專利名稱：用于合成蔗糖－6－酯類的改進方法
技術領域：
本發明涉及用于合成蔗糖-6-酯類的改進方法。
蔗糖-6-酯類是合成人工增甜劑sucralose(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脫氧半乳蔗糖(4，1’，6’-trichloro-4，1’，6’-trideoxygalatosucrose))的重要中間體。
例如，在US-4,950,746、US-5,023,329和US-5,089,608中已經公開了用于制備蔗糖-6-酯類的許多以錫為介體的途徑。這些文獻中的每一篇均公開了不同的基于有機錫的酰化促進劑US-4,950,746中使用1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷試劑；US-5,023,329中使用二(烴基)錫氧化物；且US-5,089,608中使用二(烴基)錫氧化物與二羥醇、鏈烷醇胺或可烯醇化的α-羥基酮的反應產物。
更具體地說，EP-0 475 619-A中公開了一種蔗糖-6-酯的生產方法，該方法包括下列步驟使蔗糖與羧酸酐在包括極性非質子溶劑和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷的反應混合物中反應足以產生蔗糖-6-酯的時間期限。在EP-0 475 619-A中也公開了一種蔗糖-6-酯的生產方法，該方法包括下列步驟在包括含有極性非質子溶劑和烴類共溶劑的混合溶劑系統的反應混合物中將蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷攪拌成淤漿，其中所述的共溶劑能夠通過共餾而除去存在于所述反應混合物中的任何水；且然后在除去水后用羧酸酐處理所述的反應混合物。
EP-0 776 903-A中公開了對這種方法的改進。這種改進包括使能夠通過共餾除去水的溶劑(共餾溶劑)的蒸氣經過含有極性非質子溶劑、蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷的反應混合物，其經過的量和時間足以通過共餾基本上除去所述反應混合物中所有的水。
本發明提供了一種用于合成蔗糖-6-酯的方法，該方法包括下列步驟
(a)使包括蔗糖和極性非質子溶劑的混合物與基于有機錫的酰化促進劑反應，同時添加能夠通過共餾除去水的溶劑，并通過共餾除去水，從而得到基本上不含水的第一種反應混合物，隨后(b)向所述的第一種反應混合物中添加羧酸酐而得到第二種反應混合物，并將所述的第二種反應混合物維持在足以產生蔗糖-6-酯的溫度下和時間期限；該方法的特征在于步驟(a)在85-125℃的溫度和20-80kPa的壓力下進行。
所述的極性非質子溶劑優選是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。其它合適的溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺。根據蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷或其它基于有機錫的酰化促進劑(和甲錫烷基化蔗糖產物)在溶劑中的溶解性，并根據安全性和毒性考慮來決定選擇，如果將所述的蔗糖-6-酯用于合成食品添加劑sucralose時則尤其如此。
所用的極性非質子溶劑的量也根據上述的溶解性考慮來決定。當所述的極性非質子溶劑是DMF時，優選使用4-10g/g蔗糖且更優選4.5-5.5g/g蔗糖的用量。
許多溶劑能夠通過共餾除去水且可以將可以實現該目的的任何溶劑用于本發明的方法。優選的溶劑是那些與水不混溶且與水形成恒定的-組成最低共沸混合物(constant-composition minimum-boilingazeotrope)的溶劑。典型類型的溶劑是飽和烴類、芳香烴類、氯化烴類、酮類和醚類。就極性非質子溶劑而言，對安全性和毒性的考慮也會影響對適宜溶劑的選擇。優選烴類，且特別優選環己烷、正庚烷、甲苯和異辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)。最優選的溶劑是環己烷。
優選在步驟(a)中向所述的混合物中基本上連續地加入共餾溶劑且便利地是以基本上恒定的速率來添加。然而，在步驟(a)過程中的添加速率的改變且甚至為了一部分反應而完全停止添加也是可能的。
現有技術EP-0 776 903-A中規定了以氣體形式添加能夠通過共餾除去水的溶劑。也就是說，將一般為環己烷的所述溶劑預加熱并將該溶劑的蒸氣加熱到所述的反應混合物中。盡管可以將該步驟用于本發明的方法，但是已經發現還能夠將所述的溶劑作為液體直接添加而不需預加熱。一般來說，將所述的溶劑通過聚四氟乙烯(PTFE)管加入到所述混合物中，優選與反應容器中的攪拌器接近。可以理解的是，在這些條件下所述溶劑會迅速蒸發。
優選回收并重新利用所述的共餾溶劑。該步驟易于通過從反應容器中冷凝蒸氣且然后洗滌并干燥所述冷凝物來完成。更優選在反應過程中使所述的共餾溶劑再循環。該步驟可以通過在反應中將所述的共餾溶劑冷凝入儲蓄器，并將該儲蓄器用作加入到所述反應混合物中的共餾溶劑的供應者來完成。就所述的極性非質子溶劑是DMF且所述的共餾溶劑是環己烷的情況而言，已經發現最好是向儲蓄器中添加少量的水。這是因為少量的DMF從所述反應容器中與水和環己烷共餾出來。DMF可以溶于儲蓄器中的環己烷，且由此使水溶于環己烷。當水已經存在于儲蓄器中時，大部分DMF進入水層，從而降低了水在環己烷中的溶解度，且由此得到了較干燥的環己烷。
基于有機錫的酰化促進劑可以為任何本身是本領域中所公知的那些促進劑，例如任何的公開在US-4,950,746、US-5,023,329、US-5,089,608或EP-0 475 619-A中的那些促進劑。基于有機錫的酰化促進劑特別可以選自下列物質組成的組1，3-二(烴氧基)-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷；二(烴基)錫氧化物；二(烴基)錫氧化物與二羥醇、鏈烷醇胺或可烯醇化的α-羥基酮的反應產物；以及1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。基于有機錫的酰化促進劑優選是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。
本文所用的“烴基”指的是烷基、環烷基、芳基或芳烷基。
當基于有機錫的酰化促進劑是1，3-二(烴氧基)-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷時，所述的烴氧基優選是C1-C8烷氧基或苯氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基，且最優選甲氧基。所述烴基依次優選是烷基、更優選C1-C8烷基且最優選正丁基。
當基于有機錫的酰化促進劑是二(烴基)錫氧化物時，所述的烴基優選是烷基、更優選C1-C8烷基且最優選正丁基。
當基于有機錫的酰化促進劑是二(烴基)錫氧化物與二羥醇、鏈烷醇胺或可烯醇化的α-羥基酮的反應產物時，所述的二(烴基)錫氧化物優選如上所述。所述的二羥醇可以是鏈烷二醇，優選帶有2-8個碳原子的鏈烷二醇。合適的實例是乙二醇、2，3-丙二醇、2，3-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，3-丙二醇、1，2-戊二醇和1，2-己二醇。備選地，所述的二羥醇可以是環烷二醇，優選帶有5-8個碳原子的環烷二醇。合適的實例是1，2-環己烷二醇和1，2-環戊烷二醇。在兩種情況中，優選兩個羥基在它們所連接的碳鏈上彼此相距不多于4個碳原子且更優選它們位于相鄰的碳原子上或僅存在一個隔離所述羥基所連接的碳原子的碳原子。所述的鏈烷醇胺優選是C2-C8鏈烷醇胺且優選羥基和氨基在它們所連接的碳鏈上彼此相距不多于4個碳原子且更優選所述的羥基和所述的氨基位于相鄰的碳原子上或僅存在一個隔離所述羥基和所述氨基所連接的碳原子的碳原子。合適的鏈烷醇胺類是乙醇胺、2-氨基-1-丙醇和1-氨基-2-丙醇。合適的可烯醇化的α-羥基酮是苯偶姻(2-羥基-2-苯基苯乙酮)和乙偶姻(3-羥基-2-丁酮)。
然而，優選所述的基于有機錫的酰化促進劑是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷的烴基優選是烷基，更優選C1-C8烷基，且最優選丁基，由此特別優選1，1，3，3-四丁基二錫氧烷類。便利的是如果酰氧基與所用的羧酸酐中的相適應，那么例如當合成蔗糖-6-乙酸酯時，最優選1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二錫氧烷(二乙酸二錫氧烷酯DSDA)。
當基于有機錫的酰化促進劑是每個分子含有兩個錫原子的雙核種類(例如二錫氧烷)時，它優選以0.5-2.5摩爾當量(molar equivalents)(每摩爾蔗糖)、更優選0.75-1.2摩爾當量、更優選0.9-1.1摩爾當量且最優選1.0摩爾當量存在。
當基于有機錫的酰化促進劑是每個分子含有一個錫原子的單核種類(例如二(烴基)錫氧化物)時，它優選以0.5-2.5摩爾當量(每摩爾蔗糖)、更優選0.8-1.5摩爾當量且最優選1.2摩爾當量存在。
當基于有機錫的酰化促進劑是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷時，優選在步驟(b)結束后回收并重新利用它。該步驟可以如下來完成使所述的產物混合物分配在水與環己烷之間，生成上部的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷/環己烷相和下部的蔗糖酯/DMF/水/乙酸相，且然后進一步用環己烷萃取所述的下部相。接著，優選在減壓條件下將合并的環己烷萃取物合并并濃縮。可以進一步通過常規技術純化1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。
可以根據所述反應混合物中錫與水的重量比來方便地確定反應步驟(a)的終點。可以使用X-射線熒光分析儀來測定錫的含量，并通過卡爾.費歇爾水分測定法測定水分含量。已經發現為獲得最佳產率，在步驟(a)結束時錫與水的重量比應為20-35、更優選24-32且最優選26-28。因此，最便利的是通過測定等分部分的錫與水的重量比并使步驟(a)進行至重量比大于約26為止來監測反應進程。
步驟(a)優選在90-100℃的溫度、更優選93-98℃的溫度，并且最優選在約97℃下進行。步驟(a)進一步優選在33-66kPa的壓力、更優選在40-60kPa的壓力且最優選在近似半個大氣壓即約50kPa的壓力下進行。
可以將本發明的方法用于制備各種蔗糖-6-酯類，條件是可獲得合適的羧酸酐。特別可以將該方法用于通過使用乙酐來制備蔗糖-6-酯并通過使用苯甲酸酐來制備蔗糖-6-苯甲酸酯。如上所述，便利的但非必須的是然后將帶有相同酰氧基的酰氧基錫試劑用作所制備的酯。
優選以0.8-1.5摩爾當量(每摩爾蔗糖原料)、更優選1.05-1.35摩爾當量、更優選1.1-1.25摩爾當量且最優選1.15摩爾當量的量添加羧酸酐。羧酸酐過多會導致形成過量的二羧酸酯副產物，而羧酸酐過少會導致在反應結束時回收大量的蔗糖。
在本發明的方法中，已經令人意外地發現，與現有技術的EP-0 776903-A中的方法相比，通過基本上在現有技術的溫度下而僅使用中等減壓的條件(一般至約達半個大氣壓)進行反應，會大大地減少從部分(a)進行到完成(正如通過錫/水重量比所測定的)的反應所需的時間。正如實施例中所證實的，在減壓下進行的反應一般可以在大氣壓下的反應時間的約一半的時間內完成。反應時間減少是不僅本身是有益的，而且會使環己烷的使用成比例地減少。
與通過現有技術的EP-0 776 903-A中的方法生產的蔗糖-6-酯相比，蔗糖-6-酯產物的質量也得到改善使用本發明的方法減少了阻礙反應結束時錫試劑萃取且還使產物顏色變深的降解產物。此外，令人意外的是，改善了蔗糖-6-酯與(不需要的)蔗糖-2-酯的比例。
給反應容器添加140.3g(0.41mol)的蔗糖和700ml的二甲基甲酰胺(DMF)。給壓力平衡的滴液漏斗添加DSDA溶于環己烷(0.41mol，leq)所得到的溶液。給溶劑儲蓄器添加1升干環己烷和50ml水。
將溫度控制器設定在97℃并使用加熱罩加熱該反應燒瓶，同時進行中度攪拌。一旦蔗糖溶于DMF(內部溫度約為85℃)，則施加所需的壓力。
一旦反應混合物的溫度達到100℃，則以保持溫度高于93℃這樣的速率緩慢添加DSDA溶液。
一旦DSDA添加完成，則開啟由溫度控制器控制的環己烷再循環泵以便當反應混合物的溫度為97℃或97℃以上時達到活動狀態。環己烷/水混合物與一部分DMF通過Vigreux柱蒸餾出來且冷凝入溶劑儲蓄器，環己烷從其中供應給反應混合物。
用注射器經隔板蓋定期取出樣品并分析錫含量和水分。使用來自ASOMA的X射線熒光分析儀(XRF)測定錫含量，同時使用Karl-Fscher水分滴定法測定水分。一旦錫/水重量比達到約27，則終止反應，給反應器安裝碳酸氫鈣(DryRite)干燥管(防止在冷卻時水分進入)并冷卻至3℃。用加入了1.15摩爾當量乙酐的壓力相等的滴液漏斗替換DSDA滴液漏斗。(校正取出用于分析的樣品的用量)。在約20分鐘內逐滴加入乙酐，從而確保反應混合物的溫度不超過5℃。將該反應混合物維持在該溫度下6小時并間隔取出樣品以便分析產物分布。
然后用約0.6當量的水和1升環己烷使該混合物冷卻。將該混合物攪拌1小時并將其溫至室溫以便使該反應完全停止。使用分離漏斗分離各層(至少30分鐘以便使分離發生)且然后用4×1升環己烷提取水相。將環己烷提取物合并并濃縮以便回收DSDA。
為了測定產物的產率和分布，通過HPLC和GC測定產物的組成。
通過對照DMF標準品測定600nm處1cm池中的吸收度來對反應產物的顏色進行定量。將結果列在表2中。
表266kPa和33kPa的顏色測定值相當于分別來自實施例7和8的產物。100kPa和50kPa的顏色測定值分別相當于來自對比例1、2和3以及實施例4、5和6的產物的平均值。
因此，可以看出減壓反應得到了遠低于大氣壓下進行的反應所獲得的產物的顏色強度且產物顏色降低大體上與壓力的降低有關。
權利要求
1.一種用于合成蔗糖-6-酯的方法，該方法包括下列步驟(a)使包括蔗糖和極性非質子溶劑的混合物與基于有機錫的酰化促進劑反應，同時添加能夠通過共餾除去水的溶劑并通過共餾除去水，從而得到基本上不含水的第一種反應混合物，隨后(b)向所述的第一種反應混合物中添加羧酸酐而得到第二種反應混合物并將所述的第二種反應混合物維持在足以產生蔗糖-6-酯的溫度下和時間期限；該方法的特征在于步驟(a)在85-125℃的溫度和20-80kPa的壓力下進行。
2.權利要求1的方法，其中所述的極性非質子溶劑是二甲基甲酰胺。
3.權利要求1或權利要求2的方法，其中所述的能夠通過共餾除去水的溶劑是環己烷。
4.權利要求1-3中任意一項的方法，其中所述的基于有機錫的酰化促進劑是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。
5.權利要求4的方法，其中所述的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四丁基二錫氧烷。
6.權利要求1-5中任意一項的方法，其中在步驟(a)結束時，當通過X-射線熒光分析儀測定錫的含量并通過卡爾.費歇爾水分測定法測定水分含量時，所述第一種反應混合物中的錫與水的重量比為26-28。
7.權利要求1-6中任意一項的方法，其中步驟(a)在約97℃的溫度下進行。
8.權利要求1-7中任意一項的方法，其中步驟(a)在約50kPa的壓力下進行。
9.權利要求1-8中任意一項的方法，其中所述的蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯且所述的羧酸酐是乙酐。
10.權利要求1-9中任意一項的方法，其中回收并再利用能夠通過共餾除去水的所述溶劑。
11.權利要求1-9中任意一項的方法，其中在所述反應過程中再循環能夠通過共餾除去水的溶劑。
12.權利要求4-11中任意一項的方法，其中回收并再利用1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。
全文摘要
本發明描述了一種合成蔗糖－6－酯的方法，該方法包括下列步驟(a)使包括蔗糖和極性非質子溶劑的混合物與基于有機錫的酰化促進劑反應，同時添加能夠通過共餾除去水的溶劑并通過共餾除去水，從而得到基本上不含水的第一種反應混合物，隨后(b)向所述的第一種反應混合物中添加羧酸酐而得到第二種反應混合物并將所述的第二種反應混合物維持在足以產生蔗糖－6－酯的溫度下和時間期限；該方法的特征在于步驟(a)在85－125℃的溫度和20－80KPa的壓力下進行。在最優選的實施方案中，所述的極性非質子溶劑是DMF，所述的能夠通過共餾除去水的溶劑是環己烷，所述的基于有機錫的酰化促進劑是1，3－二酰氧基－1，1，3，3－四丁基二錫氧烷；且步驟(a)在約97℃和約50KPa下進行，直到當通過X射線熒光分析儀測定錫的含量并通過卡爾.費歇爾水分測定法測定水分含量時，所述第一種反應混合物中錫與水的重量比大于約26時為止。
文檔編號B01J31/12GK1446223SQ0181368
公開日2003年10月1日 申請日期2001年7月19日 優先權日2000年7月31日
發明者賈森·D·克拉克, 理查德·R·吉爾·勒梅 申請人:塔特和萊利有限公司