提供用于吸入器的填充罐的方法

專利名稱：提供用于吸入器的填充罐的方法
技術領域：
本發明涉及提供用于吸入器的填充罐的方法，特別是提供罐以及用藥物組分填充所述罐的方法，其中罐適用于加壓定量吸入器(pressurised metered dose inhaler)。
背景技術：
吸入器，諸如干粉吸入器(DPIs)和加壓定量吸入器(pMDIs)，通常用于遞送大范圍的藥物。pMDI包括至少一個藥物罐,通過例如打開計量閥來驅動所述罐，以通過接口(mouthpiece)將一定劑量的藥物遞送至使用者。所述吸入器可通過手動驅動和/或者可具 有驅動機制來自動驅動所述罐，例如具有通過響應于使用者的吸入進行操作的呼吸驅動機制。所述呼吸驅動吸入器(BAIs)保證在使用者吸入時提供用于驅動罐時所分配的一定劑量的藥物，其特別用于難于協調分配一定劑量的藥物與吸入所述劑量的那些人。用于pMDI的典型藥物包括至少一種活性藥物成分(API)和優選地任意一種或者多種推進劑(優選地為經批準用于吸入的多種臭氧友好的推進劑中的一種，諸如1，I, I, 2-四氟乙烷(HFA 134a)或者I, I, I, 2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227))以及任何其它適當組分，諸如表面活性劑、共溶劑、潤滑劑等。所述藥物可為混懸劑或者溶液劑或者它們的混合物。適用于pMDI的含有藥物的罐可通過多種常規方法中的一種來提供。典型地，將罐提供至填充管線或者臺(filling line or stage)上以用適當藥物填充。在常規系統中，在填充階段之前可對罐進行一種或者多種適當制備步驟，諸如通過用壓縮空氣和/或者真空抽吸器(vacuum suction)吹風來清潔，以及用推進劑凈化等。然后將罐用適當和精確量的藥物填充，所述藥物通常按照重量或者體積計量來計量至罐中。在填充后可替換地或者額外地將罐稱重以保證精確量的藥物存在于罐中。存在若干種已知的用溶液或者混懸液中的藥物填充pMDI罐的方法，包括冷填充(cold filling)和壓力填充(pressure filling)(典型為單一階段或者雙階段)。在冷填充方法中，將可揮發性推進劑冷卻至低于其沸點且由此液化。通常將所需的API與液化推進劑以及任何其它藥物組分混合，并將所述藥物提供至填充噴嘴中，由該噴嘴將藥物分配至位于填充管線上的罐中。然后通過用任何適當的計量閥將所述罐密封。該方法的劣勢是需要精確控制且保持該系統的所有階段的低溫(特別是混合容器和延伸至噴嘴的管等)。所述冷溫度系統是昂貴的且難于操作，并且帶來了使藥物中的水蒸氣冷凝的問題。此外，任何溫度變動可影響使用中的罐所提供的劑量濃度，這對于藥物是非常有害的。壓力填充是提供藥物至罐的可替換的方法。該方法相比于冷填充而言是有優勢的，這是因為該方法不需要將系統組分冷卻至足夠低以使推進劑液化的溫度。在壓力填充和冷填充方法中，長久以來認為如上討論的凈化步驟需要首先保證填充罐中的壓力不能太高(認為壓力太高可能導致在填充過程中或者填充后罐的爆裂)，也需要保證氧氣基本上由罐中除去以防止由于氧化導致的任何產物的化學降解，且需要進一步保證水分基本上由罐中除去。
認為冷填充罐具有如下優勢可揮發性液體使得罐中的空氣自凈化(這是因為在閥門打開之前，一些推進劑將不可避免地蒸發并將空氣由所述罐排出)；而通常壓力填充方法不能自身凈化(除非在雙階段方法中，濃縮物含有比空氣組分重的可揮發物)。因此，標準壓力填充方法(無論是單階段還是雙階段)包括作為第一方法步驟的凈化，其在罐填充之前立即進行。所述凈化步驟包括通常將若干滴液化推進劑加入至空罐中，其快速汽化(在與溫熱罐接觸時)并將空氣由罐排出，然后立即準備壓力填充，如上所披露。該步驟具有劣勢，這是因為引入任何額外步驟是消耗時間且更加昂貴的以及進一步需要將過量的推進劑釋放至環境中。在壓力填充方法中，所述推進劑進行壓力液化。在常規雙階段壓力填充方法中，API以及典型地任何其它藥物組分(例如共溶劑、表面活性劑、不揮發性液體等)預先混合為濃縮物，將其填充至空罐中。如果需要可將濃縮物冷卻。然后將罐用計量閥密封并將液化推進劑經閥門注射至密封罐中，與濃縮物混合以產生預期藥物。常規單階段壓力填充方法類似于雙階段方法，除了將濃縮物預先與推進劑進行壓力混合，并將混合物經計量閥注 射至密封罐中。已知的罐填充方法的更詳細內容在本領域中披露，例如披露于Metered DoseInhaler Technology pp79_107 (Tol S. Purewal&David J. ff. Grant, eds. , 1998)。

發明內容
本發明提供了用于提供用于吸入器的含有藥物的填充罐的方法，其克服了現有技術的缺陷。這通過獨立權利要求中定義的方法來實現。在第一個大方面，本發明提供了用于提供用于吸入器的填充罐的方法，所述方法包括以下步驟提供罐，所述罐包括適于容納藥物的外殼且具有用于接收藥物的開口，且所述罐基本上用環境條件的空氣填充；通過固定至計量閥或者其它密封裝置，密封所述空氣填充罐的開口 ；將所述密封的空氣填充罐提供至填充裝置中；以及由所述填充裝置通過所述計量閥或者其它密封裝置將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封的空氣填充罐中，所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進劑，其中在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之前，所述密封罐基本上不存在推進劑；且在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之后，所述密封罐基本上填充有至少第一部分的推進劑以及第二部分的空氣。本發明進一步涉及根據本發明的方法填充有至少一些藥物組分的罐，且涉及包括根據本發明的方法填充有藥物組分的罐的吸入器。本發明的實施方案在從屬權利要求中定義。本發明的優勢在于不需要冷填充方法的顯著冷卻要求，而同時也避免了壓力填充方法的凈化步驟以及其相關劣勢。此外，常規pMDI裝置的問題在于如果在先前驅動后該裝置的計量閥在驅動或者打開位置保持一段延長的時間，則可出現隨后分配的氣霧劑的驅動重量的降低。出人意料地發現，如果在罐填充有藥物之前未凈化罐，則該作用顯著降低。因此，根據本發明的實施方案，所述罐未按照常規進行凈化。更確切的是所述罐保持填充有環境氣體，即空氣，且用計量閥密封(當閥在其閉合位置時以密閉方式密封)，同時仍然填充有空氣。也就是說，在密封罐之前，有意的或者顯著量的推進劑或者其它凈化液體或者氣體并未在任何階段意圖引入至罐中(以除去空氣)，并且將罐用推進劑(或者與藥物組分混合的推進劑)填充，同時所述罐仍然含有空氣。在密封和填充之前未進行有意的凈化方法(以除去或者排出空氣)的所述罐稱作未凈化罐。在一些實施方案中，可在用計量閥密封罐之前加入活性藥物成分(API)和/或者其它藥物組分，但為了避免疑慮，該成分不包括在罐未凈化時用于凈化目的的任何推進劑。本申請人出人意料地確定了未凈化罐(即在常規壓力填充方法中，在用藥物填充之前未用可揮發性推進劑凈化的罐)中的壓力未超過安全界限，這與現有技術的教導相反。進一步出人意料地確定的是氧氣的存在對于許多產物來說不是 有害的。本申請人還確定了可通過控制填充機器周圍的局部環境來降低通常陷于罐中的水的量。因此，對于許多產物，本申請人意外地確定了凈化不是必須步驟。除去凈化方法步驟有利地降低了作為填充方法結果的釋放至周圍氣氛的例如HFA推進劑的量(為保證完成凈化標準實踐是將少量過量的推進劑加入至罐中，且對于每個罐而言可將少量的推進劑釋放至周圍氣氛中)。此夕卜，由于消除了方法步驟中的一種，除去凈化步驟提高了填充方法的有效性以及可靠性。如上所討論，本申請人有利地確定了未凈化罐適用于pMDI，特別是呼吸驅動吸入器，且在罐的提供和填充方法中推進劑的不預期釋放由此降低。此外，當計量閥保持打開狀態達一段延長的時間時，可在隨后驅動過程中出現的驅動重量的不預期降低被最小化。這對于以下裝置來說是特別有利的其中計量閥可保持在打開狀態的裝置，諸如可通過患者保持在驅動或者打開位置的手動操作裝置；或者在觸發(firing)后具有例如捕獲和釋放機構的裝置，或者諸如呼吸驅動吸入器的自動操作裝置，其中在觸發后，在患者的某些手動情況下，對驅動力進行復位。不意在被理論所束縛，假定該優勢可通過在未凈化罐中的較高壓力(相比于常規凈化罐)來實現，這導致計量閥室的更好填充，即使在閥已經在驅動狀態保持一段延長時間之后。本申請人進一步確定了用于提供用于吸入器的含有藥物的罐的可替換的方法，特別是用于提供罐以及用藥物(或者其組分)填充所述罐的方法，其適于加壓定量吸入器。所述可替換方法也最小化了在罐提供和填充方法中推進劑的不預期釋放，但并不是通過提供基本上不存在推進劑的密封罐(即未凈化罐)來實現。更確切的說，根據本發明的另一大方面，本發明提供了用于凈化和填充罐的新方法，所述罐用于吸入器，所述方法包括以下步驟提供罐，所述罐包括適于容納藥物的外殼且具有用于接收藥物的開口，且所述罐基本上用空氣填充；分配一定量的物質至罐中以置換大部分空氣，由此提供基本上填充有所述物質的罐，所述物質為不包括推進劑的任何物質且優選地為惰性物質；通過固定至計量閥或者其它密封裝置，密封所述罐的開口，密封其中的物質；提供所述密封罐至填充裝置中；以及由所述填充裝置通過所述計量閥或者其它密封裝置將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封罐中，其中所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進劑，由此提供含有至少第一部分推進劑和第二部分物質的密封罐。所述物質可為任何適當的物質，除了推進劑。優選地所述物質為任何物質除了 HFA推進劑或者CFC推進劑，更優選地除了 HF A 227或者HFA 134a。優選地所述物質包括惰性物質諸如氮氣或者IS氣，或者可包括二氧化碳。所述物質優選為氣體和/或者液體形式。所述物質可處于環境壓力或者所述物質可被加壓。所述物質可處于環境溫度或者可被冷卻。任何上述方面的罐可為用于儲存藥物的任何適當的罐。優選地所述罐包括諸如鋁、玻璃等的物質。優選地所述罐被涂覆，優選地罐的至少部分的內表面且更優選地罐的基本上全部內表面被涂覆。所述涂層可包括適用于與藥物接觸的任何物質或者組合物。在優選的實施方案中，所述涂層包括聚合物或者聚合物共混物。優選地所述涂層包括氟聚合物。所述涂層優選地包括全氟烷氧基乙烯(PFA)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、PET等。所述涂層可通過任何適當技術來涂布。優選地所述罐涂層通過任何適當方法來涂布，所述方法諸如浸潰、干粉涂覆、噴霧涂覆或者優選地等離子體(plasma)涂覆。在涂布涂層和/或者加熱之前且在對所述涂層進行燒結或退火之后，所述罐可預先加熱。所述藥物可含有各種活性成分。所述活性成分可選自任何治療或者診斷藥物。例如，所述活性成分可為抗過敏藥物、支氣管擴張藥(例如β 2-腎上腺素受體激動劑或者毒蕈堿拮抗劑或者具有這兩種性質的單一化合物)、支氣管收縮劑、肺表面活性劑、止痛劑、抗生素、肥大細胞抑制劑、抗組胺劑、抗炎劑、抗腫瘤藥、麻醉劑、抗結核劑、顯像劑、心血管藥物、酶、類固醇、遺傳物質、病毒載體、反義藥物、蛋白(諸如胰島素)、肽、非類固醇糖皮質激素受體(GR受體)激動劑、抗氧化劑、趨化因子拮抗劑(例如CCRl拮抗劑)、皮質類固醇、CRTh2拮抗劑、DPl拮抗劑、組蛋白脫乙酰基酶誘導劑、IKK2抑制劑、COX抑制劑、脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、MPO抑制劑、p38抑制劑、PDE抑制劑、PPAR Y激動劑、蛋白酶抑制劑、抑制素、血栓素拮抗劑、血管擴張藥、ENAC阻斷劑(上皮細胞鈉通道阻斷劑)以及它們的組合。可加入至藥物中的具體活性成分的實例包括(i)抗氧化劑_別嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙酰基半胱氨酸膽堿酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸酰胺和煙酸；(ii)趨化因子拮抗劑-8乂471((21 )-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[ (4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一鹽酸鹽)、CCX634、N-{2-[ ((2S)-3-{[I-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺(參見WO 2003/051839)和 2-{2-氯-5-{[ (2S)-3-(5-氯-I’H, 3H-螺[I-苯并呋喃 _2，4’-哌啶]-I’-基)-2_羥基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲基丙酸(參見 W02008/010765) ,656933 (N-(2-溴苯基)-N’ -(4-氰基-1H-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉_2_基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、Cyanovirin N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc、MLN-3701、MLN-3897、T-487 (N-{I-[3-(4-乙氧基苯基)_4_ 氧代-3，4- 二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酉先胺)和Vicriviroc ；(iii)皮質類固醇-二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)、阿洛米松(Amelometasone)、二丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、環索奈德(Ciclesonide)、丙酸氯倍他索(Clobetasol propionate)、去異丁酸基環索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替潑諾(Etiprednol dicloacetate)、氟輕松(Fluocinolone acetonide)、糖酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)、丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)、依碳酸氯替潑諾(Loteprednol etabonate)(局部用)和糖酸莫米松(Mometasone furoate)；(iv)DPl 拮抗劑_L888839 和 MK0525 ；(V)組蛋白脫乙酰酶誘導劑_ADC4022、氨荼堿(Aminophylline)、甲基黃P票呤(Methylxanthine)或者荼減(Theophylline)；(vi) IKK2抑制劑-2- {[2- (2-甲基氨基-嘧啶_4_基)-IH-吲哚_5_羰基]-氨 基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸；(vii)COX 抑制劑-塞來考昔(Celecoxib)、雙氯芬酸鈉(Diclofenac sodium)、依托度酸(Etodolac)、布洛芬(Ibuprofen)、卩引哚美辛(Indomethacin)、美洛昔康(Meloxicam)、尼美舒利(Nimesulide)、0C1768、0C2125、0C2184、0C499、0CD9101、帕瑞考昔鈉(Parecoxib sodium)、Piceatannol、卩比羅昔康(Piroxicam)、羅非考昔(Rofecoxib)和伐地考昔(Valdecoxib)；(viii)脂氧合酶抑制劑抑制劑-Ajulemic acid、達布非酮(Darbufelone)、甲磺酸達布非酮(Darbufelone mesilate)、賴氨酸右布洛芬(一水合物)(Dexibuprofenlysine (monohydrate))、Etalocib sodium、Licofelone、林那司特(Linazolast)、氣蔡巾白林(Lonapalene)、馬索羅酌·(Masoprocol)、MN-001、替泊沙林(Tepoxalin)、UCB-35440、Veliflapon、ZD-2138、ZD-4007 和齊留通(Zileuton) ((±)-1-(1_ 苯并[b]噻吩 _2_ 基乙基)-1_羥基脲);(ix)白三烯受體拮抗劑-阿魯司特(Ablukast)、伊拉司特(Iralukast)(CGP45715A)、孟魯司特(Montelukast)、孟魯斯特鈉(Montelukast sodium)、昂唑司特(Ontazolast)、普侖司特(Pranlukast)、普侖司特水合物(一鈉鹽)(Pranlukasthydrate (mono Na salt))、維魯司特(Verlukast) (MK-679)和扎魯司特(Zafirlukast)；(X)MPO抑制劑_異羥肟酸衍生物(N-(4_氯-2-甲基-苯基)_4_苯基-4-[ [(4-(丙-2-基)苯基)磺酰基氨基]甲基]哌卩定-I-甲酰胺)、Piceatannol和白藜蘆醇(Resveratrol)；(xi) β 2-腎上腺素受體激動劑_間羥異丙腎上腺素(metapiOterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如沙丁胺醇硫酸鹽)、福莫特羅(例如福莫特羅富馬酸鹽)、沙美特羅(例如沙美特羅昔萘酸鹽)、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、比托特羅(例如比托特羅甲磺酸鹽)、吡布特羅(pirtuterol)、茚達特羅、沙美特羅(例如沙美特羅昔萘酸鹽)、班布特羅(例如班布特羅鹽酸鹽)、卡莫昔羅(cannoteiOl)、茚達特羅(CAS號312753_06_3 ;QAB_149)、甲酰苯胺衍生物例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧基}_ 丁基)_苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺；GSK 159797,GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444、GSK 678007 ;以及選自下述的化合物N_[2_ ( 二乙基氨基)乙基]4-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基_2-氧代-2，3- _■氧-1，3-苯并卩基卩坐-7-基)乙基]氣基}乙基)_3-[2-(3-氣苯基)乙氧基]丙酰胺、7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2_(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-I-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮和N-環己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑_7_基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如其中所述抗衡離子為鹽酸鹽(例如一鹽酸鹽或者二鹽酸鹽)、氫溴酸鹽(例如一氫溴酸鹽或者二氫溴酸鹽)、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、2，5- 二氯苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5- 二磺酸鹽或者萘-I-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙-1，2- 二磺酸鹽或者乙-I-(磺酸)-2-磺酸鹽)、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、肉桂酸鹽或者苯甲酸鹽)；(xii)毒蕈堿性拮抗劑_阿地溴銨(Aclidinium bromide)、格隆溴銨(Glycopyrrolate)(諸如R，R-格隆溴銨、R，S-格隆溴銨、S，R-格隆溴銨或S，S-格隆溴銨)、 氧托溴銨(Oxitropium bromide)、哌侖西平(Pirenzepine)、替侖西平(Telenzepine)、噻托溴銨(Tiotropium bromide)、3 (R)-I-苯乙基-3-(9H-咕噸-9-擬基氧基)-I-氮鐵二環[2.2.2]羊燒溴化物、(3R) _3_[ (2S)-2-環戍基-2-輕基-2-噻吩-2-基乙酸氧基]_1_(2_苯氧基乙基)_1_氮鐵二環[2. 2. 2]羊燒溴化物、季銨鹽(諸如[2_((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)_銨鹽、[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]_[2-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰基氧基)-1_氮鎗-二環[2. 2. 2]辛烷鹽，其中所述抗衡離子為例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、萘二磺酸鹽(萘二磺酸鹽或者半-萘二磺酸鹽)、磷酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸眼或者琥珀酸鹽)；(xiii)p38 抑制劑_681323、856553、AMG548 (2-[[ (2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3_甲基-5-(萘-2-基)-6-(吡啶-4-基)-4(3H)_嘧啶酮)、Array-797, AZD6703、Doramapimod, KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036, SCI0469、6-氯-5-[[(25，51 )-4-[(4-氟苯基)甲基]_2，5-二甲基-哌嗪-I-基]羰基]-N，N，I-三甲基- α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745(5_(2，6- 二氯苯基)-2-(苯基硫基)-6H-嘧啶并[1，6-b]噠嗪-6-酮)；(xiv)PDE 抑制劑-256066、阿羅茶堿(Arofylline) (3_(4_ 氯苯基)_3，7_ 二氫-I-丙基-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、AWD 12-281 (N-(3，5- 二氯吡啶 ~4~ 基)-1_[(4_ 氟苯基)甲基]-5-羥基- α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Calgene)、Celgene 化合物((β R) - β - (3，4_ 二甲氧基苯基)-I, 3- 二氫-I-氧代-2Η-異吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(Cilomilast)(順式-4-氰基_4_[3_(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-環己烷羧酸)、2_ (3，5- 二氯吡啶-4-基)-I- (7-甲氧基螺[1，3-苯并二氧雜環戍烯~2, I，-環戍燒]-4-基)乙酮(CAS號為185406-34-2)、(2- (3, 4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[順式-4-[(2-羥基-5-甲基苯甲酰基)氨基]環己基]-)_吡啶-3-甲酰胺)、(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[順式-4-[ [2-羥基-5-(羥基甲基)苯甲酰基]氨基]環己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、異丁司特(Ibudilast)、IC 485、KF 31334、KW-4490、利米司特(Lirimilast) ([2-(2，4-二氯苯甲酰基)_6_[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、N-環丙基-1，4- 二氫-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]_)_1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺)、(N-(3，5- 二氯卩比唳-4-基)-4-( 二氟甲氧基)-8_[(甲基磺酰基)氨基])-二苯并呋喃-I-甲酰胺)、0勵6126、01 20241(4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羥基)噻唑-2-甲脒)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可堿(Pentoxifylline) (3，7- 二氫-3，7- 二甲基-I-(5-氧代己基)-)-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羥基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]環己基]-2-(硫雜環己燒-4-基氧基)卩比唳-3-甲酰胺)、卩比拉米司特(Piclamilast) (3_(環戍基氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369 (W02006026754)、羅氟司特(Roflumilast) (3-(環丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯卩比唳-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH351591 (N-(3，5- 二氯-I-氧化-吡啶-4-基)_8_甲氧基_2_(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(Tetomilast)·(6- [2- (3，4- 二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(Tof imilast) (9-環戊基-7-乙基-6，9- 二氫-3-(噻吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4_c] I, 2，4-三唑并[4，3_a]吡啶)、TPI 1100.UCB101333-3 (N, 2- 二環丙基 _6_(六氫-IH-氮雜草-I-基)_5_ 甲基-嘧啶-4-胺)、V-11294A(Napp)、VM554/VM565(心福苷(Vernalis))和扎達維林(Zardaverine)(6_ [4_ ( 二氣甲氧基)_3_ 甲氧基苯基]_3 (2H)-咕嚷麗)；(xv)TOE5抑制劑-Y-谷氨酰基[S-(2-碘芐基)半胱氨酰基]甘氨酸、他達拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、西地那非(sildenafil)、4_苯基-甲基氨基-6-氯_2_(咪唑-I-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、1，3- 二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)_1，5- 二氫吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮和I-環戊基-3-乙基-6- (3-乙氧基-吡啶-4-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；(xvi)PPARY 激動劑_ 卩比格列酮(Pioglitazone)、鹽酸卩比格列酮(Pioglitazonehydrochloride)、馬來酸羅格列酮(Rosiglitazone Maleate)、馬來酸羅格列酮((_)_對映異構體且游離堿)、馬來酸羅格列酮/鹽酸二甲雙胍(Metformin hydrochloride)和Tesaglitizar ；(xvii)蛋白酶抑制劑-α I-抗胰蛋白酶抑制劑、ΕΡΙ-ΗΝΕ4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156 和多西環素(Doxycycline)；(xviii)他汀類藥物_阿托伐他汀(Atorvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)和辛伐他汀(Simvastatin)；(xix)血栓素拮抗劑雷馬曲班(Ramatroban)或塞曲司特(Seratrodast)；(XX)血管擴張劑-A_306552、安貝生坦(Ambrisentan)、Avosentan、BMS_248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦(Bosentan)、BSF-302146(安貝生坦)、降 I丐素基因相關妝(Calcitonin Gene-related Peptide)、Daglutril、達盧生坦(Darusentan)、Fandosentan potassium、法舒地爾(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost) >KC-12615 (Daglutril)、KC-127922AB (Daglutril)、Liposomal treprostinil, PS-433540,西他生坦鈉(Sitaxsentan sodium)、阿魏酸鈉(Sodium Ferulate)、TBC-11241 (西他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)_3_[ [ (4-氯-3-甲基-異噁唑_5_基)氨基]磺酰基]-噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地爾(Trapidil)、Treprostinildiethanolamine 和 Treprostinil sodium ；(xxi)ENAC(上皮鈉通道阻斷劑)-阿米洛利(Amiloride)、Benzamil、氨苯喋唳(Triamterene)、552_02、PSA14984、PSA25569、PSA23682 和 AER002。所述藥物可含有兩種或者多種活性成分的組合，例如兩種或者多種列于如上所述的(i)至(XXi)中的具體活性成分的組合。在優選的實施方案中，所述藥物含有選自下述的活性成分莫米松、異丙托溴銨、噻托溴銨及其鹽、沙美特羅、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、瑞普特羅、克侖特羅、羅氟奈德及其鹽、奈多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、富馬酸福莫特羅二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇堿及其硫酸鹽、非諾特羅、3- [2- (4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N- [2- [2- (4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺鹽酸鹽、茚達特羅、阿地溴銨、N-[2-( 二乙基氨基) 乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽(例如二氫溴酸鹽)；N-環己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如二-D-扁桃酸鹽)；[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(R)-l_[2-(4-氟-苯基)-乙基]_3_ ((S) -2-苯基-2-哌唳-I-基-丙酸基氧基)-I-氮鐵_ 二環[2. 2. 2]羊燒鹽(例如溴化物或者甲苯磺酸鹽)；或者它們之中的任何兩種或者多種的組合。可加入至藥物中的活性成分的具體組合包括_(a)福莫特羅(例如富馬酸福莫特羅二水合物)和布地奈德；(b)福莫特羅(例如富馬酸福莫特羅二水合物)和氟替卡松；(C) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽(例如二氫溴酸鹽)和[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(d) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽(例如二氫溴酸鹽)和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰基氧基)-1_氮鎗-二環[2.2.2]辛烷鹽(例如溴化物或者甲苯磺酸鹽)；(e) N-環己基-N3- [2~ (3~ 氟苯基)乙基]-N- (2_ {[2~ (4_ 羥基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如二-D-扁桃酸鹽)和[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如半-萘-1，5-二磺酸鹽)；N-環己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2~ (4~ 羥基 _2_ 氧代 _2，3~ 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如二-D-扁桃酸鹽)和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰基氧基)-1-氮鎗-二環[2. 2. 2]辛烷鹽(例如溴化物或者甲苯磺酸鹽)。本申請使用的術語藥物通常是指當罐在吸入器中驅動時，在罐中作為氣霧劑分配的一種或者多種組分。通常所述藥物包含至少一種活性成分和推進劑。在本發明的實施方案中，所述藥物可包含這樣的藥物組分在將藥物推進劑引入至罐中之前和/或者之后將藥物組分引入至所述罐中，由此提供由藥物組分和藥物推進劑組成的藥物。現在僅作為舉例，通過參考隨附的附圖來描述本發明優選的實施方案。


圖I顯示了填充系統的圖示，其可根據本發明優選的實施方案來使用，以用于將藥物在推進劑中的混懸液或者溶液在壓力下引入至容器中。圖2圖示說明了手動操作的pMDI，在其中具有根據本發明優選的實施方案加工的 罐。圖3圖示說明了自動操作的pMDI，在其中具有根據本發明優選的實施方案加工的罐，其通過呼吸觸發機制來驅動。圖4示例說明了針對在保持計量閥打開狀態達一定時間之后由凈化罐分配的氣霧劑獲得的驅動重量數據。圖5示例說明了針對在保持計量閥打開狀態達一定時間之后由未凈化罐分配的氣霧劑獲得的驅動重量數據。圖6示例說明了為了便于比較而在相同軸上得到的圖4和5的數據。圖7示例說明了針對在保持計量閥打開狀態達一定時間之后由凈化罐和未凈化罐分配的藥物得到的劑量重量數據(表示為藥物標簽上所要求的劑量百分數)。
具體實施例方式以下描述了本發明各種優選的實施方案，適當時可參考附圖。同樣的標號用于表示優選實施方案中的同樣組成。圖I示例說明了已知的具有用于用計量體積的藥物在推進劑中的混懸液或者溶液在壓力下填充罐138的填充頭(filling head) 2的填充系統。所述填充頭2包括在通常如參考標號170指定的循環管線中，其中將在壓力下含有藥物混懸液或者溶液的推進劑進行循環。所述循環管線170包括混合容器172，其容納含有藥物混懸液或者溶液的推進劑。作為循環管線170的剩余部分，將混合容器172加壓，由此所述推進劑不僅保持在壓力下，而且在推進劑的沸點低于環境溫度時也保持為液體狀態。管線176將混合容器172的出口 174與泵178連接，提供所述泵178以將推進劑沿循環管線170泵出。另一管線180將泵178與入口閥182的入口側連接。另一管線183將入口閥182的出口側與計量室184連接。裝配所述計量室184以接收位于入口閥182的開口的計量體積的含有藥物混懸液或者溶液的推進劑。所述計量體積相應于需要通過填充頭2引入至罐138中的體積。另一管線186將計量室184與填充頭2連接。在圖I的實施方案示例說明了單階段加壓填充方法的同時，雙階段方法可通過例如僅提供推進劑來代替，所述推進劑在將閥密封至所述罐138之前且在填充頭2填充之前在管線中進行壓力循環且具有預先填充在所述罐138中的藥物的剩余組分。混合容器172可在雙階段方法中略去。因此，圖I示例說明了常規壓力填充方法。然而，根據本發明，在達到填充頭2之前的任何階段所述罐138并未凈化空氣。因此，當所述計量閥134密封至所述罐138 (且如果所述填充方法為雙階段方法，則所述罐可額外含有一種或者多種藥物組分，諸如藥物組分(API)、共溶劑、表面活性劑等)中時且當所述罐138到達所述填充頭2時并且在正要填充之前，所述罐138基本上填充有空氣。一旦計量的推進劑(包含單階段方法中的藥物組分)通過填充頭2分配至所述罐138中，所述填充罐含有適當劑型的藥物以及空氣。相比于在用計量閥密封罐之前進行常規凈化步驟 的罐的內容物，通常本發明的罐的內容物將因此處于更高壓力，并且將含有顯著更多的空氣。不意在被理論所束縛，假定該更高壓力可能導致計量閥更好地填充，且因此甚至在所述閥已經在驅動位置保持一段延長的時間之后，提供了改善的且更一致的分配的氣霧劑的驅動重量。根據圖I的方法制備的所述罐可用于任何適當加壓計量吸入器(pMDI)。圖2圖示了手動操作的吸入器1，其含有用于在驅動時給藥的具有藥物的罐138。所述吸入器包括驅動體3和接口 13，使用者通過所述接口吸入分配的藥物。該閥放置于所述驅動體3底部的噴嘴部件中。使用者通過用手指或者拇指向下按壓驅動器15由此壓下所述罐138(其打開閥134且由于藥物在罐中的高壓將劑量從噴嘴部件計量到接口 13中)，從而驅動圖2的pMDII以分配劑量至接口 13來吸入。根據圖I的方法制備的罐還可用于自動操作的加壓計量吸入器(pMDI)。圖3圖示了呼吸驅動吸入器1，其含有用于通過響應于裝置的呼吸觸發的自動驅動來給藥的具有藥物的罐138。簡言之，所述吸入器I包括含有呼吸觸發機構4、6、50-53、55、57、58、130、150、160、200、210、250的殼體10。該機構特別地包括呼吸觸發的折翼57，其在使用者通過接口吸入時圍繞樞軸點58旋轉。這使得某些接頭53、55、150、200、250松開且使得連桿(link) 50圍繞其樞軸51旋轉。這釋放了儲存在彈簧6中的能量，所述彈簧保持在壓縮位置直到釋放。所述彈簧6使嚙合部件4向下推動所述罐138。這將計量閥134朝向所述噴嘴部件62壓縮，由此如上所述分配一定劑量的藥物60。對示例說明的BAI機構中的機械部分以及構件的更詳細描述可參見W02008/082359o實施例為了示例說明本發明各方面的優勢，均對凈化罐和未凈化罐進行測試且比較了結果。為了理解所使用的操作，必須認識到所研究的現象為閥計量室的部分重新填充，而不是部分清空。因此，所影響到的且必須進行測量的是驅動作用(actuation)，發生該驅動作用的吸入器已經在驅動位置保持一定時間。實施例I按照常規方式裝配并用藥物填充用于三個吸入器的三個罐，即使用凈化步驟(其中將所述罐用推進劑凈化)，之后用計量閥密封所述罐然后用藥物填充。按照下述方式測試每個吸入器
I.按照常規方式驅動以分配氣霧劑。2.再次驅動并在驅動位置(即其中所述計量閥保持打開狀態)保持第一段預先確定的時間(記錄在表I的欄I中)。3.稱重。4.再次驅動并在驅動位置(即其中所述計量閥保持打開狀態)保持第一段預先確定的時間(記錄在表I的欄I中)。5.稱重。6.按照常規方式驅動。7.稱重。 隨著保持時間的驅動重量如下計算步驟5的吸入器重量減去步驟3的吸入器重量以及步驟7的吸入器重量減去步驟5的吸入器重量。計算隨著每個保持時間的兩個驅動重量的結果的平均值。最后計算并記錄三個吸入器的總計平均值(表I的欄2)。針對每個吸入器重復進行上述操作達第二段預先確定的時間，如此進行，得到表I中的結果。
處于驅動位置的閥保持時間(秒)隨著保持時間的平均驅動重量(mg)
θΤ
5 θΓο
~Io7θΓ2
2068Γδ
304 Γ5
50227
90 Τ7 魁可由表I的結果的圖示(圖4)清晰可見的是，在將閥在驅動位置保持一段時間之后分配的氣霧劑的驅動重量顯著地降低達更長的時間段。這是不預期的，因為氣霧劑的驅動重量對遞送劑量的藥物中的活性藥物成分具有直接作用，且由此如果吸入器在打開狀態保持過長時間，則患者可能接受較低的藥物劑量。實施例2為了與實施例I進行比較，根據本發明的各方面裝配并用推進劑填充用于吸入器的罐。通過與實施例I相同的方法來配置并填充所述罐，除了無凈化步驟之外，由此實施例2中的吸入器的罐未被凈化。如實施例I中所述的那樣，在實施例2中按照以下方式測試所述吸入器I.按照常規方式驅動以分配氣霧劑。
2.再次驅動并在驅動位置(即其中所述計量閥保持打開狀態)保持第一段預先確定的時間(記錄在表2的欄I中)。3.稱重。4.再次驅動并在驅動位置(即其中所述計量閥保持打開狀態)保持第一段預先確定的時間(記錄在表2的欄I中)。5.稱重。6.按照常規方式驅動。7.稱重。隨著保持時間的驅動重量如下計算步驟5的吸入器重量減去步驟3的吸入器重量以及步驟7的吸入器重量減去步驟5的吸入器重量。計算并記錄隨著每個保持時間的兩個驅動重量的結果的平均值(表I的欄2)。重復進行上述操作達第二段預先確定的時間，如此進行，得到表2中的結果。實施例2的時間段包括比實施例I更長的時間段但結果是直接可比較的。
權利要求
1.提供用于吸入器的填充罐的方法，所述方法包括以下步驟 提供罐，所述罐包括適于容納藥物的外殼且具有用于接收藥物的開口，且所述罐基本上用環境條件的空氣填充； 通過固定至計量閥或者其它密封裝置，密封所述空氣填充罐的開口 ； 將所述密封的空氣填充罐提供至填充裝置中；以及 由所述填充裝置通過所述計量閥或者其它密封裝置將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封的空氣填充罐中，所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進劑， 其中 在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之前，所述密封罐基本上不存在推進劑；且 在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之后，所述密封罐基本上填充有至少第一部分的推進劑以及第二部分的空氣。
2.權利要求I的提供填充罐的方法，進一步包括以下步驟 在密封所述空氣填充罐的開口的步驟之前，將所述空氣填充罐提供至藥物分配器中；以及 由藥物分配器將計量的藥物分配至所述空氣填充罐中； 其中密封所述空氣填充罐的開口的步驟包括密封含有藥物和空氣的罐的開口。
3.權利要求I的提供填充罐的方法，其中由所述填充裝置分配至所述密封的空氣填充罐中的所述加壓液體和/或者氣體還包含藥物。
4.權利要求2或者3的方法，其中所述藥物含有選自下述的活性成分莫米松、異丙托溴銨、噻托溴銨及其鹽、沙美特羅、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、瑞普特羅、克侖特羅、羅氟奈德及其鹽、奈多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、富馬酸福莫特羅二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇堿及其硫酸鹽、非諾特羅、3-[2-(4_羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酸胺鹽酸鹽、卻達特羅、阿地溴銨、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-輕基_2_氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽(例如二氫溴酸鹽)、N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -丙氨酰胺或者其藥用鹽(例如二 -D-扁桃酸鹽)、[2- (4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2- ((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如半-萘-1，5- 二磺酸鹽)、(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰基氧基)-I-氮鎗-二環[2.2.2]辛烷鹽(例如溴化物或者甲苯磺酸鹽)；或者它們之中的任何兩種或者多種的組合。
5.權利要求2、3或者4中任一項的方法，其中所述藥物包含至少一種賦形劑。
6.權利要求5的方法，其中所述賦形劑包括表面活性劑、共溶劑和潤滑劑中的任何一種或者多種。
7.前述權利要求中任一項的方法，其中所述推進劑包括HFA227或者HFA 134a。
8.用于吸入器的填充罐，所述罐通過前述權利要求中任一項提供。
9.權利要求8的填充罐，所述罐基本上填充有至少第一部分的推進劑、第二部分的空氣和第三部分的藥物，所述藥物優選地包含至少一種賦形劑。
10.權利要求9的填充罐，其中所述賦形劑包括表面活性劑、共溶劑和潤滑劑中的任何一種或者多種。
11.加壓定量吸入器，優選為呼吸驅動吸入器，包括權利要求8、9或者10中任一項的填充罐。
12.權利要求8至11中任一項的填充罐，其中所述罐被涂覆，優選地罐的至少內表面被涂覆。
13.權利要求12的填充罐，其中所述罐涂覆有氟聚合物，優選地全氟烷氧基乙烯(PFA)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、PET等。
14.權利要求12或者13的填充罐，其中所述罐通過噴霧涂覆或者等離子體涂覆來進行涂覆。
全文摘要
本發明披露了提供用于吸入器(1)的填充罐(138)的方法，特別是提供罐(138)以及用藥物組分填充罐(138)的方法，其中罐(138)適用于加壓定量吸入器，優選呼吸驅動吸入器(1)。所述方法包括提供基本上用環境條件的空氣填充的罐(138)以及用例如計量閥(134)密封所述罐(138)的開口。填充裝置通過計量閥(134)將加壓液體和/或者氣體分配至所述密封的空氣填充罐(138)中。所述加壓液體和/或者氣體包含至少一種推進劑。在分配所述加壓液體和/或者氣體的步驟之前，所述密封的空氣填充罐(138)基本上不存在推進劑。此后，所述密封罐(138)基本上填充有至少一些推進劑以及一些空氣。優選地，所述密封罐(138)還含有藥物。在本領域中，在密封前立即用推進劑凈化壓力填充罐以除去空氣。而本發明的方法排除了所述凈化步驟且在密封前所述密封罐(138)含有空氣而不含有推進劑。
文檔編號B65B37/06GK102858640SQ201180018359
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月9日 優先權日2010年2月10日
發明者S.C.貝里, A.C.M.P.科洛姆巴尼, D.C.迪基, I.M.弗萊徹, D.J.霍德森, R.B.詹森, K.J.李, A.J.朱德奇克, T.佩奇 申請人:阿斯利康英國有限公司