組成物單位劑量分配容器的制作方法

            文檔序號:4396833閱讀:416來源:國知局
            專利名稱:組成物單位劑量分配容器的制作方法
            組成物單位劑量分配容器
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            關于聯邦贊助的研究或開發的聲明
            N/A
            背景技術
            有越來越多數量的藥物和疫苗,施用這些藥物和疫苗的最有效或者最方便的方法 是通過噴射或噴霧輸送。已知用于以噴射或噴霧的形式將受控量的藥物制劑輸送到使用者 的鼻、眼、耳、肺或喉嚨,或者用于將活化劑輸送到身體局部的各種裝置。用于輸送液體或者 甚至粉末制劑的各種裝置包括容納在可壓垮安瓿、泡形罩或其它劑型中的測量量的藥物組 成物,在使用中,使該劑型壓到剌穿裝置上,以剌穿劑型來釋放內容物。 盡管預測量的劑型是儲存并且隨后根據需要輸送測量劑量的方便方法,但是并非 所有藥物在使用前都能以這種方式儲存。例如,某些活化劑在與液體載體結合時是不穩定 的,且某些活化劑需要在施用之前被混合。許多藥物,包括蛋白質類藥物和疫苗,在凍干形 式時可能是更穩定的,并且需要在使用前進行水合以實現最佳活性。 因此,存在對于用于測量劑量的活化劑的儲存和輸送裝置的需要,其中,制劑的組 分可被儲存在分開的室中,且隨后在使用前與液體或其它活化劑混合。

            發明內容
            本公開內容提供了用于輸送裝置中的藥品劑型或藥物劑型,其以期望體積和噴射 幾何形狀將流、滴、噴射或噴霧輸送到人類或非人類的動物。劑型可用于,例如,將測量劑量 的藥物組成物或藥用組成物輸送到使用者的鼻通道、眼、嘴、耳、肺、喉嚨、或者身體局部位 置。在優選實施方式中,包括流體或固體,例如粉末或凍干制劑的預定量的藥物組成物或藥 用組成物容納在或制造在安瓿或泡形罩劑型中,此劑型能通過柱塞以足夠的力而被壓垮, 以使劑型頂住剌穿機構,從而剌穿劑型并迫使液體或固體內容物從劑型穿過輸送通道進入 噴射以便被引到使用者。在大多數情況下,預定量是指單劑量的藥或藥物組成物或藥用組 成物,而在某些實施方式中指的是規定劑量。當以兩次或更多次噴射事件實施劑量輸送時, 流體或固體劑型的預定量還可以是部分劑量。 可按粉末、凍干或液體形式輸送的任何藥物制劑被考慮在本公開內容中,包括但
            不限于抗生素、退燒藥、抗炎藥、生物制劑、維生素、輔因子、酶、抑制劑、活化劑、營養品、包
            括基于DNA的死或活病毒或微生物的疫苗、核酸、蛋白質、肽、抗體、肽模擬物或本領域已知
            的其他制劑或藥物組成物。藥物組成物為液體、粉末、凍干制劑或其任意組合的形式,且包
            括一種或多種活化劑,其可根據需要與藥物可接受的載體、溶劑、稀釋液、防腐劑、表面活性
            劑、鹽、佐藥、粘性劑、緩沖劑、鰲合劑或本領域已知的其他配料組合或混合。 在優選實施方式中,當期望劑量被輸送或施用到人類對象時,優選的制劑,例如
            4本公開內容的基體材料、治療齊U、活化齊U、增塑齊iJ、表面活性劑和功能賦形劑為藥物可接受
            的材料。如此處所使用的,"藥物可接受的載體"或"藥物可接受的材料"包括任何和全
            部溶劑、分散介質、涂層、抗菌劑和殺菌劑、等張吸收阻滯劑(isotonic and absorption delayingagent)、增強吸收劑以及類似物。用于藥物活化劑的這些介質和制劑的使用在本 領域是眾所周知的。除了就任何常規介質或制劑與活化劑不相容外,考慮了其在治療組成 物中的使用。增補的活化劑也可結合到組成物中。短語"藥物可接受的"也指當施加到人 類或動物時不產生過敏或類似意外反應的分子實體和組成物。 在某些實施方式中,本公開內容可被描述為用于輸送藥物組成物的劑型,其中,劑 型包括第一劑量室,其包含藥物組成物的第一組分;第二劑量室,其包含藥物組成物的第 二組分;以及分配室,其包括可剌穿的膜。第二劑量室和分配室可為兩個分開的室,或者相 同的室。可剌穿的膜為膜的設計成由剌穿機構或裝置剌穿的部分。可剌穿的膜可包括通 過劃痕弱化或變薄的區域,以便在使用中當其被剌穿時有效地抑制產生膜的活塊(loose piece),并促進剌穿的膜與剌穿尖端的外壁的密封。劑型還包括密封,例如第一分層密封, 第一分層密封防止第一劑量室的內容物與第二劑量室的內容物混合,并且可包括第二分層 密封,第二分層密封防止第二室的內容物與分配室的內容物混合。劑型還可包括永久密封, 其中,永久密封包圍所有室的外周邊,并且其中,第一分層密封和第二分層密封的粘附力比 永久密封小,使得第一分層密封和第二分層密封在比永久密封明顯小的壓力下分層。
            如此處使用的,術語"劑量室",包括術語"劑量泡形罩室",是指所公開的劑型的包 含最終藥物組成物的一個組分或一部分的室。劑量室可包含液體組成物或固體組成物,以 便在給藥過程中或在給藥之前,當室的內容物被組合時,與其它組分混合以形成最終藥物 組成物。"分配室",包括術語"分配泡形罩室",是指包括可剌穿的膜并且可包括內部剌穿機 構的室。分層區是設計成當壓力施加到室時破裂或分層使得室的內容物可被混合的密封。
            本公開內容的某些劑型具有由分層區分開的兩個劑量室,或者例如在某些實施方 式中由高防蒸汽材料(high v即or barrier material),例如鋁箔,分開的兩個劑量室。實 施方式還包括具有三個、四個、五個或更多劑量室的劑型,所有這些室的內容物在藥物組成 物被輸送時被混合。這些室可包含任何組合的液體或固體,但是,在優選實施方式中,最終 藥物組成物為液體形式。在某些實施方式中,當劑量體積太大而不能在單個劑量室的范圍 內時,劑量室的一個或多個或甚至全部可包含相同的組成物或者相同組成物的整分部分。 在本公開內容的一方面,劑量室在儲存過程中由分層區,或者由可通過剌穿裝置剌穿或通 過壓力爆裂的膜彼此分開,使得當在輸送裝置中壓力作用于室時屏蔽被移除,并且最終分 層或設計的膜失效有效地允許所完成的組成物進入分配室,以便排出到治療部位。
            在某些實施方式中,分配室包括內部剌穿裝置。應理解,所公開的裝置也可設計成 與為輸送裝置的一部分的外部剌穿機構一起使用。內部剌穿裝置為劑型提供了關于制造以 及維持分配噴嘴的無菌直到通過噴嘴分配藥物組成物的幾個重要優點。優選地,內部剌穿 裝置為整體的剌穿器噴嘴分配系統。 因此,在某些實施方式中,本公開內容的劑型被描述為包括包含剌穿裝置的分配 泡形罩室,其中,剌穿裝置為具有基座端和與基座端相對的剌穿尖端的實質上中空的細長 構件,并且提供排出噴嘴。在某些實施方式中,分配泡形罩符合剌穿裝置的至少基座端,以 在制造和使用劑型的過程中有效地支撐剌穿裝置并將剌穿裝置保持在適當位置。剌穿裝置包括在基座端上或附近的一個或多個進入口以及內部管道,內部管道提供一個或多個進入口和排出噴嘴之間的流體相通;并且內部管道的表面包括控制推動通過剌穿裝置的流體的噴射模式和滴尺寸(droplet size)的結構特征,例如輪廓、臺階、槽、肋、縮窄或其組合。在本公開內容的另一方面,進入口提供了從分配泡形罩室的內部進入包括一個或多個90。彎曲的內部管道的流體路徑,并且當流體被推動通過剌穿裝置時,內部管道的直角轉彎和結構特征的組合產生了流體渦流。 應理解,某些藥物組成物可能需要在給藥前另外混合。這可在最終排出步驟之前通過使用者搖動輸送裝置來實現,或者這可通過最后分層區的結構來提供。例如,本公開內容的某些實施方式包括將劑量泡形罩室與分配泡形罩室分開的分層密封,其包括促進劑量泡形罩室的內容物混合的結構特征。優選結構包括但不限于一個或多個彎曲、蜿蜒形狀、縮窄或其組合。還可通過剌穿噴嘴的構型來實現混合。例如,噴嘴構型還可控制所釋放的流體或粉末的速度、壓力、模式、分布、對準和流幾何形狀。 因此,在某些實施方式中,本公開內容還描述為一種用于以受控噴射模式和滴尺寸從具有特定體積的劑型分配流體組成物或固體組成物的剌穿噴嘴。該噴嘴包括具有進入端和排出端的實質上細長構件、流體相通地連接進入端和排出端的內部通道、進入端中的一個或多個進入口、排出端中的排出口,以及在內部室表面上的用來控制被推動通過噴嘴的流體的噴射模式和滴尺寸的特征。進入口設計成提供進入包括一個或多個直角轉彎的內部通道內的流體路徑。進入口還可設計成當液體組成物或固體組成物被推動通過口時在液體組成物或固體組成物中產生渦流。內部通道中的特征還可包括但不限于臺階、槽、肋、縮窄、輪廓以及產生期望的滴尺寸和噴射幾何形狀的相關結構。在某些實施方式中,剌穿尖端可位于細長構件的排出端上,或者位于進入端上。剌穿噴嘴可包含在劑型中。因此,本公開內容包括這樣一種構型,該劑型包括剌穿噴嘴和藥物組成物。 在某些實施方式中,本公開內容可被描述為一種內部剌穿劑型,其包括實質上圓頂形的柔性泡形罩、密封到圓頂形泡形罩的基座的實質上圓形可剌穿的表面,以及包含此處所描述的剌穿噴嘴和液體組成物的內部室。在某些實施方式中,剌穿噴嘴包括基座和剌穿端,且其中,基座連接到圓頂形泡形罩,而剌穿端靠近可剌穿表面。 包括本公開內容的某些方面,使得劑型可與特定類型的輸送裝置一起使用。因此,在某些實施方式中,所公開的任何劑型可制造在帶或盤上以便順序分配。這樣,多種劑量可包括在單包裝中。劑型還被設計為與執行以下步驟的輸送裝置一起使用壓縮劑量泡形罩室,以有效地使劑量泡形罩室之間的分層密封分層并允許劑量泡形罩室的內容物混合或組合;壓縮分配室,以有效地驅使剌穿尖端通過膜;以及進一步壓縮劑量泡形罩室,以有效地使將泡形罩室與分配泡形罩室分開的分層密封分層,并驅使混合的或組合的藥物組成物通過剌穿裝置并離開排出噴嘴。 本公開內容的另一實施方式為一種用于輸送藥物組成物的劑型,其包括第一劑量泡形罩室,其包含藥物組成物的第一組分;第二劑量泡形罩室,其包含藥物組成物的第二組分;以及分配泡形罩室,其包括可剌穿的、可壓力爆裂的或機械弱化的膜。此劑型還包括防蒸汽膜,其將第一劑量泡形罩室與第二劑量泡形罩室分開;以及分層密封,其中,分層密封防止劑量泡形罩室的內容物與所述分配室的內容物混合。在優選實施方式中,此劑型由板材料形成,該板材料具有夾層形式的三個層,即兩個外層和一個內層。第一外層優選為形
            6成劑型的膜層的高防蒸汽材料;內層也為形成第一劑量泡形罩室的隔膜的高防蒸汽材料,并且將第一劑量泡形罩室的內容物與第二劑量泡形罩室的內容物分開;以及第二外層為形成第二劑量泡形罩室和分配泡形罩室的隔膜的柔性隔膜材料。在某些實施方式中,將第一劑量泡形罩室的內容物與第二劑量泡形罩室的內容物分開的高防蒸汽材料可被減薄或劃痕,以便在壓力施加到劑量泡形罩室時在特定位置產生破裂。在可選實施方式中,還可有定位在劑量泡形罩室中的一個中的剌穿裝置,以當足夠的壓力施加到劑量泡形罩室時有效地剌穿高防蒸汽材料,并允許劑量泡形罩室的內容物混合。 所公開的內部剌穿劑型還可設計用于要求較小覆蓋區域或直徑的劑型的分配裝置,例如,比如必須實際進入使用者的鼻孔內的鼻內分配裝置。因此,在某些實施方式中,使用型鍛或壓力成型工藝將劑型的密封凸緣折疊起來,從而產生明顯較小的直徑包裝。
            因此,本公開內容的某些實施方式包括這樣的劑型,在這樣的劑型中,兩個或更多個組分在分配之前混合。這樣的劑型可包括泡形罩和膜,其中泡形罩被分成兩個或更多個室。室通過比包圍總的泡形罩的周邊的主要密封粘性小的密封分開。在此實施方式中,每個室包含待混合的最終劑量的固體或液體部分,且優選地,至少一個室包含液體,使得最終混合物為液體形式。在此實施方式的一方面,一個室的內容物被迫進入相鄰室的內部,在此處,這兩個組分混合。這通過將足以破裂室之間的較小的粘性密封而不破裂泡形罩周圍的主要周邊密封的力施加到第一室,并且壓垮第一室以迫使內容物在壓力下進入第二室來實現。第二室可包括具有倒置頂部以使混合之前第二室的體積最小的柔性泡形罩或隔膜材料。破裂密封并迫使第一室的內容物進入第二室,引起室的頂部炸開或膨脹以容納兩個室的內容物。然后,包含或鄰近剌穿機構的第二室被柱塞壓垮,以分配混合組成物。用于在分配之前混合組分的多室劑型可基本上為環形的,其中一個或多個室包圍或部分地包圍中心室,或者它們可按并列布置定位或甚至被堆疊定位。 在某些實施方式中,劑型還可包括三個室,其中第一室包含將與第二室中包含的液體或粉末混合的液體或粉末,且優選地,至少一個組分為液體。在此實施方式中,劑型包括第三分配室,兩個室中的內容物被輸送到該第三分配室并隨后被分配。三室混合分配器可包括兩個柱塞,第一個使分配室壓垮頂靠剌穿機構,從室釋放空氣而不危及制劑的無菌性。另一柱塞按壓第一室,迫使第一室的內容物通過分層區并進入第二室,從而混合或組合劑量室的內容物。當第二柱塞繼續行進,完全壓垮第一室和第二室時,混合組成物被迫進入并通過分配室并以期望的噴射模式離開配出噴嘴。混合或組合組分和使組成物排出通過排出噴嘴之間步驟可快速進行,或者可包括延遲,以允許組分在排出之前充分混合或組合。
            因此,本公開內容還可描述為一種用于分配包括兩個組分的藥物組成物的方法,其中,兩個組分在分配之前在劑型中混合。此方法包括提供多室劑型,其中,第一組分包含在第一可壓垮的室內,而第二組分包含在第二可壓垮的室內,且分配室包含內部剌穿機構和排出口,其中,第一室和第二室由粘性密封分開。此方法還包括提供機械壓力以壓垮可壓垮的室;破裂粘性密封并迫使可壓垮的室的內容物到一起;以及迫使室的內容物通過剌穿機構并離開排出口 ;其中,優選地,至少一個組分為液體。 貫穿本公開內容,除非上下文另外表明,單詞"包括(comprise)"或變化形式,例如"包括(comprise)"或"包括(comprising)",被理解為指"包括但不限于",使得沒有明確提到的其他元素也可被包括。而且,除非上下文另外表明,術語"一 (a)"或"此(the)"的使用可指單數物體或元素,或者其可指復數,或者一個或多個這樣的物體或元素。


            以下附圖形成本說明書的一部分且被包括以進一步說明本發明的某些方面。通過參考這些附圖中的一個或多個并結合此處給出的具體實施方式
            的詳細描述,可以更好地理解本發明。
            圖1是具有內部剌穿結構的劑型的實施方式。
            圖2是剌穿機構的實施方式。 圖3顯示了在施用內容物的過程中具有內部剌穿機構的劑型的實施方式。
            圖4是具有內部剌穿機構的劑型的實施方式。 圖5是圖4的實施方式處于用于按劑量給藥的裝置的外殼中的視圖。
            圖6是圖5的劑型在施用的中間步驟過程中的視圖。
            圖7是圖5的劑型在排出過程中的視圖。 圖8是具有兩個劑量室和內部剌穿機構的劑型的橫截面圖,該劑型與輸送裝置的柱塞相互作用。 圖9是圖8的劑型在施用的第一步驟中的橫截面圖。 圖10是圖8的劑型在施用的中間步驟中的橫截面圖。 圖11是圖8的劑型在排出過程中的橫截面圖。 圖12是帶上的雙室劑型以用于順序施用多個劑量的實施方式。 圖13是與輸送裝置的柱塞相互作用的雙室劑型的實施方式的橫截面圖。 圖14是圖13的劑型在施用的第一階段過程中的橫截面圖。 圖15是圖13的劑型在排出過程中的橫截面圖。 圖16是如所制造的劑型的透視圖。 圖17是制成供輸送裝置施用的柱形形狀的圖16的劑型的透視圖。 圖18是位于輸送裝置的外殼內的圖16的劑型的透視圖。 圖19是位于輸送裝置的外殼內處于準備模式的圖16的劑型的橫截面圖。 圖20是圖16的劑型在施用的第一步驟中的橫截面圖。 圖21是圖16的劑型在排出過程中的橫截面圖。 圖22是具有多個劑量室的劑型的透視圖。 圖23是位于輸送裝置的外殼內處于準備模式的圖22的劑型的橫截面圖。 圖24是圖22的劑型在施用的第一步驟中的橫截面圖。 圖25是圖22的劑型在排出過程中的橫截面圖。 圖26是帶上的圖22的劑型以用于順序施用多個劑量的透視圖。 圖27是雙室劑型的實施方式的橫截面圖,其中劑量組分通過高防蒸汽材料分開。 圖28是圖27的劑型在施用的第一步驟中的橫截面圖。 圖29是圖27的劑型在排出過程中的橫截面圖。 圖30是雙室劑型的實施方式的橫截面圖,其中劑量組分通過高防蒸汽材料分開,且其中,室中的一個包括剌穿裝置。 圖31是圖30的劑型在施用的混合階段中的橫截面圖。
            圖32是劑型的實施方式的透視圖,其中最后的分層區提供了促進施用過程中劑量室的內容物混合的結構。 圖33是供多劑分配器使用的劑型的泡形罩帶的透視圖。 圖34是圖33所示的帶的底視圖。 圖35是修整的劑型的透視圖。 圖36是圖35所示的劑型的側視圖。 圖37是在型鍛邊緣以減小劑型的外直徑之后的劑型的視圖。 圖38是型鍛的劑型的側視圖。 圖39是在密封區域周圍具有密封凹陷的劑型的視圖。 圖40-42是如圖39所示的劑型的實施方式的側視圖。
            具體實施例方式
            本公開內容的優選實施方式涉及包括一種或多種藥物活化劑的測量劑量和可剌穿部分的劑型,使得劑型可在壓力下被剌穿而釋放內容物。應理解,當在本公開的內容中使用術語"在壓力下"時,壓力一般是外部作用壓力,而不是劑型本身內的內部壓力。在一般的操作中,柱塞、桿、撞桿(ram)、輪或一些其它機械裝置以足夠的力接觸劑型,以使剌穿構件壓靠劑型并迫使內容物離開開口。剌穿構件可以是外部剌穿構件,例如針,或者剌穿構件可以包含在劑型或安瓿內。可使用本領域技術人員眾所周知的方法產生劑型,這些方法包括,例如,成型充填密封技術或吹充填密封技術。成型充填密封工藝可用于由成巻的平板或膜生成泡形罩,例如泡形罩包裝,其充填有藥物活化劑,并在相同的設備上閉合或密封。此工藝包括具有腔的成型基座,其中,藥物活化劑或者可與藥物活化劑混合或組合的制劑被設置在腔中,并且加蓋,例如箔加蓋,制劑通過蓋從泡形罩中分配出來。吹充填密封技術包括在機器內的無菌密封區域中以連續過程形成、充填并密封劑型。 圖1顯示了具有內部剌穿構件的劑型的例子。圖1的劑型是泡形罩劑型l,其包括制成圓頂形的隔膜2和沿密封區域4密封到隔膜2的膜3。剌穿噴嘴5和液體組成物9密封在泡形罩劑型l內。 圖1的剌穿噴嘴也在圖2中示出。剌穿噴嘴5的此例子具有錐形側面10和內部室8,內部室8將進入口 7連接到排出口 12。內部室8可包括內部輪廓11和內部室8的內壁上的其它結構。此輪廓和其它結構設計成影響流體或固體制劑9的流動。對于具體的應用,形成不同的噴嘴構型以使流體或固體制劑以噴射、噴霧或流的形式離開排出口 12,取決于具體的藥物治療或應用需要。 圖3顯示了使用過程中的泡形罩劑型。例如,當將要施用劑量時,將劑型放置在設計成將藥物制劑施用到具體位置,例如使用者的眼、耳、鼻、嘴、肺或皮膚的裝置中。此裝置可通過口服的、經口的、腸的、不經腸的、肺的、直腸的、耳的、身體局部的、鼻的、陰道的、舌的、直接噴射、靜脈的、動脈的、公臟內的、真皮內的、肌肉的、腹腔內的、皮內的、眼內的、眼的、鼻內的、胸膜內的、鞘內的、瘤內的、子宮內的、常位的、經皮的、口的,以及皮下的或其它輸送路線來施用藥物制劑。許多這樣的裝置包括用爆炸力驅動撞桿頂靠劑型的發射機構(firing mechanism)。這種裝置的例子公開在同在申請中的美國臨時申請No. 60/853, 328中,其全部內容在此通過引用并入。圖3顯示了此作用的結果,其中,用撞桿13將在方向15
            9上力作用于圓頂形隔膜2的背面。剌穿尖端6已剌穿膜3,且液體藥物9已通過進入口 7流 入內部室8,流出排出口 12,并且以排出模式14進行分配。剌穿噴嘴5的剌穿尖端6和錐 形側面10使膜3緊緊地密封在剌穿噴嘴5的周圍,從而迫使藥物9流出排出口 12。
            圖4顯示了泡形罩劑型100的另一實施方式。此實施方式具有在與剌穿噴嘴105 的排出口 112相同的側面上的進入口 107。在分配過程中,此構型迫使組分109流過兩個 90°彎曲。迫使液體或固體制劑流過此彎曲系列與內部室108內的輪廓111結合,來控制 排出模式114。在泡形罩劑型100中,隔膜102的部分116形成為符合剌穿噴嘴的基座120 的形狀。在組裝過程中且在分配過程中,隔膜為剌穿噴嘴105提供支撐并將其保持在適當 位置。因此,通過制造和實際使用,隔膜起到圈住剌穿噴嘴并將其保持在適當位置的作用。
            圖5顯示了定位在具有處于準備模式的柱塞13的外殼18內的泡形罩劑型100。 外殼18具有排出開口 19,以允許在分配過程中剌穿噴嘴105剌穿膜103。如圖6所示,在分 配動作的過程中,在方向15上的力作用于柱塞13,壓縮隔膜102并在剌穿點20處將剌穿噴 嘴105推入膜103內。圖7顯示了分配的下一階段,隨著力繼續將柱塞13推抵隔膜102,隔 膜坍縮,促使剌穿的膜103通過膜,并迫使制劑109通過剌穿噴嘴105并且以排出模式114 離開排出口 112。在此實施方式中,泡形罩劑型100的形狀設計成符合配量機構的柱塞13 和外殼18,以確保隔膜102在接觸區域116中密封到剌穿噴嘴105,并且確保膜103在密封 區域21周圍密封到剌穿噴嘴105,以便獲得期望的噴射模式114。 在某些實施方式中,本公開內容涉及包含在分開的室中的多于一種的藥物制劑或 者多于一種的藥物組分的劑型,其在施用之前或施用的過程中混合或組合。室還可具有一 種藥物制劑和在施用之前與制劑混合或組合的第二組分。在分開的室中的藥物制劑和混 合制劑可以是液體組成物、固體組成物或者一種或多種液體組成物和一種或多種固體組成 物。固體組成物可以是,例如,粉末藥物組成物或凍干組成物。室中的藥物制劑或混合制 劑一般是不同的,但在相同劑型的多于一個的室中可以存在相同的藥物制劑或混合劑。圖 8顯示了雙室泡形罩劑型22的例子。此泡形罩包括填充有第一體積的制劑46的外部環形 或弓形室23和填充有第二體積的制劑47的內部室24。制劑46或47可為粉末形式,但 兩者之一優選為液體。兩個室之間的密封為分層區25。此區域以比隔膜材料的破裂強度 (burstingstrength)低的壓力并且以比密封區域144低的壓力釋放其在隔膜142和膜143 之間的密封。此概念也利用外部柱塞26,其也基本上為圓構件并且可以獨立于柱塞13移 動。 圖9、圖IO和圖11顯示了在分配步驟過程中的劑型22。在第一階段,將外部柱塞 26推抵外部室23。當達到臨界壓力時,分層區25釋放其密封,且驅使第一制劑46進入內 部室24并與第二制劑47混合。當外部柱塞26被完全壓下時,如圖10所示,且外部室23 完全坍縮時,所有的第一制劑46被推入內部室24內,引起內部室24的隔膜膨脹成包含兩 個室的內容物的圓頂形狀。圖9和圖10的對比顯示了此膨脹,因為內部室的側面在圖9中 為凹形的(在二維視圖中),而在圖10膨脹成凸形形狀。凸ll顯示了最后階段,其中將力 作用于內部柱塞13,使得其強迫剌穿噴嘴145通過膜143并且使內部室24坍縮,驅使第一 制劑46和第二制劑47的混合物通過內部室148并以期望的排出模式214從排出口 212出 來。接觸區域116和密封區域221之間的密封又迫使所有制劑穿過剌穿噴嘴145,引起期望 的噴射構型。
            在某些實施方式中,包含兩種分離的組分的劑型可制造在劑量帶27上,如圖12所示。可在合適的分配裝置中使用此帶,來輸送重復劑量的藥物制劑或包括一種或多種藥物制劑的混合物。帶的每個單元包括通過第一分層區31連接到第二劑量室29的第一劑量室28,以及通過第二分層區32連接到第二劑量室29的分配室30。圖13顯示了劑量帶27的單元,好像定位在具有第一柱塞33的外殼218內,該第一柱塞33獨立于第二柱塞34操作。第一室28包含藥物制劑的第一組分146,而第二室29包含第二組分147。外殼18包括定位在剌穿噴嘴165前面的排出開口219。在分配組合制劑的第一階段,如圖14所示,第一力35推動第一柱塞33,使分配室30坍縮并驅使剌穿噴嘴165穿過膜163。之后,第二力36將第二柱塞34推抵第一劑量室28,引起第一分層區31釋放其密封并引起第一組分146與第二組分147混合。如圖15所示,當第二柱塞34完全壓下時,其引起組合的室坍縮并驅使制劑混合物通過分配室30、通過剌穿噴嘴165并以排出模式214離開排出口 212。
            圖17顯示了可選的雙室泡形罩劑型337。劑型337包括第一劑量室328、第一分層區331、第二劑量室329、第二分層區332和分配室330。泡形罩可制造為如圖16所示的扁平件,并被折疊成如圖17所示的圓形形狀,以與柱狀外殼一起使用來進行分配。圖18顯示了具有鄰近劑型的兩個獨立操作的柱塞333、334的分配裝置的一部分。如圖19所示,第一柱塞333包括傾斜的凸輪面338且貼著分配室330和第一劑量室328定位。當對第一柱塞333施加足夠的力315時,如圖20所示,柱塞使分配室330坍縮,并驅使剌穿噴嘴305通過膜303,并且同時迫使第一劑量室328的一部分坍縮,使第一分層區331分開并使制劑混合。當第二柱塞334被擊打時,如圖21所示,其引起第一劑量室328的其余部分坍縮,并且還壓垮第二劑量室329,釋放第二分層區332,并驅使混合的組分以排出模式314離開剌穿噴嘴305。 圖22顯示了多室劑型439的實施方式。此實施方式可用于使具有多于兩種的制劑組分的藥物混合成單劑。圖22的劑型,例如可以用于混合四種分離的組分。在四個組分室428和440之間有三個初始分層區441。最后分層區442連接到排出通道443,而排出通道443又連接到分配室430。劑型439設計成在具有獨立分別地操作的柱塞433和434的外殼中使用,如圖23所示。當如圖24所示分配制劑時,第一柱塞433使分配室430坍縮。第二柱塞434被推入第一劑量室428,從而釋放初始分層區441的密封,并且在所得到的包含所有組分的膨脹室內混合組分。隨著第二柱塞434繼續進一步使混合室坍縮,(圖25)最后分層區422釋放,且混合組分流動通過排出通道443,通過剌穿噴嘴405并且以期望的模式414排出。圖26是安裝在帶角度的帶445上以實現混合組分的多重輸送的多個角度泡形罩劑型439的圖示。 本公開內容的某些實施方式設計成將藥物制劑密封在泡形罩室內,該泡形罩室具有非常低的可滲透性以防止水蒸氣到達制劑。圖27顯示了這種實施方式的例子。雙室泡形罩劑型560使用三層膜546來形成膜和隔膜。中間層548和膜層503由高抗蒸汽材料,例如鋁箔制成。頂層547由柔性隔膜材料制成。第一劑量室528形成在頂層547和中間層548之間。第二劑量室529形成在中間層548和膜503之間,使得第二劑量室529中的制劑與第一劑量室528中的液體制劑密封。第二劑量室529通過分層區525與分配室530分開。 在如圖28所示的分配組分的初始步驟中,對第一柱塞533施加第一力535,使分配室530坍縮并驅使剌穿噴嘴505通過外殼518的排出開口 519。對第二柱塞534施加第二 力536,引起第一劑量室528壓縮并在第一劑量室528和第二劑量室529之間的中間層548 中產生破裂549,并且允許組分混合。破裂540可通過使中間層548在期望位置變薄或者通 過利用劃痕使中間層548弱化而集中在期望位置,該劃痕利用局部激光切割或其他方式形 成。隨著第二柱塞534繼續行進,第一劑量室528完全坍縮,迫使分層區525打開并允許混 合組分流動通過分配室530并以排出模式514離開剌穿噴嘴505。 圖30顯示了具有三層膜的泡形罩劑型的另一實施方式。此實施方式660利用具 有第一劑量室628、第二劑量室629、分層區625和分配室630的三層膜646以及第二劑量 室629內的內部剌穿構件650。在其他實施方式中,剌穿構件可位于第一劑量室628內。在 使用中,(圖31)對第一柱塞633施加第一力635,使分配室630坍縮,并對第二柱塞634施 加第二力636,壓縮第一劑量室628。第一劑量室628中的壓力使中間層648壓抵剌穿構件 650的點,引起中間層648的破裂649,并允許制劑混合。第二柱塞634繼續行進,引起第一 劑量室628完全坍縮、分層區625分離,以及混合組分排出。 圖32顯示了提供兩個組分的較大程度的混合的雙室劑型的另一實施方式。此實 施方式751包括第一劑量室728、第一分層區731、第二劑量室729、彎曲或蜿蜒的分層區 752和分配室730。第一劑量室728的隔膜上的壓力引起第一分層區731分離并使第一制 劑流入第二劑量室729。進一步的壓力引起彎曲或蜿蜒的分層區752分離并使制劑通過分 層區752流入并通過分配室730。分層區752的曲折增加了組分的混合。也可使用另外的 混合方式,例如限制流動路徑、分成多個流動路徑或者本領域技術人員所已知的其他方法。
            因為各種流體或固體制劑的吸收速率和方法受到鼻腔內滴尺寸和分布的影響,所 以控制此噴射模式是有益的。表面特征74可設計用于不同類型的螺旋、垂直和其它流,且 此設計可針對將被分配的不同粘性的流體或固體來調節。例如,可增加表面特征來形成渦 流,以進一步混合泡形罩的內容物,以將流體屬性類型從層流改變成湍流,或者反之亦然, 或者以改變流體屬性,例如壓力、速度、表面張力或粘性。使用表面特征來控制噴射模式也 可應用于較早描述的正位移劑型50的剌穿主體54的排出通道55。 在某些實施方式中,如此處所描述的包含藥物和內部剌穿噴嘴的成型的泡形罩劑 型,被構造用于較小直徑的分配機構,同時仍以受控噴射的形式提供精確的藥物劑量。圖33 顯示了包括多個這樣的劑型801的泡形罩帶800。此帶包括在其中形成劑型的泡形罩材料 層802,以及結合到泡形罩材料的蓋子材料803 (圖34中帶的相反側上顯示的)。同心密封 區域804提供了當劑型被壓垮以輸送所包含的藥物時不破碎的彈性密封。
            為了成功地分配藥物,藥物必須以足夠的速度流動通過剌穿噴嘴,以產生期望的 噴射幾何形狀。如此處描述的,這通過以足夠的力按壓在泡形罩劑型上以推動剌穿噴嘴穿 過蓋子材料、完全壓垮劑型,以及以需要的速度迫使內容物通過噴嘴來實現。在此分配操作 過程中,蓋子材料與泡形罩材料的密封必須大到足以在噴嘴剌穿蓋子之前不出現滲漏。某 些制劑情形所需的較小尺寸,例如鼻內給藥,對蓋子材料與泡形罩材料的密封提供了更大 的挑戰。 圖35顯示了修整的劑型,其中修整邊緣805被顯示在密封區域804外側,從而對 某些使用提供了較小直徑的制劑。圖36顯示了劑型的側視圖。此劑型還可以被型鍛或者 在以某種方式壓力成型,以進一步減小總的直徑,而沒有不利地影響蓋子材料與泡形罩材
            12料的密封的強度。圖37顯示了型鍛的劑型。在型鍛的劑型中,形成邊緣806以進一步減小 外直徑807。 在某些實施方式中,如圖39所示,可通過在密封區域804周圍形成同心凹陷808 來增加密封區域804的強度。如圖40-42的側視圖所示,可在蓋子材料(圖40)、泡形罩材 料(圖41)或兩者(圖42)中形成凹陷。 根據本公開內容,此處公開和聲明的所有裝置和方法無需過多試驗即可制成和實 現。盡管已經就優選實施方式描述了本發明的裝置和方法,但是對本領域技術人員明顯的 是,變化形式可應用于此處所描述的裝置和/或方法以及此處所描述的方法的步驟或步驟 的順序,而不偏離本發明的概念、精神和范圍。對本領域技術人員明顯的所有這樣的類似替 代和修改注定落入由所附權利要求界定的本發明的精神、范圍和概念內。
            權利要求
            一種用于輸送藥物組成物的劑型,所述劑型包括第一劑量泡形罩室,其包含藥物組成物的第一組分;第二劑量泡形罩室,其包含藥物組成物的第二組分;以及分配泡形罩室,其包括可刺穿的膜;其中,所述劑型還包括第一分層密封,其中,所述第一分層密封防止所述第一劑量泡形罩室的內容物與所述第二劑量泡形罩室的內容物混合;第二分層密封,其中,所述第二分層密封防止所述第二室的內容物與所述分配室的內容物混合;以及永久密封,其中,所述永久密封包圍所有室的外周邊;其中,所述第一分層密封和所述第二分層密封的粘附力比所述永久密封小,使得所述第一分層密封和所述第二分層密封在比所述永久密封明顯小的壓力下分層。
            2. 如權利要求1所述的劑型,其還包括一個或多個其它劑量泡形罩室,每個包含藥物 組成物的另外組分,且每個通過分層密封與所有其它劑量泡形罩室分開。
            3. 如權利要求1所述的劑型,其中,所述分配泡形罩室包含剌穿裝置,其中,所述剌穿 裝置為具有基座端和與所述基座端相對的剌穿尖端的實質上中空的細長構件,并且提供排 出噴嘴;所述剌穿裝置包括一個或多個進入口以及內部管道,所述一個或多個進入口位于所述 基座端上或附近,而所述內部管道提供所述一個多個進入口和所述排出噴嘴之間的流體相 通;并且其中,所述內部管道的表面包括控制被推動通過所述剌穿裝置的流體的噴射模式和滴 尺寸的結構特征。
            4. 如權利要求3所述的劑型,其中,所述結構特征包括輪廓、臺階、槽、肋、縮窄或其組合。
            5. 如權利要求3所述的劑型,其中,所述一個或多個進入口提供了從所述分配泡形罩 室的內部進入包括一個或多個90。彎曲的所述內部管道的流體路徑。
            6. 如權利要求3所述的劑型,其中,所述一個或多個進入口和所述結構特征在被推動 通過所述剌穿裝置的流體中產生渦流。
            7. 如權利要求1或2所述的劑型,其中,所述藥物組成物的組分中的每一種為粉末或液 體形式,但須至少一個組分是液體形式。
            8. 如權利要求1所述的劑型,其中,所述藥物組成物中的至少一個組分為凍干的活化劑。
            9. 如權利要求1或2所述的劑型,其中,兩個或多個劑量泡形罩室包含藥物組成物的相 同組分的部分。
            10. 如權利要求1或2所述的劑型,其中,全部劑量泡形罩室包含相同藥物組成物的部分。
            11. 如權利要求1或2所述的劑型,其中,所述藥物組成物用于對人類給藥。
            12. 如權利要求1或2所述的劑型,其中,所述藥物組成物用于對非人類的動物給藥。
            13. —種劑量帶,其包括權利要求1或2所述的多個劑型,所述劑量帶設置成通過分配裝置順序分配。
            14. 如權利要求3所述的劑型,其中,所述分配泡形罩符合所述剌穿裝置的至少所述基 座端,以便在制造和使用所述劑型的過程中有效地支撐并保持所述剌穿裝置。
            15. 如權利要求1或2所述的劑型,其中,所述可剌穿的膜通過劃痕來弱化,以有效地防 止在使用過程中產生膜的活塊,并促進剌穿的膜與所述剌穿尖端的外壁的密封。
            16. 如權利要求1或2所述的劑型,其中,將所述劑量泡形罩室與所述分配泡形罩室分 開的所述分層密封包括促進所述劑量泡形罩室的內容物混合的結構特征。
            17. 如權利要求16所述的劑型,其中,所述結構特征包括一個或多個彎曲、蜿蜒形狀、 縮窄或其組合。
            18. 如權利要求1或2所述的劑型,其設計成用于具有一個或多個柱塞的分配裝置中, 所述一個或多個柱塞執行以下步驟壓縮所述劑量泡形罩室,以有效地使所述劑量泡形罩室之間的所述分層密封分層,并 允許所述劑量泡形罩室的內容物混合;壓縮所述分配室,以有效地驅使所述剌穿尖端通過所述膜;以及進一步壓縮所述劑量泡形罩室,以有效的使將所述劑量泡形罩室與所述分配泡形罩室 分開的所述分層密封分層,并驅使混合的藥物組成物通過所述剌穿裝置并離開所述排出噴 嘴。
            19. 一種用于輸送藥物組成物的劑型,所述劑型包括 第一劑量泡形罩室,其包含藥物組成物的第一組分; 第二劑量泡形罩室,其包含藥物組成物的第二組分;以及 分配泡形罩室,其包括可剌穿的膜; 其中,所述劑型還包括防蒸汽膜,其將所述第一劑量泡形罩室與所述第二劑量泡形罩室分開; 分層密封,其中,所述分層密封防止所述劑量泡形罩室的內容物與所述分配室的內容 物混合。
            20. 如權利要求19所述的劑型,其包括板材料,所述板材料包括三個層 第一外層,其為形成所述劑型的膜層的高防蒸汽材料;內層,其為形成所述第一劑量泡形罩室的隔膜的高防蒸汽材料,并且將所述第一劑量 泡形罩室的內容物與所述第二劑量泡形罩室的內容物分開;以及第二外層,其為形成所述第二劑量泡形罩室和所述分配泡形罩室的隔膜的柔性隔膜材料。
            21. 如權利要求20所述的劑型,其中,將所述第一劑量泡形罩室的內容物與所述第二 劑量泡形罩室的內容物分開的所述高防蒸汽材料被減薄或劃痕,以便在壓力施加到所述劑 量泡形罩室時在特定位置產生破裂。
            22. 如權利要求19所述的劑型,其中,剌穿裝置定位在所述劑量泡形罩室中的一個中, 以便在足夠的壓力施加到所述劑量泡形罩室時,有效地剌穿所述高防蒸汽材料并允許所述 劑量泡形罩室的內容物混合。
            全文摘要
            包含藥物組成物的用于裝置中以產生組成物的噴射或噴霧輸送的劑型包括劑量泡形罩室和分配泡形罩室,其中,室的壓垮以期望的噴射模式輸送組成物。某些劑型包括多個劑量室,每一個室包含藥物組成物的一個組分或一部分,該室的內容物在給藥之前或給藥過程中混合或組合。
            文檔編號B67D7/74GK101715428SQ200880021827
            公開日2010年5月26日 申請日期2008年5月15日 優先權日2007年5月16日
            發明者J·納爾遜, T·R·沙利文 申請人:神秘制藥公司
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