生產活性成分的固體分散體的方法

專利名稱：：生產活性成分的固體分散體的方法生產活性成分的固體a體的方法本發明涉及一種生產活性成分的固體^體的方法，其包括將活性成分和基質形成劑供入擠出機并形成均勻的擠出物。一段時間以來，生產包括固溶液產物在內的固體藥物劑型的連續方法是已知的且包括通過注塑或擠出，隨后成型而將含有活性成分的聚合物粘合劑熔體轉化為所需的藥物劑型(例如參見EP-A-240卯4，EP-A-240906和EP-A-337256)。當活性成分具有低熔點和/或在熔融的聚合物粘合劑中的高溶解度時，在方法中獲得令人滿意的結果。具有低熔點的活性成分在接觸聚合物粘合劑熔體時液化，且液化的活性成分可輕易地分敉在聚合物粘合劑熔體中。或者，在熔融的聚合物粘合劑中具有高溶解度的活性成分輕易地溶解在聚合物粘合劑熔體中。當活性成分具有高熔點和/或在熔融的聚合物粘合劑中的有限溶解時，出現了問題。活性成分的充分^lt可能需要擠出^^幾筒的高溫、較長的混合時間和/或高剪切，以產生活性成分與聚合物粘合劑熔體的充分混合。尤其是當4吏用對剪切和溫度敏感的活性成分時，這可導致局部過熱和對產品的損害。必需的擠出M筒高溫的另一缺點為高的能量成本。此外，EP0580860B2描述了一種生產溶解在聚合物中的藥物的固體M體的方法，其中使用配有漿葉工具或捏合段的雙螺桿擠出機。這類捏合段例如由以螺旋階梯方式偏移放置的盤式凸輪組成。擠壓物質通過盤形凸輪和擠出機外軍間窄的錐形間隙。因此在通過擠出機的過程中，使材料經受高的局部剪切力，這可導致活性成分和/或聚合物的過度降解。剪切還可引起擠出設備的過度磬損。本發明的目的為提供一種生產活性成分在基質形成劑，尤其是在聚合物中的固體^ft體的方法，其避免了高溫或高的局部剪切力的必要性。本發明的另一目的為提供一種生產活性成分在基質形成劑，尤其是在聚合物中的固體^t體的方法，其中使活性成分和/或基質形成劑和/或輔助物質的降解最小化。本發明提供了一種生產活性成分的固體分散體的方法，其包括將活性成分和基質形成劑供入擠出機并形成均勻的擠出物。擠出機包括至少兩個旋轉軸，其中每個軸帶有多個沿軸向一個在另一個之后放置的加工元件。加工元件限定如下區(i)進料和輸送區，(ii)至少一個混合區，以及(iii)排出區。進料和輸送區位于最遠的上游，接近擠出機的加料斗，所述至少一個混合區位于iW和輸送區的下游，且排出區位于最遠的下游，接近擠出機的排出開口。此處所用的術語"下游"指其中將材料在擠出機中輸送的方向。加工元件可分開形成。它們可一個在另一個之后成串排列在擠出機的軸上。然而，加工元件還可整體形成。在該情況下，元件的表面結構形成了所述加工元件。根據本發明，限定混合區的加工元件包括源自螺桿型元件的混合元件。"源自螺桿型元件，，的混合元件意欲指其基本形狀為螺桿元件形狀，但已經以使得其除了輸送效果外，還顯示配混或混合效果的方式而改變的元件。所述螺桿型元件為強制進料(或"右旋")的螺桿元件。應理解的是通過本發明混合元件所顯示的混合模式主要為分布的，而不是分散的混合。目前為止，漿葉工具或捏合段通常用于捏合和塑化的藥物混合物中。這些捏合段由在外周方向上角度互相偏移的凸輪盤組成。凸輪盤具有垂直于擠出機中總的輸送方向的鄰接面。而這些捏合段提供了有效的捏合和均化，在凸輪盤邊緣處產生高的局部剪切。應理解的是，該局部剪切對活性成分或其它組分有害。優選的混合元件不具有法線與總的輸送方向平行且相對的平面表面區域。混合元件尤其可不具有垂直于總的輸送方向的面。本發明使用的混合元件不具有垂直于總的輸送方向的鄰接面。通常而言，本發明所用混合元件具有在螺桿型元件的螺紋中形成的凹口。這類混合元件是本身已知的且例如描述在WO2004/009326Al、US5，318，358和1186，106，142中。優選的混合元件具有多個通過將凹槽轉變為螺桿型元件而形成的同心環部分。為此，混合元件具有連續的螺紋，其僅^L用環部分轉變的凹槽所間隔。令人驚訝的是，已經發現，與使用漿葉工具或捏合段的常規方法相比，這些混合元件使得能夠充分混合或均化且較少降解活性成分或形成其它成分。此外，可選擇較低溫度的擠出^筒而仍獲得同樣質量的擠出物。額外驚人地發現，本發明混合元件提供了較好的自潔效果。該自潔效果防止擠出材料的殘留物經延長時間而仍保留在擠出機內。擠出機包括至少兩個軸向平行的軸且在優選實施方案中為雙螺桿擠出機。軸可為同步旋轉的或反向旋轉的，但優選為同步旋轉的。擠出機可包括超過兩個，例如至多六個軸。配置在相鄰軸上的加工元件接近相互嚙合。出端的光滑通過。用于進料和輸送區或排出區的加工元件通常呈蝸桿元件，即特征在于基本連續的螺紋元件的形式。在優選實施方案中，加工元件額外包括至少一個背壓元件。通常而言，背壓元件位于混合區的下游。背壓元件用于產生足夠的背壓以允許所需程度的混合和/或均化。設計背壓元件以裝載在擠出機中輸送的材料。相對于輸送元件，它們可源自具有降低的螺距的螺桿型元件。或者，它們可源自反向螺紋的螺桿，以使它們在與擠出機的總的輸送方向相反的方向上輸送材料。背壓元件可與混合元件分開形成或與混合元件整體形成。根據本發明的有利方面，加工元件限定如下區(i)進料和輸送區，(ii)位于進料和輸送區下游的第一混合區，和(iii)位于第一混合區下游的中間輸送區，(iv)位于中間輸送區下游的第二混合區，和(v)排出區。優選，加工元件額外包括位于第二混合區下游且與之鄰近的背壓元件。合適選擇進料和輸送區的長度，以使當供入擠出機的材料^(第一)混合區時，材料經受顯著軟化或接近熔融。進料和輸送區優選對應于軸全長的約20%至約40%。排出區優選對應于軸全長的約15%至約30%。根據本發明的有利方面，使用雙螺桿擠出機。其具有至少兩個平行的同步旋轉軸。在混合區中，軸配有互相嚙合的混合元件。混合元件面受對應于混合元件的外螺桿直徑、螺桿內徑和至多中心距離的圓弧的限制。軸受平行于軸的擠出機外罩的圓形段引導。有利的是，混合元件包括在首先引起迫使物質通過擠出機外罩間的環形間隙的蓄壓的環部分和具有剪切作用和延伸的環部分之間的螺桿部分；然后壓力又降低。混合元件上的剪切間隙通道的循環順序、蓄壓、剪切間隙通道等在物質上造成限定應力和因此均勻的應力，而尤其沒有過度壓迫活性成分。混合元件的環部分間的螺桿部分可具有相同的螺距。然而，這些螺桿部分的螺距也可以是不同的。根據本發明的有利實施方案，在每個軸上的至少一個混合元件的螺桿部分具有部分正螺紋和部分反向螺紋。環部分和擠出機外罩的凹的圓形段之間的環形和/或剪切間隙可具有不同高度，以產生活性成分在基質形成劑中的充分混合效果。為此，環部分可僅對應于螺桿軸心徑。環形間隙還可具有10-90%的螺桿螺紋深度的高度。此外，環部分的直徑可大約對應于兩個相鄰軸的中心距離。在物質通過環形或剪切間隙的過程中壓迫物質之前，必須通過螺桿部分將其運輸一定輸送距離，以建立所需壓力。為此，位于兩個鄰近環部分之間的螺桿部分通常具有至少1/10,優選至少l/5的螺桿直徑的長度。所轉變的環部分的凹槽優選具有例如l/2或更少的螺紋深度的深度。轉變的凹槽的側面的角度例如可為30-90度。傾斜凹槽尤其優選以與軸心線成約60度的角度轉變。通過切削螺桿頂部和側面，混合元件可配有其它部分。因此，具有顯著中性輸送作用的混合區尤其可通過切削提供。在環形間隙之后，螺紋可持續在相同的螺距角(pitchangle)。即除了在環部分區域中的轉變的間隔以外，混合元件的螺桿部分可形成連續螺紋。環部分允許獲得額外的^L表面。此外，如果將環部分間的螺桿部分以相同的旋轉方向逐漸相互角度偏移地，例如以螺紋角度的一半角度偏移地放置，則可獲得^t^面的顯著增大。角度偏移螺桿部分形成以逐步方式角度偏移的面作為額外的^L表面。根據本發明的一個實施方案，用在雙螺桿擠出機的軸上的混合元件描述在作為參考在此引入的WO2004/009326Al中。WO2004/009326Al的圖2和5顯示了本發明所用的優選混合元件。在下文中參考附圖描述了其它實例。本發明方法制備的固體分散體含有一種或多種活性成分和任選添加劑。添加劑可用于對固體分^L體賦予所需性能或1更于其制備。盡管可在方法的任何合適段內將活性成分和添加劑摻入擠出混合物中，還可優選將部分或全部活性成分或添加劑與基質形成劑和/或其它組分分開地引入擠出機中。為此，在本發明方法的實施方案中，將至少部分基質形成劑供入擠出機的加料斗且通過位于混合區上游或混合區中的擠出^筒的開口將至少一種選自如下的組分引入擠出機中(i)基質形成劑的剩余物，(ii)活性成分，(m)添加劑，和(iv)其組合。優選在位于或接近進料和輸送區和混合區的接點的位置將所述至少一種組分引入擠出機中。組分可為固體，例如粉狀的，但優選為液體或液化的。所述至少一種組分最優選包括可藥用的表面活性劑。在聚合物中。"熔融"指轉變為其中一種組分可均勻地嵌入另一種組分的液態或橡膠態。熔融通常包括加熱至聚合物的軟化點以上。通常而言，最大熔融溫度為70-250"C,優選80-180。C，最優選100-140"C。加熱擠出機外罩，以由供入擠出機的物質形成熔體。應理解的是工作溫度還要通過擠出機種類或所用擠出機內的構造的種類決定。在擠出機中熔融、混合和溶解組分的部分能量可由加熱元件提供，而擠出機中材料的摩擦和剪切還可為混合物提供顯著量的能量并有助于形成組分的均勻熔體。為獲得活性成分的均勻分布和充分a，將含有活性成分的熔體^M^在熔體擠出機的加熱機筒內足夠長時間。根據本發明的另一方面，擠出機機筒包括數個加熱區。優選將笫一混合元件上游的機筒部分維持在比第一混合元件下游的機筒部分低的溫度。已經發現該溫度分布導致均勻、光滑和透明的擠出物，該擠出物尤其受對活性成分太高的溫度所損害。在根據本發明生產的擠出物中，將一種或多種活性成分均勻M在整個聚合物中。這包括在聚合物相中具有通常直徑小于1pm的活性成分小顆粒的體系。這些體系不含有任何顯著量的呈其晶體或微晶態的活性成分，這通過熱分析法(DSC)或X-射線衍射分析(WAXS)證明。通常而言，至少98重量％活性成分總量以無定形態存在。當擠出物在化學或物理上均一或整體均勻或由一個相組成(如熱力學所定義)時，*體被稱為"固溶液"。活性成分的固溶液優選為物理體系。聚合物不含有顯著量的揮發性溶劑。術語"揮發性溶劑"意欲包括水和任何在環境溫度下為液體且揮發性比水高的化合物。通常而言，基質含有小于25重量％，優選小于6重量％，最優選小于3重量％揮發性溶劑。優選的由本發明方法形成的擠出物包含如下物質約8-99，9重量％(優選40-85重量％，最優選50-70重量％)基質形成劑(或這類基質形成劑的任何組合)，約0.1-49重量％(優選1-30重量％)活性成分或活性成分的組合，0-25重量％(優選2-15重量％)至少一種可藥用的表面活性劑，和0-25重量％(優選0-15重量％)添加劑。基質形成劑可為任何能夠從液態如熔融態沉降或凝膠以形成連續基質的試劑。當然可4吏用基質形成劑的混合物。有用的基質形成劑選自多元醇(即糖醇、糖醇衍生物或麥芽糖糊精)、蠟和類脂。合適的糖醇包旨露糖醇、山梨糖醇、木糖醇；糖醇衍生物包括異麥芽糖或氬化的濃帕拉金糖(palatinose)(如DE-A10262005中所述)；其它的基質形成劑為麥芽糖糊精。基質形成劑優選包括可藥用的聚合物或可藥用聚合物的混合物。通常而言，可藥用聚合物為水溶性的或至少為水*性的。通常而言，本發明中所用的可藥用聚合物的Tg為至少約+10t:，優選至少約+25。C，最優選約40t;至180"C。"Tg"指玻璃化轉變溫度。測定有機聚合物Tg值的方法描述在JohnWiley&Sons,Inc.,在1992年出版的L.H.Sperling的"IntroductiontoPhysicalPolymerScience"第二版中。Tg值可以計算為源自組成聚合物的每個單獨的單體i的均聚物的Tg值的加權和，即Tg=SWiXi，其中W為有機聚合物中單體i的重量百分數，X為源自單體i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值在J.Brandrup和E.H.Immergut編輯，JohnWiley&Sons,Inc.在1975年出版的"PolymerHandbook"第二版中說明。具有上述Tg的可藥用聚合物允許制備機械穩定且在正常溫度范圍內對溫度足夠穩定的固體M體，以使所述固體*體可用作不需進一步加工的劑型或可僅用少量壓片助劑壓片。劑型例如為片、膠嚢、植入物、薄膜、泡沫、栓劑。包含在組合物中的可藥用聚合物為如下聚合物當將其在20'C下以2。/。(w/v)溶解在水溶液中時，其優選具有1-50000mPa.s，更優選1-10OOOmPa.s，最優選5-100mPa.s的表觀粘度。例如，優選的可藥用聚合物可選自如下物質N-乙烯基內酰胺的均聚物，尤其是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基內酰胺和一種或多種可與其共聚的共聚單體的共聚物，其中共聚單體選自含氮單體和含氧單體；尤其AN-乙烯基吡咯烷酮和羧酸乙烯酯的共聚物，其中優選的實例為N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物或N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物；纖維素酯和纖維素醚，尤其是曱基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素，尤其是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素，尤其是羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸或琥珀酸纖維素，尤其是鄰苯二甲酸乙酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素或琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素；聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可以Kollicoat⑧IR從德國BASFAG,Ludwigshafen購得)j高分子量的聚氧化烯，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如曱基丙烯i^/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯^y甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯(也稱作部分皂化的"聚乙烯醇")；聚乙烯醇；聚羥基酸，例如聚乳酸、聚羥基乙酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(3-羥基丁酸酯)和3-羥基丁酸酯-3-羥基戊酸酯共聚物；或其一種或多種的混合物。其中，優選N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。特別優選的聚合物為60重量％N-乙烯基吡咯烷酮共聚物和40重量％乙酸乙烯酯共聚物的共聚物。羥丙基纖維素為特別優選聚合物的另一實例。在本發明方法中所用的活性成分為生物活性劑且包括在口服給藥之后顯示局部生理效果的那些，以及顯示全身作用的那些。本發明特別用于不溶于水或水溶性差(或"親油性")的化合物。當化合物在25'C下在水中的溶解度小于lg/100ml時，認為化合物為不溶于水或水溶性差。合適的活性物質的實例包括但不限于如下物質止痛和消炎藥如芬太尼(fentanyl)、P引咮美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxene)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)、非諾洛芬(fenoprofen)、乙酰7jC楊酸(acetylsalicylicacid)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、樸熱息痛(paracetamol)、他羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、曲馬朵(tramadol),和COX-2抑制劑如塞來考昔(celecoxib)和(rofecoxib);抗心律失常藥如普魯卡因胺(procainamide)、奎尼丁(quinidine)和維拉帕米(verapamil);抗菌劑和抗原蟲藥如阿莫西林(amoxicillin)、氨千西林(ampicillin)、節星青霉素(benzathinepenicillin)、芐基青霉素(benzylpenicillin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥氨千(cefadroxil)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呔辛酯(cefuroximeaxetil)、頭孢氨節(cephalexin)、氯霉素(chloramphenicol)、氯憂(chloroquine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、才奉酸(clavulanicacid)、克林霉素(clindamycin)、強力霉素(doxyxycline)、紅霉素(erythromycin)、氟氯青霉素鈉(flucloxacillinsodium)、鹵泛群(halofantrine)、異煙肼(isoniazid)、硫酸卡那霉素(kanamycinsulphate)、林可霉素(lincomycin)、甲氟會(mefloquine)、米諾環素(minocycline)、萘夫西林鈉(nafcillinsodium)、萘咬酸(nalidixicacid)、新霉素(neomycin)、nortloxacin、氧氟沙星(ofloxacin)、苯唑西林(oxacillin)、苯氧甲基青霉素鐘(phenoxymethyl-penicillinpotassium)、乙胺嘧咬(pyrimethamine-sulfadoxime)和鏈霉素(streptomycin);抗凝血藥如華法林(warfarin);抗抑郁劑如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、度石克平(dothiepin)、多塞平(doxepin)、氟西汀(fluoxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、安咪奈丁(amineptine)、司立吉林(selegiline)、吉派隆(gepirone)、丙。米喚(imipramine)、碳酸鋰、米安色林(mianserin)、米那普侖(milnacipran)、去甲替林(nortriptyline)、巾白羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)和3-[2-3，4-二氫苯并苯并呋喃[3，2-c吡啶-2(lH)-基乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a嘧咬-4-酮；抗糖尿病藥如優降糖(glibenclamide)和二甲雙胍(metformin);抗癩癇藥如卡馬西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三漆(lamotrigine)、左乙拉西i旦(levetiracetam)、笨巴比通(phenobarbitone)、笨妥英(phenytoin)、^卜米酮(primidone),漆加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、丙戊酰胺(valpromide)和氛己埽酸(vigabatrin);抗真菌藥如兩性霉素(amphotericin)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧咬(flucytosine)、灰黃霉素(griseofulvin)、4尹曲康唑(itraconazole)、酮康峻(ketoconazole)、辟'酸。米康唑(miconazolenitrate)、制霉菌素(nystatin)、特比萘芬(terbinafine)和伏立康峻(voriconazole);伏立康峻如阿司p米峻(astemizole)、桂利嚷(cinnarizine)、桂利喚(cyproheptadine)、decarboethoxyloratadine、非索非那定(fexofenadine)、氟桂利療(flunarizine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、i若阿斯米峻(norastemizole)、奧沙、米特(oxatomide)、異丙喚(promethazine)和特非那定(terfenadine);抗高血壓藥如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、酮色林(ketanserin)、賴i若普利(lisinopril)、米諾地爾(minoxidil)、p底峻嚷(prazosin)、雷米普利(ramipril)、利血平(reserpine)、特拉喳嚷(terazosin)和替米沙坦(telmisartan);抗毒蕈堿藥如石危酸阿托品(atropinesulphate)和東萊菪堿(hyoscine);抗腫瘤藥和抗代謝藥如鉑化合物如順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin);紫杉烷類(taxane)如紫杉酴(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel);替康類(tecans)如喜樹堿(camptothecin)、伊立替康(irinotecan)和托泊替》欠(topotecan);長春花生物堿類(vincaalkaloid)如長春堿(vinblastine)、vindecine、長春新堿(vincristine)和長春瑞濱(vinorelbine);核普衍生物和葉酸拮抗劑如5-氟尿嘧吱、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、石克鳥噤呤(thioguanine)、克拉屈濱(cladribine)和甲氨蝶呤(methotrexate);烷化劑如氮芥(nitrogenmustard)如環彿酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮齊(chlorambucil)、chiormethine、異環磷酰胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)或其它烷化劑如白消安(busulphan)、達卡巴嚷(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、噢替派(thiotepa);抗生素類如柔紅霉素(daunombicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、博來霉素(bleomycin)、更生霉素(dactinomycin)和絲裂霉素(mitomycin);HER2抗體如曲妥珠單抗(trastuzumab);鬼臼毒素衍生物(podophyllotoxinderivative):fi口依托泊戒(etoposide)和替尼泊戒(teniposide);法呢基(famesyl)轉移酶抑制劑；蒽醌(anthrachinon)衍生物如米托蒽覼(mitoxantron);抗偏頭痛藥如阿尼地坦(alniditan)、那拉曲坦(naratriptan)和舒馬普坦(sumatriptan);抗帕金森癥藥如甲磺酸溴隱定(bromocryptinemesylate)、左旋多巴(levodopa)和司立吉林(selegiline);抗緊張劑、安眠藥和鎮靜藥如阿普唑侖(alprazolam)、丁螺環酮(buspirone)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯丙噪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地西泮(diazepam)、氟艱漆p屯(flupenthixol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟西泮(flurazepam)、9-羥利培酮(9-hydroxyrisperidone)、勞拉西泮(lorazepam)、馬扎旅、汀(mazapertine)、奧氮平(olanzapine)、奧沙西浮(oxazepam)、匹莫齊特(pimozide)、匹泮艱隆(pipamperone)、p比拉西坦(piracetam)、丙嚷(promazine)、利培酉同(risperidone)、塞福太(selfotel)、思瑞康(seroquel)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、替馬西泮(temazepam)、氨砜噢吃(thiothixene)、三峻侖(triazolam)、三氟旅丁苯(trifluperidol)、齊拉西酮(ziprasidone)和峻p比i旦(zolpidem);抗中風藥如,貝魯唑(lubeluzole)、氧化蘆貝魯唑(lubeluzoleoxide)、利蘆噻唑(riluzole)、阿替加奈(aptiganel)、依利羅地(eliprodil)和瑞馬西胺(Vemacemide》鎮咳藥如右美沙芬(dextromethorphan)和laevodropropizine;抗病毒劑如阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛韋胺(loviride)、替韋拉平(tivirapine)、齊多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、齊多夫定/拉米夫定、去羥肌苷(didanosine)、扎昔他賓(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、阿巴卡韋(abacavir)、洛匹那韋(lopinavir)、氛普那韋(amprenavir)、奈韋拉平(nevirapine)、依法韋侖(efavirenz)、地拉韋定(delavirdine)、英地綱韋(indinavir)、奈芬納韋(nelfinavir)、利托納韋(ritonavir)、沙查那韋(saquinavir)、阿德福韋(adefovir)和羥基脲；P-腎上腺受體阻斷劑如阿替洛爾(atenolol),卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、奈必洛爾(nebivolol)和心得安(propanolol);心肌收縮藥(cardiacinotropicagent)如氨力農(amrinone)、洋地黃毒武(digitoxin)、地高辛(digoxin)和米力農(milrinone);皮質類固醇如丙酸倍氯米^Kbeclomethasonedipropionate)、倍他米+〉(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氬化可的松(hydrocortisone)、曱潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)和曲安西龍(triamcinolone);消毒劑如氯己定(chlorhexidine);利尿藥如乙酰唑胺(acetazolamide)、呋塞米(furosemide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和異山梨醇(isosorbide);酵；精油如茴香腦、茴香油、頁蒿、小豆蔻、桂油、桉油素、肉桂油、丁香油、芫荽油、薄荷油、蒔蘿油、桉葉油、丁香酚、生姜、檸檬油、芥子油、橙花油、肉豆蔻油、橙油、薄荷、紅根草、綠薄荷、萜品醇和百里香；胃腸病用藥如西咪替丁(cimetidine)、西沙必利(cisapride)、氯波必利(clebopride)、地芬諾酉旨(diphenoxylate)、多潘立酮(domperidone)、法莫替丁(famotidine)、蘭索拉唑(lansoprazole)、洛旅丁胺(loperamide)、氧洛艱丁胺(loperamideoxide)、美沙拉喚(mesalazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、莫沙、'義、矛J(mosapride)、尼4L替丁(nizatidine)、西沙、比得(norcisapride)、奧沙拉秦(olsalazine)、奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉峻(pantoprazole)、敗帕拉喳(perprazole)、普盧卡必利(prucalopride)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷尼替丁(ranitidine),利多格雷(ridogrel)和柳氮磺吡咬(sulphasalazine);止血劑如氨基己酸；調血脂藥如阿托伐他汀(atorvastatin)、非諾貝特(fenofibrate)、非諾貝特(fenofibricacid)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、普羅布可(probucol)和辛伐他打(simvastatin);局麻藥如苯佐卡因(benzocaine)和苯佐卡因(lignocaine);阿片類鎮痛藥如丁丙諾啡(buprenorphine)、可待因(codeine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、氫可酉同(hydrocodone)、羥可酮(oxycodone)和嗎啡(morphine);擬副交感神經藥和抗癡呆藥如AIT-082、依斯的明(eptastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)、美曲膦酉旨(metrifonate)、米拉美林(milameline)、新斯的明(neostigmine),毒扁豆堿(physostigmine)、他克林(tacrine)、多奈旅齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、沙可美林(sabcomeline)、他沙利定(talsaclidine)、咕i若美林(xanomeline)、美金剛(memantine)和拉扎貝胺(lazabemide);肽類和蛋白質類如抗體、貝卡普勒明(becaplermin)、環孢菌素(cyclosporine)、他羅利姆(tacrolimus)、他羅利姆(erythropoietin)、免疫球蛋白類和胰島素(insuline);性激素如雌激素共軛雌激素(conjugatedoestrogen)、炔雌醇(ethinyloestradiol)、美雌醇(mestranol)、雌二醇(oestradiol)、雌固三醇(oestriol)、雌固酮(oestrone);孕激素類(progestogens);醋酸氯地孕酮(chlormadinoneacetate)、醋酸環丙孕酮(cyproteroneacetate)、諾孕酉旨(17-deacetylnorgestimate)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、地屈孕酮(dydrogesterone)、雙醋炔諾醇(ethynodioldiacetate)、孕二烯酮(gestodene)、3-酮基去氧孕烯(3-ketodesogestrel)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、甲孕酮(medroxy-progesteroneacetate)、甲地孕酮(megestrol)、炔i若酮(norethindrone)、醋酸炔諾酮(norethindroneacetate)、炔諾酮(norethisterone)、醋炔諾酮(norethisteroneacetate)、異炔"i若酮(norethynodrel)、i若孕酉旨(norgestimate)、甲基炔i若酉同(norgestrel)、諾孕彿酉同(norgestrienone)、孕酉同(progesterone)和醋酸查孕醇(quingestanolacetate);刺激劑如西地那非(sildenafil)、西地那非(vardenafil);血管擴張劑如氨氯地平(amlodipine)、丁咯地爾(buflomedil)、亞硝酸異戊酯、地爾硫卓(diltiazem)、雙嗜達莫(dipyridamole)、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯(isosorbidedinitrate)、利多氟嗓(lidoflazine)、嗎多明(molsidomine)、尼卡地平(nicardipine)、灘笨地平(nifedipine)、己酮可可械(oxpentifylline)和戊四灘酉旨(pentaerythritoltetranitrate);它們的N-氧化物，它們的可藥用的酸或堿加成鹽及其立體化學異構的形式。可藥用的酸加成鹽包括常規可通過用合適的有機和無機酸處理活性成分的堿形式而獲得的酸加成鹽形式。為其無^屬或胺加成鹽形式。術語加成鹽還包括活性成分能夠形成的水合物和溶劑加合物形式。這類形式的實例為水合物、醇化物等。活性成分的N-氧化物形式包括其中一個或數個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些活性成分。術語"立體化學異構的形式"定義了活性成分可具有的所有可能的立體異構形式。立構中心尤其可具有R-或S-構型且含有一個或多個雙鍵的活性成分可具有E-或Z-構型。在此使用的術語"可藥用的表面活性劑，，指可藥用的離子或非離子表面活性劑。表面活性劑的摻入尤其優選用于含有水溶性差的活性成分的基質。表面活性劑可實現釋放自劑型的活性成分的自發乳化和/或防止活性成分在胃腸道的含水液體中的沉淀。優選的表面活性劑選自如下物質聚氧化乙烯烷基醚，例如聚氧化乙烯(3)月桂基醚、聚氧化乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧化乙烯(2)硬脂基醚、聚氧化乙烯(5)硬脂基醚；聚氧化乙烯烷基芳基醚，例如聚氧化乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧化乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧化乙烯(4)壬基苯基醚或聚氧化乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如單月桂酸聚乙二醇(200)酯、二月桂酸聚乙二醇(200)酯、二月桂酸聚乙二醇(300)酯、聚二月桂酸乙二醇(400)酯、二硬脂酸聚乙二醇(300)酯或二油酸聚乙二醇(300)酯；亞烷基二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol⑧)；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯或蔗糖二月桂酸酯；失水山梨醇脂肪酸單酯，例如失水山梨醇單月桂酸酯(Span⑧20)、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯(Span⑧40)或失水山梨醇硬脂聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧化乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚羥基35蕘麻油(Cremophor⑧EL;BASF,corp.)或聚氧化乙歸甘油氧化硬月旨酸酯如聚乙二醇訓氫化蓖麻油(Cremophor⑧RH40;BASF，corp.)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor⑧RH60;BASF,corp.);或氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，也已知為聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧化乙烯聚丙二醇如Poloxamer⑥124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388或Poloxamer⑧407(BASFCorp.);或聚氧化乙烯(20)失水山梨醇的單脂肪酸酯，例如聚氧化乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(Tween⑧80)、聚氧化乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧化乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween⑧40)、聚氧化乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯(Tween⑧20)或其一種或多種的混合物。熔體中可包含各種添加劑，例如流動調節劑如膠態二氧化硅；潤滑劑、填料、崩解劑或增塑劑、穩定劑或防腐劑。可使用各種其它添加劑，例如染料如偶氮染料，有機或無機顏料如鐵氧化物或二氧化鈥，或天然源的染料；穩定劑如抗氧化劑、光穩定劑、自由基捕捉劑和抗孩^生物侵襲的穩定劑。可在方法的任何合適階段將這些添加劑摻入活性成分和聚合物的混合物中。然而，為了方便處理，方便的是使這類添加劑包含在供入擠出機的基質形成劑和活性成分的粉狀混合物中。從擠出機排出的擠出物從漿糊狀到粘性。在使擠出物固化之前，可使擠出物直接成型為實際上所需的任何形狀。方便的是，擠出物成型可通過具有兩個反向旋轉的滾筒的壓延機進行，其中滾筒表面上具有相互匹配的凹陷(depression)。寬范圍的片劑可通過使用具有不同形式凹陷的滾筒獲得。如果滾筒表面上不具有凹陷，則可獲得薄膜。或者，通過注塑將擠出物模塑成所需形狀。或者，在固化之前(熱切)或之后(冷切)使擠出物經受型材擠出并切成片。另外，如果擠出物含有推進劑，例如氣體如二氧化碳，或揮發性化合物如低分子量的烴，或可熱降解為氣體的化合物，則可形成泡沫。使推進劑在較高的壓力^Ht下溶解在擠出機內的擠出物中，且當擠出物從擠出機模具中出現時，壓力突然釋放。因此，推進劑的溶解能力降低和/或推進劑汽化，從而形成泡沫。任選將所得固體^t體產物研磨成顆粒。然后可壓實顆粒。壓實指其中使包含顆粒的粉狀物質在高壓下凝聚，以獲得孔隙度低的壓塊如片的方法。壓縮粉狀物質通常在壓片機中，更具體而言在兩個移動沖頭之間的鋼模中完成。優選將至少一種選自流動調節劑、崩解劑、填充劑(填料)和潤滑劑的添加劑用于壓實顆粒。崩解劑促進壓塊在胃中的快速崩解并使釋放的顆粒相互分離。合適的崩解劑為交聯聚合物如交聯的聚乙烯基吡咯烷酮和交聯的羧甲基纖維素鈉。合適的填充劑(也稱作"填料")選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avice1⑧)、硅酸鹽，尤其是二氧化珪、滑石、土豆或玉米淀粉和異麥芽糖。合適的流動調節劑選自高分散的硅石(Aerosi惚)以及動物或植物脂肪或蠟。潤滑劑優選用于壓實顆粒。合適的潤滑劑選自聚乙二醇(例如具有1000-6000的Mw)、硬脂酸鎂和硬脂酸釣、富馬酸石更脂酰鈉等。如下實施例將用于進一步闡述本發明而不限制本發明圖l用示意圖顯示了用于對比例的包含螺桿的擠出機的剖視圖，其中螺桿包括漿葉工具或捏合段；圖2用示意圖顯示了用于本發明方法實施例的擠出機的剖視圖；圖3A和圖3B顯示了本發明混合元件的一個優選實施方案；圖4A和圖4B顯示了本發明混合元件的另一優選實施方案；和圖5A和圖5B顯示了本發明混合元件的另一優選實施方案。由于顯示在圖1和2中的擠出機通常是相似的，擠出機的通常配置參考圖2描述。擠出機是本身已知的。已經將其用于生產活性成分在基質形成劑中的固體M體。擠出機包括在縱向上被分為數個區的外罩或機筒l。在擠出機的上游側，配置開口8用于供入活性成分和基質形成劑的粉末P。通常而言，將加料斗放置在該開口上，以使粉末P可容易地供入擠出機的機筒1。在擠出機的輸送方向X，即開口8的下游，配有用于定量給料另一組分L如表面活性劑的另一開口9這里將表面活性劑以液體或液化形式泵入或以固體形式定量給料至機筒l的內部。甚至在另一下游，配置另一開口10以將氣體G從機筒l的內部吸至機筒l的外部。機筒1在輸送方向X上以模具為結束，其中取出^ft體。此外，將擠出機的機筒1分成三個加熱區H1、H2和H3。可控制機筒在這些加熱區H1、H2和H3中的溫度，以控制活性成分和基質形成劑的*體的熔融。在擠出機的機筒l中，排列了兩個平行軸2，其中一個顯示在圖1和2的剖視圖中。軸2優選反向旋轉。軸2配有在軸向上一個在另一個之后放置的加工元件。將加工元件排列在擠出^L筒1內，以使加工元件的徑向最外圍部分鄰近機筒l的內壁。在加工元件的最外圍部分和機筒l的內壁之間僅形成非常小的間隙。由于圖1和2僅為顯示擠出機在縱向上的不同區的示意圖，具有加工元件的軸2和擠出;l^筒l以相互分開顯示。將具有加工元件的軸2分為數個區。上游最遠處的區為進料和輸送區A。該區A的上游側鄰近用于將粉末P供入機筒1的開口8。在區A的下游側，配置機筒1的開口9以將表面活性劑供入機筒1的內部。進料和輸送區A的加工元件通過螺桿型元件3形成，其形成了具有進料方向X和均勻的螺距的蝸桿。因此，在區A中，將粉末P供入擠出機1并使其沿下游方向X輸送。控制擠出機1的加熱區H1和H2，以使機筒1內的物質在進料和輸送區A的末端開始熔融。在區A下游配置混合區B。已經發現，混合區B中加工元件的選擇是隨后擠出物質量的主要因素。這里，顯示常規配置的圖l的擠出機不同于用于本發明方法的圖2的擠出機。如圖l示意圖所示，在常規擠出機中，軸2配有所謂的漿葉工具或由盤式凸輪組成的捏合段4。如圖2示意圖所示，在本發明實施方案中所用的擠出^U中，軸2配有特定的混合元件11,在下文中參考圖3-5更詳細地描述所述混合元件。在混合區B的下游側，形成中間輸送區C。中間區C的加工元件為用于進料和輸送區A的相同螺桿型元件3。因此，中間輸送區C僅將來自混合區B的熔體輸送至下一區。在中間輸送區C的下游，配置第二混合區D。顯示在圖l中的用于常規擠出機的該第二混合區D的加工元件又不同于顯示在圖2中的用于本發明擠出機的加工元件。中間輸送區C和第二混合區D是任選的。如圖l示意圖所示，在常規擠出機中，軸2配有漿葉工具或捏合段5和6。在捏合段6的下游側，放置背壓元件7。背壓元件7用于產生足夠的背壓，以允許所需程度的混合和/或均化。其將材料積fL^混合區B和D。背壓元件7源自具有反向螺距的螺桿型元件，這使得其以與擠出機的總的輸送方向X相反的方向輸送熔體。應提及的是，用于圖1顯示的常規擠出機的背壓元件7對應于用于圖2顯示的本發明擠出機的背壓元件14。然而，對圖1顯示的擠出機的配置而言，使用這種背壓元件7本身并不已知。背壓元件7已經用于常規擠出機中，因果相當。如圖2示意圖所示，在本發明擠出機的第二混合區D中，軸配有特定的混合元件12、13,在下文中參考圖3-5對其又更詳細地描述。混合元件12、13可與第一混合區B的混合元件11相同。然而，在圖2所示的實施方案中，將混合元件分為部分12和13，其中部分12具有強制i^方向且部分13具有負進料方向或反向螺紋。在混合元件12、13的下游，配置背壓元件14，其對應于上述背壓元件7。應注意的是，捏合段4的長度對應于混合元件11的長度，捏合段5、6的長度對應于混合元件12、13的長度。在第二混合區D的下游，配置排出區E。本發明擠出機的軸2以及常規擠出機的軸2配有螺桿型元件3，其與A和C區所用元件相同。在排出區E中，僅將溶體供給擠出機的模具。在實踐中通過開口8將聚合物和基質形成劑供至機筒1的內部。通過螺桿元件3將基質形成劑和活性成分輸送至混合元件11。將加熱區H1和H2加熱至使得聚合物和基質形成劑'!^在混合元件11前開始熔融的溫度。這里同樣通過開口9將表面活性劑供至機筒1的內部。然后使熔體通過混合元件11并經由中間輸送區C的螺桿元件3輸送至包括混合元件12、13和隨后的背壓元件14的第二混合區D。這里，完成了主要混合和熔融作用。隨后，通過排出區E的螺桿元件3將均勻的擠出物輸送至擠出機的模具。在下文中，參考圖3-5描述可用于混合區B和D的混合元件的實例。通常而言，顯示在圖3-5中且可用作兩個軸2上的混合元件ll-13的混合元件15、20和24具有由三個圓弧組成的橫斷面23。一個圓弧具有對應于外螺桿直徑的直徑，另一個圓弧具有對應于螺桿芯直徑的直徑，又一個圓弧具有其半徑對應于兩個混合元件中心距離的直徑(參見EP-B-0002131)。此外，混合元件15、20和24包括鉆孔22,所述鉆孔具有用于與軸2的凹槽嚙合的凸起，因此混合元件15、20和24可與軸2—起旋轉。從圖3A和3B可看出，混合元件15具有與軸心線同心且相互間隔一定距離放置的5個環部分16。環部分16通過轉變為混合元件15的凹槽獲得。凹槽的側面18與軸心線的角度為約60度。環部分16與擠出;W^筒1的內壁之間的環形間隙19的高度約為螺紋深度，即螺桿芯直徑和外徑差。因此，環部分8的直徑對應于螺桿芯直徑。在混合元件15中可形成連續的螺紋，其僅#>用環部分16轉變的凹槽所間隔。與此相反，環部分16間的混合元件15的螺桿部分還可以在相同旋轉方向上逐步相互角度偏移地》文置。在圖3A和3B中顯示的實施方案中，混合元件15的環部分16間的螺桿區17a、17b、17c、17d具有相同的螺距。在圖3A和3B中顯示的混合元件15尤其可用作圖2所示混合區B中的混合元件11。混合元件20的另一實施例顯示在圖4A和4B中。混合元件20不同于環部分16間的螺桿區21a、21b、21c、21d中的混合元件15。螺桿區21a和21b可對應于混合元件15的17a和17b。然而，混合元件20的螺桿區21c和21d不同于混合元件15的螺桿區17c和17d。即，螺桿區21c和21d具有反向螺紋，因此這些區21c和21d以與擠出機的總的輸送方向X和螺桿區21a和21b的輸送方向相反的方向輸送熔體。如圖4A和4B所示，螺桿區21a和21b可與螺桿區21c和21d整體形成。然而，還可配有兩個混合元件，其中一個包括螺桿區21a和21b,另一個包括螺桿區21c和21d。混合元件20可對應于圖2所示的第二混合區D的混合元件12、13。混合元件24的另一實施例顯示在圖5A和5B中。至于螺桿區26a、26b、26c和26d，混合元件24類似于圖4A和4B所示的混合元件20。螺桿區26a和26b具有正螺紋，螺桿區26c和26d具有負螺紋或反向螺紋。此外，混合元件24不同于環部分25和擠出機機筒l之間的環形間隙27中的混合元件20和15。在混合元件24的實施例中，環形間隙27的高度約為螺紋深度的一半，即螺桿芯直徑和外徑差的一半。因此，環部分8的直徑約對應于兩個軸相互間的中心距離。與混合元件20和15的環部分16的直徑相比，環部分25的較大直徑為熔體提供了阻擋層。發現如果混合元件24用作圖2所示的第二混合區D中的混合元件12、13，則這種阻擋層是有利的。該阻擋層在擠出機內提供了壓實區，其中提高了擠出物對物質供應側的壓力。下文提供了其中活性成分在聚合物中的相同固體a體已經通過如下設備生產的實施例首先是具有圖l所示螺桿配置的擠出機，作為對比例；其次，具有圖2所示螺桿配置的擠出機。實施例l(對比例)擠出物由表l所示成分制備。表l:擠出物的組成配制劑l配制劑2洛匹那韋(活性成分)24.00%23.49%利托那韋(活性成分)6.00%5.87%共聚維酮63.00%61.66%(Copovidone(聚合物))乳化劑混合物6.0%8.0%Aerosil200(助流劑)1.00%0.98%使活性成分、聚合物和助流劑完全混合并將所得粉末供入雙螺桿擠出機(ZSK-40，德國Werner&Pfleiderer制造)。除了輸送元件之外，螺桿構造還包括捏合段且顯示在圖l中。借助液體計量泵將乳化劑供入擠出機中。在緊鄰擠出機中材料到達第一捏合段區之前的位置加入乳化劑。在擠出過程中，使液體乳化劑與粉末共混并熔融混合物。對擠出機最后三分之一段中的混合物施用真空。工藝參數詳細列在表2中。在擠出步驟之后，在壓延機上成形并冷卻材料，顯示扁豆型擠出物帶。表2:工藝械<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>擠出物外觀光滑，透明光滑，透明擠出物溫度。c125127-128擠出物的分析測試結果列在表3中。洛匹那韋/利托那韋含量和利托那韋主要降解產物的含量通過HPLC測定。水含量通過Karl-Fischer滴定而測定，結晶度的測試通過DSC進行。扇丄擠出物的分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例2:重復實施例l。然而，螺桿設計得有區別代替捏合段，其包括混合元件。該螺桿的構造描述在圖2中。在螺桿ZSK40-54(圖1)中的捏合段被具有兩個長度相當的混合區的混合元件替換。混合區B包括圖3的混合元件15;混合區D包括圖4的混合元件20。工藝參數列在表4中，分析結果列在表5中。表4:工藝參數<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表5:擠出物的分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>從表3和表5的結果來看，顯而易見的是，在帶有捏合段的螺桿的擠出過程中的降解比含有混合元件的螺桿運行過程中的降解更明顯。與配制劑l相比，所觀察到的配制劑2的較高降解可歸因于工藝參數。為使較高乳化劑量均勻混合入粉末共混物中，螺桿速率和擠出溫度需要增加(表2和4)。較高的能量輸入不僅導致所需的均勻擠出物，而且導致降解增加。因為螺桿速率的增加通常伴隨擠出物中空氣的夾帶，對配制劑2增加真空度。增加的真空度反過來增加了能量輸入，從而有助于增強混合。另一后果為較低的產物水含量。權利要求1.一種生產活性成分的固體分散體的方法，其包括將活性成分和基質形成劑供入擠出機并形成均勻的擠出物，其中所述擠出機包括至少兩個旋轉軸(2)，其中每個軸(2)帶有多個沿軸向一個在另一個之后放置的加工元件，加工元件限定如下區(i)進料和輸送區(A)，(ii)至少一個混合區(B)，和(iii)排出區(E)，其中限定混合區(B)的加工元件包括源自螺桿型元件的混合元件(11、12、13)。2.根據權利要求1的方法，其中所述混合元件(ll、12、13)具有在螺桿型元件的螺紋中形成的凹口。3.根據權利要求1或2的方法，其中所述混合元件不具有法線與總的輸送方向平行且相對的平面表面區域。4.根椐前^利要求中任一項的方法，其中所述混合元件(ll、12、13)不具有垂直于總的輸送方向的面。5.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述混合元件(ll、12、13)不具有垂直于總的輸送方向的鄰接面。6.根據前迷權利要求中任一項的方法，其中所述混合元件(ll、12、13)具有多個通過將凹槽轉變為螺桿型元件而形成的同心環部分(16;25)。7.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述加工元件額外包括至少一個背壓元件(14)。8.根據權利要求7的方法，其中所述背壓元件(14)位于混合區(D)的下游。9.根據前迷權利要求中任一項的方法，其中所述軸(2)為同步旋轉的。10.根據權利要求l-8中任一項的方法，其中所述軸(2)為反向旋轉的。11.根據前迷權利要求中任一項的方法，其中所述加工元件限定如下區(i)進料和輸送區(A)，(ii)笫一混合區(B),(iii)中間輸送區(C)，(iv)第二混合區(D)，和(v)排出區(E)。12.根據權利要求ll的方法，其中所述加工元件額外包括位于下游且鄰近第二混合區(D)的背壓元件(14)。13.根據權利要求1的方法，其中將至少部分基質形成劑供入擠出機的加料斗且通過位于混合區(B)上游或混合區(B)中的擠出機機筒(1)的開口(8)將至少一種選自如下的組分引入擠出機中(i)基質形成劑的剩余物，(ii)活性成分，(iii)添加劑，和(iv)其組合。14.根據權利要求13的方法，其中在位于或接近進料和輸送區和混合區(B)的接點的位置將所述至少一種組分引入擠出機中。15，根據權利要求13或14的方法，其中所述至少一種組分為液體或液化的。16.根據權利要求13-15中任一項的方法，其中所述至少一種組分包括可藥用的表面活性劑。17.根據前述權利要求中任一項的方法，其中將所述活性成分以固溶液態M在聚合物中。18.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述基質形成劑包括可藥用的聚合物。19.根據權利要求18的方法，其中所述可藥用的聚合物選自如下物質N-乙烯基內酰胺的均聚物，N-乙烯基內酰胺和一種或多種選自含氮單體和含氧單體的共聚單體的共聚物，纖維素酯和纖維素醚，高分子量的聚氧化烯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，低聚糖和多糖，聚羥基酸或其混合物。20.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述基質形成劑包含選自多元醇、蠟和類脂的成員。21.根據前述權利要求中任一項的方法，其中額外包括將選自如下的至少一種添加劑供入擠出機流動調節劑；潤滑劑、填料、崩解劑、增塑劑、穩定劑或防腐劑。22.根據前述權利要求中任一項的方法，其中將所述擠出物直接成型為劑型。23.根據權利要求22的方法，其中成型通ita延、注塑或型材擠出而進行。24.根據前述權利要求中任一項的方法，其中額外包括研磨固化的擠出物。25.根據權利要求24的方法，其中額外包括將所述固體*體產物壓片或將所述固體*體產物填充入膠嚢殼中。26.根據權利要求25的方法，其中額外包括將膜包衣施加至片上。全文摘要本發明涉及一種生產活性成分的固體分散體的方法，其包括將活性成分和基質形成劑供入擠出機并形成均勻的擠出物，其中所述擠出機包括至少兩個旋轉軸(2)，其中每個軸(2)帶有多個沿軸向一個在另一個之后放置的加工元件，加工元件限定如下區(i)進料和輸送區(A)，(ii)至少一個混合區(B)，和(iii)排出區(E)，其中限定混合區(B)的加工元件包括源自螺桿型元件的混合元件(11、12、13)(圖2)。文檔編號B29C31/00GK101400341SQ200780008462公開日2009年4月1日申請日期2007年3月12日優先權日2006年3月10日發明者C·施密特,H·克拉爾,J·布艾恩芭克,J·羅森波格,M·德根哈特,T·凱斯勒申請人:阿伯特有限及兩合公司