高含水彈性體成型物和醫用導管及其制備方法

專利名稱：高含水彈性體成型物和醫用導管及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種高含水彈性體成型物和醫用導管，特別是導尿管及其制備方法。
長其沿用的醫用導管，尤其是導尿管是由橡膠、塑料等疏水性高分子材料制成的，其表面潤滑性很差，與體腔內接觸、摩擦時，容易損傷粘膜組織，使病人感到不舒適和疼痛，甚至引起二次感染而危及生命。而為改進其表面潤滑性在表面施涂潤滑劑時，不僅給導尿操作帶來麻煩，而且會在體腔內殘留一些潤滑劑，這對人體也是不利的。
為降低導管表面的摩擦，賦予其優良的潤滑性能，近年來人們已經提出了許多方法。一般方法是在傳統材料表面形成某種親水性高分子涂層。美國專利4，642，267公開了將聚乙烯基吡咯烷酮(簡稱PVP)和熱塑性聚氨酯的簡單共混物沉積于導管材料表面的方法。此法缺點在于親水性涂層與基材表面的結合很不牢固，遇水、生理鹽水、尿液及其它體液時很容易剝離，使表面潤滑性能變差。為克服這一缺陷，美國專利5，160，790提出了改進方法將聚氨酯制成的導尿管浸漬在異氰酸酯、聚乙二醇、PVP及鹵化烴溶劑的混合液中，然后蒸發除去溶劑，再經若干處理步驟后，得到水潤濕時具有表面潤滑性維持長久的水凝膠表面層的導尿管。此法仍有較大缺陷為滿足涂覆工藝所需的流動性(低粘度)，必須大量使用能溶解所有組成物質而又不與其中任何組分發生化學反應的溶劑。目前能滿足這個要求的溶劑局限于低沸點的鹵化烴類，如氯代甲烷、二溴甲烷、氯仿、二氯乙烯等。這些溶劑都是易燃、有毒物質，必須建立條件刻苛的溶劑回收工程。這既加重了安全保障和環保方面的負擔，又增加了制造成本。
還有一些文獻提出利用低溫等離子體或者輻照方法將親水性單體接枝在導管材料表面的方法。這類方法雖然克服了親水性覆蓋層發生剝離的難題，但一般說來制造工藝流程長，工程比較復雜，不利于降低造價和建設投資。另外，大量的文獻提出過有關高含水彈性體及高強度聚乙烯醇水凝膠及其成型物的制造技術。例如真空脫水技術(日本公開特許公報昭57-13053；昭58-36630)、反復凍結技術[M.Nambu，Polymer Applications (JPAPAN)，32，523(1983)]、緩慢解凍技術[S.H.Hyon，Y.Ikada，Report of the Poval Committee，No.8391(1983)]及凝膠紡絲技術(日本公開特許公報昭59-130314)等。但在發明目的、技術方法、產品用途等方面，至今未見與本發明相同或相近的專利。
因此，廉價易得的具有優異潤滑性的醫用導管，尤其是導尿管一直是人們所渴求的。
本發明人進行了長期深入的研究，發現了一種由聚乙烯醇、水、亞砜和C10～C55的直鏈烷烴制備高含水彈性體成型物和醫用導管的方法，從而制成了高含水彈性體成型物和醫用導管。


圖1是測量導尿管表面相對摩擦系數的示意圖。
因此本發明的目的是提供一種制備高含水彈性體成型物的方法及由該方法制得的高含水彈性體成型物和醫用導管，尤其是導尿管。
本發明提供一種制備高含水彈性體成型物的方法，包括將20～40%(重量)的聚乙烯醇、40～60%(重量)的水、7～15%(重量)的下式的亞砜R1-SO-R2其中R1和R2各自獨立地為C1～C3的烷基，和2～10%(重量)的C10～C55的直鏈烷烴在密閉容器中攪拌加熱溶解以得到均勻流體，將所得均勻流體注入所需形狀的模具中，冷卻使之凝固成型，脫模，將脫模后的成型物進行熱處理，最后用極性有機溶劑洗滌該成型物。
本發明的成型物可以加工成任何形狀，優選管狀，特別是醫用導管和導尿管。本發明的成型物如醫用導管，尤其是導尿管具有優異的潤滑性能，足以滿足臨床上對醫用導管，尤其是導尿管的要求。
以往不少專利文獻中提到的表面潤滑性，都是在水潤濕條件下觀測的結果，尚未提到暴露于大氣后的性能衰減，但這卻是臨床應用中必然遇以的實際問題。本發明“優異潤滑性能”的涵義是潤濕狀態的導管在應用過程中，暴露于空氣20分鐘后，顯示出的潤滑性能不衰減，導管自潤滑的耐久性完全滿足臨床使用要求。
本發明所用的聚乙烯醇，實際上是乙烯醇/乙酸乙烯酯無規共聚物，其平均聚合度應在500～20000范圍內，優選1500～2500，乙烯醇單元摩爾百分數(以下簡稱水解度)應高于95mol%，優選高99.5mol%。聚乙烯醇的平均聚合度低于500，所得彈性體成型物的機械性能難保證；平均聚合度高于20000，制備工藝條件過于苛刻。
本發明的聚乙烯醇可按本領域公知的方法制備或從市場上購買。
本發明所用的亞砜為下式所示的亞砜R1-SO-R2其中R1和R2獨立地為C1～C3烷基，例如甲基、乙基和丙基。優選的亞砜為二甲基亞砜、二乙基亞砜、甲基乙基亞砜及其混合物。
本發明的C10～C55直鏈烷烴是指石油蠟，它包括液體石蠟(C10～C18，平均分子量150-250，熔點低于27℃)、石蠟(C18～C30，平均分子量250-450，熔點27-67℃)、地蠟(C30～C55，平均分子量大于450，熔點67-80℃)。實際使用時，可將上述三類石油蠟產品以任意比例混合使用，亦可單獨使用某一類石油蠟產品中的特定餾分。一般地說，凡在100℃以上容易熔化成流體，常溫則凝結成液體或凝固為固體的直鏈烷烴均可使用，但液體石蠟對發揮成型物表面潤滑性更為有利。考慮到醫療用途，無論使用哪類石油蠟，都應采用精制程度高的產品。液體石蠟應采用醫用級的，石蠟應選用全精煉產品等。
本發明的石油蠟可用本領域公知的方法制備或從市場上購買。
本發明洗滌成型物或醫用導管用的極性有機溶劑應采用與亞砜和水完全相溶，而與直鏈烷烴和聚乙烯醇不相溶的溶劑。這類極性溶劑包括C1～C4低級醇類，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，C3～C4酮類如丙酮和甲基乙基酮以及上述醇和酮的混合物及其水溶液。
本發明上述原料組分的配制比例為20～40%(重量)的聚乙烯醇40～60%(重量)的水，10～18%(重量)的所述的亞砜和2～10(重量)的C10～C55直鏈烷烴。具體配制比例聚決于聚乙烯醇的水解度和聚合度、成型物的形狀、大小及所要求的機械性能等因素。在制備細而壁薄的管狀成型物時，應選用聚合度和水解度盡可能高的聚乙烯醇，并加大其比例。
將配制好的混合物在95～135℃下攪拌加熱3～8小時，進行溶解，然后在該溫度下放置5～20小時直至得到均勻流體。具體溶解條件視混合物總量和聚乙烯醇的濃度等因素而定。
例如，增加物料總量時應延長加熱時間；提高聚乙烯醇的濃度時應提高溫度等。溶解操作優選在帶攪拌的密閉金屬容器中進行。
將溶解得到的均勻流體注入模具后冷卻至室溫例如20～30℃凝固成型，然后脫模。冷卻時間取決于成型物的大小、形狀及冷卻溫度。凝固成型后的成型物很容易脫模。
模具根據需要成型的成型物的形狀制作。
將脫模后的成型物或醫用導管在加熱如90～110℃下熱處理一定時間如15～45分鐘，然后用上述極性有機溶劑洗滌成型物或醫用導管直洗滌液中不再能檢測到亞砜為止。
對于制備的醫用導管，尤其是導尿管，應當慎重選擇滅菌方法，選用γ-射線滅菌法時，若輻照條件不當，會引起本分子斷裂，導致材料力學性能急劇下降。在高含水情況下進行高熱滅菌，則會引起水凝膠單體的融化。本發明人研究表明，本發明的醫用導管，除可用傳統的氣體(如環氧乙烷)滅菌法、干熱滅菌法和高壓蒸汽滅菌法外，最好采用藥液滅菌法。藥液滅菌法操作簡便，只需將制品于常溫下浸泡在藥液如新潔爾太或洗必太的水溶液中即可。經滅菌后的醫用導管如導尿管封入裝有滅菌藥液的醫用聚乙烯塑料袋中儲存。這種包裝方法對在家中自理的患者(如老年人、殘疾人)特別方便。
本發明中的高含水彈性體成型物，可用模具做成任意形狀和尺寸，以滿足具體用途的特殊要求。薄膜或平板狀成型物的厚度可在10-2到102mm范圍內調整。棒狀和管狀成型物可有任意形狀的橫斷面，就橫斷面為圓形的棒狀成型物而言，斷面平均直徑可在10-1mm以上作任意調整；醫療上有實用價值的管狀成型物主要是各類醫用導管，管壁和內孔通常限定為圓形，其平均外徑為0.5mm-20mm，管壁厚度為0.1mm-9mm。其中導尿管的平均外徑為3mm-8mm，管壁厚度為球形囊狀成型物的外徑通常在5mm-100mm范圍內。醫療用品中，囊狀成型物常與一根或數根導管相連接。本發明的方法中，可將囊狀體與導管部分一次性接合成型，亦可將分別制成的兩部分連接起來。
本發明的成型物如醫用導管，尤其是導尿管的斷裂強度大于0.3Kgf/mm2，斷裂伸度為200～4000%，初始模量不低于0.08Kgf/mm2。
本發明的醫用導管能滿足臨床使用要求的潤滑性。
本發明的潤滑性采用兩種方式評價(1)測定表面相對摩擦系數測定裝置如圖1所示，在固定的導尿管(3)上放置一塊負有重物(1)的表面平滑的含水70%的聚乙烯醇水凝膠(2)，水凝膠內預埋的尼龍繩通過低摩擦阻力滑輪(4)與萬能材料試驗機的傳感器(5)相聯。啟動試驗機，測得導尿管的表面相對摩擦系數。
試驗條件為模擬實際情況，試驗在空氣中進行。將試樣(如導尿管)在空氣放置10分鐘后測定。測定值為導尿管表面與水凝膠表面的相對摩擦系數。
本試驗采用日本島津AG500A型萬能材料試驗機。
(2)臨床試驗約20～30名男性成年患者為試用對象。
兩種試驗測定結果表明，本發明的導尿管的表面潤滑性顯著優于純聚乙烯醇水凝膠制得的導尿管的表面潤滑性。
本發明的醫用導管在用水或生理鹽水潤濕后，放在空氣(RH65%，25℃)中10分鐘后的表面摩擦系數小于0.08。
本發明的醫用導管，在使用中顯示出優異的自潤滑性能。盡管不愿受任何理論束縛，據信這種持久的表面潤滑性可能由于①獨特的配方和工藝有效地抑制了水分的蒸發，使材料表面維持高含水狀態；②直鏈烷烴和水在材料中處于穩定的共存狀態，兩者協同發揮潤滑功能。
下面用非限制性實施例進一步說明本發明。
實施例1將150g平均聚合度1750，水解度99.95mol%的聚乙烯醇(北京有機化工廠產品)、252g蒸餾水、70g二甲基亞砜和28g液體石蠟裝入不銹鋼溶解釜中，加熱攪拌使物料溫度逐漸上升到110℃；維持此溫度15小時后，將熱溶液注入間歇式導尿管模具中，冷卻至室溫使之凝固。脫模后的管狀成型物在105℃下熱處理40分鐘后，用乙醇水溶液洗滌三次。洗滌液的乙醇濃度依次為50%、75%和95%；浴比分別為1∶5、1∶8、1∶10；時間各為20分鐘。洗滌過的導尿管浸入含0.1%洗必太的生理鹽水中2小時后，封入裝有0.1%洗必太溶液的醫用塑料袋。
本實施例所得導尿管制品的外圓周長(Fr)為14mm；斷裂強度0.36Kgf/mm2；斷裂伸度3500%；初始模量0.1Kgf/mm2；摩擦系數為0.077。
臨床試驗結果(導尿管拆封后直接使用，沒有涂潤滑劑)以三十個成年男性患者為對象。
導尿管插入和拔出尿道時潤滑無阻力；尿液流出順暢；患者無痛感，異物感不明顯，可耐受。其中五名患者的導尿管分別留滯尿道三至七天，經臨床觀察，排斥異物而產生的尿道分泌物，明顯少于使用其它類型的導尿管而產生的分泌物。導尿完畢后，導尿管無變形，力學性能無變化。
實施例2將110g平均聚合度7000、水解度99.5mol%的聚乙烯醇(日本可樂所公司出品)、290g蒸溜水、75g二甲基亞砜、25g液體石蠟裝入不銹鋼制高壓釜中，加熱攪拌使物料溫度升到130℃；在該溫度下保持8小時后，將熱溶液注入間歇式導尿管模具中，冷卻到室溫使之凝固。后處理條件與實施例1相同。
所得導尿管的外圓周長(Fr)為14mm，斷裂強度0.54Kgf/mm2；斷裂伸度為1500%；初始模量0.14Kgf/mm2；表面摩擦系數為0.069。
以10名男性患者為對象進行臨床試驗結果如下插入和拔出尿道時潤滑而無阻力；尿液流出順暢；患者無痛感；異物感很輕。其中2名患者的導尿管留滯尿道五天，經臨床觀察，因排斥異物而生成的尿道分泌物明顯少于使用傳統導尿管的場合。導尿完畢后，導尿管保持原形，力學性能無變化。
實施例3除了在物料配制中用二乙基亞砜(AR級化學試劑-日本半井試劑公司)65g代替二甲亞砜70g之外，其余條件與實施例1相同。
所得導尿管長度為400mm，直徑為5.2mm，斷裂強度0.34Kgf/mm2，斷裂伸度3000%，初始模量0.11Kgf/mm2，表面摩擦系數為0.078。
以10名男性患者為對象進行臨床試驗，其結果與實施例2相同。
實施例4除了在物料配制中用25g地蠟-石蠟(重量比1∶5)混合物代替28g液體石蠟之外，其余條件與實施例1相同。
所得導尿管長度為400mm；直徑為5.2mm；斷裂強度0.35Kgf/mm2；斷裂伸度3000%；初始模量0.11Kgf/mm2；表面摩擦系數為0.071。
以10名男性患者為對象進行臨床試驗，其結果與實施例2相同。
比較例1將市售的聚氯乙烯導尿管(上海產品，Fr=14)，其表面上涂液狀石蠟(撫順市制藥廠產品，醫藥用級)后，對20名成年男性患者為對象進行一次性導尿的臨床使用試驗。
在插入導尿管之前，往尿道內注入液狀石蠟約3ml，以防止粘膜損任和減輕疼痛。其結果，在插入和拔出尿道時阻力小、比較潤滑，尿液流出順暢；患者均感到有異物感和微痛感。
涂有潤滑劑的聚氯乙烯導尿管，表面摩擦系數為0.09，如果不涂潤滑劑，則其表面摩擦系數為1.90，在臨床上無法使用。
注Fr表示導尿管外圓周長(mm)。
比較例2將市售的硅橡膠導尿管(上海產品，Fr=14)，其表面上涂潤滑止痛膠(西安制藥廠一分廠產品，一種含有1%的鹽酸丁卡因和適量殺菌劑的潤滑劑)后，對20名成年男性患者為對象進行一次性導尿的臨床使用試驗。在插入導尿管之前，往尿道內注入潤滑止痛膠約5g，以防止粘膜損傷和減輕疼痛。其結果插入和拔出時阻力很小，很潤滑，尿液流出順暢；患者無痛感，有輕微的異物感。
涂有潤滑劑的硅橡膠導尿管，其摩擦系數為0.08，如果不涂潤滑劑，則其表面摩擦系數為2.00，在臨床上無法使用。
比較例3(導尿管拆封后直接使用，沒有涂潤滑劑)將30g平均聚合度1750，水解度99.95mol%的聚乙烯醇和70g蒸餾水裝入不銹鋼溶解釜中，在室溫下攪拌30分鐘后，加熱攪拌使物料溫度升至110℃；維持此溫度1小時后，將熱溶液注入間歇式導尿管模具中，冷至室溫，放入-12℃的冷凍箱凍結3小時，再移至5℃冷卻箱中緩慢解凍10小時。將所得導尿管制品用實施例1的方法進行滅菌和包裝。本方法所得導尿管制品的斷裂強度0.2Kgf/mm2；斷裂伸度400%；初始模量0.07Kgf/mm2；表面摩擦系數為0.1。
臨床試驗結果以五名成年男性患者為對象。
導尿管暴露于空氣中后，表面水分迅速蒸發；插入尿道時阻力大，患者不能耐受，無法插進膀胱導尿。
比較例4(導尿管拆封后直接使用，沒有涂沾潤滑劑)導尿管的制造方法，除了不加入正構烷烴(液體石蠟)之外，其余與實施例1完全相同。所得導尿管制品的斷裂強度0.3Kgf/mm2；斷裂伸度2000%；初始模量0.2Kgf/mm2；表面摩擦系數為0.1。
臨床試驗結果以五名成年男性患者為對象。
導尿管插入尿道時有阻力，不順暢；但可進入膀胱導尿。導尿管拔出尿道時很困難，似乎被尿道“吸住”拔出后的導尿管已發生永久形變。
比較例5導尿管的制造方法，除了聚乙烯醇的水解度88.0%之外，其余與實施例1完全相同。所得導尿管制品的斷裂強度0.03Kgf/mm2；斷裂伸度150%；初始模量0.12Kgf/mm2。
因導尿管的力學性能達不到要求，無法進行臨床試驗。
權利要求
1.一種制備高含水彈性體成型物的方法，包括將20～40%(重量)的聚乙烯醇、40～60%(重量)的水、7～15%(重量)的下式的亞砜R1-SO-R2，其中R1和R2各自獨立地為C1～C3的烷基，和2～10%(重量)的C10～C55直鏈烷烴在密閉容器中攪拌加熱溶解以得到均勻流體，將所得均勻流體注入所需形狀的模具中，冷卻使之凝固成型，脫模，將脫模后的成型物進行熱處理，最后用極性有機溶劑洗滌該成型物。
2.按照權利要求1的方法，其中聚乙烯醇的乙烯醇單元摩爾百分數在95%mol%以上，平均聚合度為500～20000。
3.按照權利要求2的方法，其中聚乙烯醇的乙烯醇單摩爾百分數在99.5mol%以上，平均聚合度為1500～2500。
4.按照權利要求1，2或3的方法，其中亞砜為二甲基亞砜、二乙基亞砜、甲基乙基亞砜及其混合物。
5.按照權利要求1的方法，其中C10～C55的直鏈烷烴為石油蠟。
6.按照權利要求5的方法，其中石油蠟是液體石蠟，石蠟，地蠟及其混合物。
7.按照權利要求1的方法，其中極性有機溶劑為C1～C4低級醇類，C3～C4低級酮類及它們的混合物及其水溶液。
8.按照權利要求1～8中任一權利要求的方法制備的高含水彈性體成型物。
9.按照權利要求8的高含水彈性體成型物，其斷裂強度大于0.3Kgf/mm2，斷裂伸度為200～4000%，初始模量不低于0.08Kgf/mm2。
10.按照權利要求9的高含水彈性體成型物，其形狀為薄膜、平板、棒狀體、囊狀體或管狀體。
11.按照權利要求9的高含水彈性體成型物，所述成型物為醫用導管。
12.按照權利要求9的高含水彈性體成型物，所述成型物為導尿管。
13.按照權利要求12的導尿管，所述導尿管在用水或生理鹽水潤濕后，放在空氣(RH65%，25℃)中10分鐘后的表面摩擦系數小于0.08。
14.按照權利要求12的導尿管，其平均外徑為3mm～8mm，壁厚為1mm～3mm。
全文摘要
本發明提供一種由聚乙烯醇、水、亞砜和C
文檔編號B29C71/00GK1106744SQ9411561
公開日1995年8月16日 申請日期1994年8月30日 優先權日1994年8月30日
發明者毛立江, 胡元潔, 樸東旭 申請人:中國康復研究中心