.1998，98，2405；Acc.Chem.Res.1990，23，345]。由于此類化合物非常重要，近年來一直在激勵人們尋找合成此類化合物的有效方法。獲得光學純的聯二萘酚主要有以下方法1.拆分方法先用催化劑將萘酚氧化為消旋的聯二萘酚，再用包結拆分或化學拆分方法得到光學純的聯二萘酚，拆分方法是得到這類化合物的有效也是最主要的方法。但是拆分一般需要等當量的拆分試劑，拆分試劑一般都比較昂貴，并且，拆分只能得到最多50％的收率，拆分劑的回收也是一個問題，這些缺點限制了其實際應用[Bioorg.Chem.1978，7，7397；J.Org.Chem.1998，53，3607；Tetrahedron Lett.1987，28，355；J.Org.Chem.1981，46，4988；Tetrahedron Asymmetry，1995，6，2123；Tetrahedron Lett.1995，35，7991]。
2.非氧化偶聯合成的方法金屬催化的偶聯反應也可以用來合成光學純的聯二萘酚衍生物，Tamio Hayashi以Ni催化劑偶聯格氏試劑與溴苯反應合成聯二萘酚衍生物[J.Am.Chem.Soc.1988，110，8153]，其光學純度最高可達95％。但該反應所用的配體比較昂貴，并且其偶聯產物范圍受到一定的限制。1992年Tomioka用親核取代反應也合成了類似化合物[J.Am.Chem.Soc.1992，114，8732]。其他用Suzuki反應、Heck反應也能用來合成具有手性軸的聯二萘酚衍生物，[Chem.Commun，2000，1723；J.Am.Chem.Soc.2000，122，12051]。這類反應有一個共同特點，產物范圍受到很大的限制，所用的配體不易合成，價格昂貴且難以大量制備，在催化反應放大時難以保證光學純度。
3.氧化偶聯反應氧化偶聯反應是以催化量的手性催化劑催化下，以氧氣為氧化劑，將非光學性的萘酚直接氧化偶聯為具有光學活性的聯二萘酚及其衍生物，由于此類反應只需要催化量的催化劑，其他的氧化劑和底物較易獲得，合成的產物范圍主要是具有非常重要功能的光學純的聯二萘酚及其衍生物，因此受到了廣泛的重視。但配體的設計和合成一直是難點，目前做得較為成功的主要有以下方面的工作用光活化的手性Ru(II)-亞胺類絡合物催化氧化偶聯萘酚衍生物得到了33～71％光學純度的聯二萘酚衍生物[Synlett，2000，14，333]，該方法的光學純度較低，難以直接使用；手性席夫堿的釩絡合物催化這類反應，對2-萘酚也只有最高62％的光學純度[Chem.Commun.2001，3，869；Org.Lett.2001，66，481]。
本發明的目的在于提供一種用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑，可得到高光學純度的聯二萘酚及其衍生物。
本發明的目的是通過下述技術方案來實現的用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑，其特征在于該手性催化劑是手性氨基酸與手性甲酰基聯二萘酚或其衍生物形成的席夫堿與金屬釩的 絡合物，其結構式如下其中R為芐基、苯基、異丙基、異丁基和叔丁基；甲酰基聯二萘酚的構型是R或S，氨基酸的構型是R或S；醇的種類與存在與否不影響該催化劑的催化性能。
上述方案中，用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑的制備工藝為將手性氨基酸和NaAc溶解于水中，在40～80℃下攪拌5～15分鐘，再將3，3’-二甲酰基聯二萘酚溶解于乙醇與四氫呋喃混合溶劑(比例為1∶1)中并加入到反應混合物中，加熱到70～90℃讓其自然冷卻到室溫，加入濃度為25％的VOSO4水溶液，反應1～5小時即生成用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑；其中，手性氨基酸∶NaAc∶水∶3，3’-二甲酰基聯二萘酚∶VOSO4為1∶2∶100～150∶0.5∶1(物質的量之比)，混合溶劑∶3，3’-二甲酰基聯二萘酚為20～25∶1(以質量計)。
上述方案中，以萘酚或其衍生物為原料，以氧氣為氧化劑，按1～20mol％的比例(以原料計)加入用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑，進行氧化偶聯反應，即生成高光學純度的聯二萘酚及其衍生物。
本發明改變了單純用單一的手性中心控制反應的對映選擇性，將氨基酸的手性與聯二萘酚的手性結合起來讓這兩者共同影響反應，從而將產物的光學純度提高到83～98％，這是目前為止所能達到的最好結果。
本發明的用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑的制備路線如下所示 該催化劑催化氧化偶聯萘酚，得到了高光學純度的偶聯產物，制備路線如下所示 其中，原料有2a、2b、2c、2d四種，2aR1＝R2＝R3＝H，2bR1＝H，R2＝H，R3＝OM，2cR1＝Br，R2＝H，R3＝H，2dR1＝H，R2＝OM，R3＝H；對應的產物也有3a、3b、3c、3d四種，3aR1＝R2＝R3＝H，3bR1＝H，R2＝H，R3＝OM(M代表甲基)，3cR1＝Br，R2＝H，R3＝H，3dR1＝H，R2＝OM，R3＝H；催化劑也有1a、1b、1c、1d四種，其中，1aR＝Bn，1bR＝iPr，1cR＝iBu，1dR＝tBu，所用的3，3’-二甲酰基聯二萘酚均為R構型，所用氨基酸為S構型。
反應在0℃下進行，光學純度由手性Kromasil CHI-TBB HPLC測量。
反應結果如下表所示編號產物 催化劑反應時間產率％E.e％(天)1 3a 1b 8 86 812 3a 1c 6 95 833 3b 1b 5 85 974 3b 1c 5 88 985 3c 1b 5 98 876 3c 1c 5 99 887 3d 1b 7 --8 3d 1c 7 --下面是本發明的實施例。
實施例一2，2’-二甲氧基甲基-1，1-聯二萘酚的制備4.53g NaH(90mmole)溶于120mL THF和60mL DMF中，冰浴冷卻至0℃以下，滴加入9.0g(31.5mmol)聯二萘酚溶于36mL THF的溶液，繼續攪拌1小時，滴加入8.7mL MOMCl(94.2mmol)，撤去冰浴，攪拌過夜。加入100mL水，旋去大部分THF，用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，萃取液用飽和食鹽水洗兩次，經無水Na2SO4干燥，過濾旋干，再用150mL甲醇重結晶得11.5g產品，收率97.3％。該化合物的物理常數與文獻相同。
實施例二2，2’-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-聯二萘酚的制備在500mL圓底燒瓶中加入3.74g(10mmol)2，2’-二甲氧基甲基-1，1-聯二萘酚，抽氣用Ar換氣三次，加入乙醚溶解。在室溫下加入20mL1.6M的BuLi溶液，攪拌3小時，在冰浴冷卻下加入8.0mL DMF溶于8.0mL THF的溶液。攪拌5小時后加入飽和NH4Cl水溶液。旋去大部分有機溶劑，以用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，萃取液用飽和食鹽水洗兩次，經無水Na2SO4干燥，過濾旋干，用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展開得3.55g產品，收率83％。1HNMR(ppm)2.88，s，6H；4.74，tr，4H；7.25，q，2H；7.44-7.50，4H；8.10，2H；8.63，2H；10.56，s，2H。該化合物的物理常數與文獻相同。
實施例三手性催化劑的制備1mmol(S)構型的苯丙氨酸，2mmol NaAc混合，加入2mL水，抽換氣三次，60℃下攪拌10min后加入(R)-2，2’-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-聯二萘酚(0.5mmol)溶于5mL乙醇和5mLTHF的溶液，加熱到80℃攪拌20min，緩慢冷卻到25℃攪拌2小時，加入1mmol VOSO4水溶液，繼續攪拌2小時，旋干有機溶劑，離心分離得到固體，用有機溶劑洗滌后得到所需的手性催化劑。1a400mg，質譜分析1a858(M+，20)，813(M-C2H5OH+H+，100)，紅外分析(cm-1)νC＝N(1673)，νC＝O(1614)，νV＝O(987)。
實施例四手性催化劑的制備1mmol(S)構型的纈氨酸，2mmol NaAc混合，加入2mL水，抽換氣三次，70℃下攪拌10min后加入(R)-2，2’-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-聯二萘酚(0.5mmol)溶于5mL乙醇和5mL THF的溶液，加熱到80℃攪拌20min，緩慢冷卻到25℃攪拌2小時，加入1mmol VOSO4水溶液，繼續攪拌2小時，旋干有機溶劑，離心分離得到固體，用有機溶劑洗滌后得到所需的手性催化劑。1b320mg，質譜分析762(M-，20)，717(M-C2H5OH+H+，100)，紅外分析νC＝N(1675)，νC＝O(1611)，νV＝O(988)。
實施例五手性催化劑的制備1mmol(S)構型的異亮氨酸，2mmol NaAc混合，加入2mL水，抽換氣三次，60℃下攪拌10min后加入(R)-2，2，-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-聯二萘酚(0.5mmol)溶于5mL乙醇和5mLTHF的溶液，加熱到80℃攪拌20min，緩慢冷卻到25℃攪拌2小時，加入1mmol VOSO4水溶液，繼續攪拌2小時，旋干有機溶劑，離心分離得到固體，用有機溶劑洗滌后得到所需的手性催化劑。1c，369mg，質譜分析783(M- C2H5OH+K+，100)，737(M-2C2H5OH+K+，38)，紅外分析νC＝N(1685)，νC＝O(1613)，νV＝O(982)。
實施例六手性催化劑的制備
1mmol(S)構型的新亮氨酸，2mmol NaAc混合，加入2mL水，抽換氣三次，60℃下攪拌10min后加入(R)-2，2’-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-聯二萘酚(0.5mmol)溶于5mL乙醇和5mLTHF的溶液，加熱到90℃攪拌20min，緩慢冷卻到25℃攪拌3小時，加入1mmol VOSO4水溶液，繼續攪拌2小時，旋干有機溶劑，離心分離得到固體，用有機溶劑洗滌后得到所需的手性催化劑。1d，359mg，質譜分析783(M-C2H5OH+K+，100)，737(M-2C2H5OH+K+，38)，紅外分析νC＝N(1657)，νC＝O(1610)，νV＝O(985)。
實施例七手性催化劑催化氧化偶聯萘酚及其衍生物的反應在一兩頸燒瓶中加入手性催化劑1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧氣中攪拌10min，加入28.8mg(0.2mol)萘酚，在0℃攪拌8天，反應完后，減壓蒸去溶劑，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展開得產品25mg。核磁分析(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41-7.27(m，4H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，5.09(s，2H).光學純度81％(Kromasil CHI-TBB column，Hexane/propan-2-o1＝4∶1；flow rate 1mL/min；S-isomer，tR5.81min and R-isomer，tR6.44min)實施例八手性催化劑催化氧化偶聯萘酚及其衍生物的反應在一兩頸燒瓶中加入手性催化劑1c 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧氣中攪拌10min，加入28.8mg(0.2mol)萘酚，在0℃攪拌6天，反應完后，減壓蒸去溶劑，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展開得產品27mg，光學純度83％。分析同上。
實施例九手性催化劑催化氧化偶聯萘酚及其衍生物的反應在一兩頸燒瓶中加入手性催化劑1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧氣中攪拌10min，加入35mg(0.2mol)7-甲氧基-2-萘酚，在0℃攪拌5天，反應完后，減壓蒸去溶劑，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展開得產品29mg，產率85％。核磁分析(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，2H)，6.49(d，J＝2.4Hz，2H)，5.08(s，2H)，3.59(s，6H)。光學純度97％(HPLC KromasilCHI-TBB column，Hexane/propan-2-ol＝4∶1；flow rate 1mL/min；S-isomer，tR5.88min and R-isomer，tR6.38min)。
實施例十手性催化劑催化氧化偶聯萘酚及其衍生物的反應在一兩頸燒瓶中加入手性催化劑1c 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧氣中攪拌10min，加入35mg(0.2mol)7-甲氧基-2-萘酚，在0℃攪拌5天，反應完后，減壓蒸去溶劑，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展開得產品30mg，產率88％。光學純度98％，分析同3)。
實施例十一手性催化劑催化氧化偶聯萘酚及其衍生物的反應在一兩頸燒瓶中加入手性催化劑1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧氣中攪拌10min，加入44mg(0.2mol)6-溴-2-萘酚，在0℃攪拌5天，反應完后，減壓蒸去溶劑，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展開得產品43mg，產率98％。核磁分析(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.06(d，J＝1.8Hz，2H)，7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝6.9Hz，2H)，7.36(dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，5.08(s，2H)。光學純度88％(R)(HPLC Kromasil CHI-TBB column，Hexane/propan-2-ol＝4∶1；flow rate 1mL/min；S-isomer，tR7.72minand R-isomer，tR8.76min)。
實施例十二手性催化劑催化氧化偶聯萘酚及其衍生物的反應在一兩頸燒瓶中加入手性催化劑1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧氣中攪拌10min，加入47mg(0.2mol)6-溴-2-萘酚，在0℃攪拌5天，反應完后，減壓蒸去溶劑，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展開得產品46mg，產率99％。光學純度88％。分析同上。
實施例十三手性催化劑催化氧化偶聯萘酚及其衍生物的反應在一兩頸燒瓶中加入手性催化劑1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧氣中攪拌10min，加入40mg(0.2mol)6-烯丙氧基-2-萘酚，在0℃攪拌6天，反應完后，減壓蒸去溶劑，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展開得產品32mg，產率80％。核磁分析(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.59(d，J＝9.0Hz，2H，2×HC)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H，2×HC)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H，2×HC)，6.76(dd，J＝9.0Hz，2.6Hz，2H，2×HC)，6.19(d，J＝2.4Hz，2H，2×HC)，5.56(m，2H，)，4.81(m，2H)，4.85(dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.00(m，4H)。光學純度79.6％(HPLCKromasil CHI-TBB column，Hexane/propan-2-ol＝4∶1；flow rate 1mL/min；兩個異構體的保留時間分別為t1＝12.22 min，t2＝10.95min)。
權利要求
1.用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑，其特征在于該手性催化劑是手性氨基酸與手性甲酰基聯二萘酚或其衍生物形成的席夫堿與金屬釩的絡合物，其結構式如下 其中R為芐基、苯基、異丙基、異丁基和叔丁基；甲酰基聯二萘酚的構型是R或S，氨基酸的構型是R或S；醇的種類與存在與否不影響該催化劑的催化性能。
2.根據權利要求1所述的用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑，其特征在于用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑的制備工藝為將手性氨基酸和NaAc溶解于水中，在40～80℃下攪拌5～15分鐘，再將3，3’-二甲酰基聯二萘酚溶解于乙醇與四氫呋喃混合溶劑(比例為1∶1)中并加入到反應混合物中，加熱到70～90℃讓其自然冷卻到室溫，加入濃度為25％的VOSO4水溶液，反應1～5小時即生成用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑；其中，手性氨基酸∶NaAc∶水∶3，3’-二甲酰基聯二萘酚∶VOSO4為1∶2∶100～150∶0.5∶1(物質的量之比)，混合溶劑∶3，3’-二甲酰基聯二萘酚為20～25∶1(以質量計)。
3.根據權利要求1或2所述的用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑，其特征在于以萘酚或其衍生物為原料，以氧氣為氧化劑，按1～20mol％的比例(以原料計)加入用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑，進行氧化偶聯反應，即生成高光學純度的聯二萘酚及其衍生物。
全文摘要
本發明是一種用于氧化偶聯萘酚的手性催化劑，其特征在于該手性催化劑是手性氨基酸與手性甲酰基聯二萘酚形成的席夫堿與金屬釩的絡合物，其結構如右式其中R為芐基、苯基、異丙基、異丁基和叔丁基；甲酰基聯二萘酚的構型是R或S，氨基酸的構型是R或S；醇的種類與存在與否不影響該催化劑的催化性能；該手性催化劑在催化氧化偶聯萘酚及其衍生物時能得到高光學純度的聯二萘酚及其衍生物。
文檔編號B01J31/22GK1446633SQ02113489
公開日2003年10月8日 申請日期2002年3月22日 優先權日2002年3月22日
發明者龔流柱, 劉全忠, 羅治斌, 蔣耀忠, 宓愛巧 申請人:中國科學院成都有機化學研究所