一種天然橡膠基熱熔壓敏膠及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種橡膠膏貼劑用的天然橡膠基熱熔壓敏膠及其制備方法，屬于熱熔壓敏膠技術領域。本發明的特征是所用的熱塑性天然橡膠是一種天然橡膠接枝共聚物，以降解裁剪后的環氧化天然橡膠短鏈為主鏈，熱塑性聚合物分子鏈為支鏈。本發明的天然橡膠基熱熔壓敏膠的組成是：天然橡膠接枝共聚物、增粘樹脂、增塑劑和抗氧劑。本發明的效果和益處是：利用天然橡膠接枝共聚物制備天然橡膠基熱熔壓敏膠，在用于生產橡膠膏貼劑時無需有機溶劑，無溶劑揮發，不環境污染且生產效率高。
【專利說明】
一種天然橡膠基熱熔壓敏膠及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于熱熔壓敏膠技術領域，具體涉及一種橡膠膏貼劑用的天然橡膠基熱熔 壓敏膠及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 經皮給藥系統作為一種新型的給藥方式能使藥物以近恒定速率通過皮膚進入體 循環，產生全身或局部治療作用。與其他給藥方式相比，它能避免口服帶來的不適和肝臟首 過效應，能克服因吸收過快產生血藥濃度過高而引起的不良反應，給藥靈活、平穩、可控，不 受消化道內pH值、食物等因素的影響。由于其使用方便、可隨時用藥和停藥等優點，已經成 為現代藥物制劑發展的方向之一。
[0003] 橡膠膏貼劑是一種重要的經皮給藥貼劑，其基質材料以天然橡膠為骨架，并配以 適當的增粘樹脂、軟化劑、防老劑、填料、著色劑、交聯(硫化)劑等添加劑。天然橡膠分子量 高，難以直接用于橡膠膏貼劑生產，需要對其進行塑煉，降低分子量以提高其加工性能，并 獲得理想的初粘性能，加工成型之后，通過硫化進行交聯，以賦予體系一定的機械強度。受 制于天然橡膠彈性體的特性，橡膠膏貼劑的生產多以有機溶劑為溶媒采用溶液涂布的加工 方式，該生產工藝不僅污染環境，而且生產效率低，產品組分復雜并有有機溶劑殘留，配方 優化過程較為繁瑣，小分子組分在使用過程中容易溢出。相比之下，熔融涂布工藝具有其他 體系無法比擬的優勢，不使用有機溶媒，與藥物熔融攪拌均勻后可以直接涂布，不僅環保、 基質組成簡單、配方優化容易，而且生產效率高，適合自動化生產。
[0004] 天然橡膠具有天然可再生的優勢，如何基于天然橡膠發展適合熔融涂布工藝的熱 熔壓敏膠備受人們關注。美國專利US6294598提供了一種基于天然橡膠的熱熔壓敏膠，其組 成為:經塑煉的天然橡膠、增粘樹脂、輻射交聯促進劑、可溶于或分散于天然橡膠中的抗氧 劑。美國專利US6617020B2提供了一種可熔融加工的壓敏膠配方，其主體材料為經塑煉的天 然橡膠，再加入一種經表面改性的黏土和一種能夠使黏土分離成盤狀粒子的樹脂。此類方 法幾乎都涉及天然橡膠的塑煉和硫化，無益于提高產品的生產效率。塑煉是非常重要的一 步，因為只有經過塑煉后的天然橡膠才能與其他組分很好地混合。塑煉后天然橡膠的分子 量及其分布卻不易控制，后期硫化過程則需要在非常嚴格的硫化條件下進行，而且加工溫 度高，過高的加工溫度不僅不利于設備的長期運行，而且高溫使得一些溫敏性添加劑變得 活潑，會導致天然橡膠交聯密度提高，涂布性能下降。
【發明內容】
[0005] 針對現有技術的不足，本發明提供一種橡膠膏貼劑用的天然橡膠基熱熔壓敏膠及 其制備方法。
[0006] 本發明的技術方案如下：
[0007] -種天然橡膠基熱熔壓敏膠，骨架材料為熱塑性天然橡膠接枝共聚物;主鏈為經 過裁剪的低分子量天然橡膠，確保體系具有合適的分子量及良好的加工性能;支鏈為熱塑 性聚合物分子鏈，以賦予體系熔融加工的特性。天然橡膠基熱熔壓敏膠的組成包括天然橡 膠接枝共聚物、增粘樹脂、增塑劑、抗氧劑及藥物釋放調節劑，各組分的重量份數為：
[0008] (a) 30~200重量份數的天然橡膠接枝共聚物；
[0009] (b)50~100重量份數的增粘樹脂，所述的增粘樹脂選自石油樹脂、萜烯樹脂、松香 或其組合物；
[0010] (C)20~60重量份數的增塑劑，所述的增塑劑選自礦物油、液體石蠟、白油或其組 合物；
[0011] (d)0.5~3.0重量份數的抗氧劑，所述的抗氧劑選自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸 鋅、橡膠促進劑或其組合物；
[0012] (e)40~70重量份數的藥物釋放調節劑，所述的藥物釋放調節劑是聚乙二醇樹脂、 聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能與環氧基團有作用力的極性聚合物。
[0013] 所述的天然橡膠接枝共聚物分子量在6~20萬，天然橡膠接枝共聚物的塑料相含 量在10~40% ;所述的天然橡膠接枝共聚物的主鏈分子量在5~15萬，主鏈環氧化程度為1 ~40%;所述的天然橡膠接枝共聚物的支鏈分子量在1000~10000。所述的天然橡膠接枝共 聚物優選80~120重量份數，所述的增粘樹脂優選80~90重量份數，所述的增塑劑優選35~ 45重量份數，所述的抗氧劑優選1~2重量份數，所述的藥物釋放調節劑優選50~60重量份 數。
[0014] 所述的增粘樹脂選自石油樹脂、萜烯樹脂、松香或其組合物;所述的增塑劑選自礦 物油、液體石蠟、白油或其組合物;所述的抗氧劑選自四[β_(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙 酸]季戊四醇酯、橡膠促進劑或其組合物;所述的藥物釋放調節劑選自聚乙二醇樹脂、聚甲 基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能與環氧基團有作用力的極性聚合物。
[0015] 上述天然橡膠基熱熔壓敏膠的制備方法，包括以下步驟：
[0016] 第一步，在充滿Ν2的密閉容器中，90~150°C條件下，將80~120重量份數的天然橡 膠接枝共聚物、1~2重量份數的抗氧劑、35~45重量份數的增塑劑和80~90重量份數的增 粘樹脂熔融混合，制備熱塑性天然橡膠基熱熔壓敏膠；
[0017] 第二步，在第一步得到的天然橡膠基熱熔壓敏膠中，加入50~60重量份數藥物釋 放調節劑，改善體系的藥物釋放特性。
[0018] 上述天然橡膠基熱熔壓敏膠應用于制備橡膠膏貼劑主體，包括80~120重量份數 的基質材料天然橡膠基熱熔壓敏膠、5~10重量份數的透皮促滲劑和5~10重量份數的藥 物;所述的透皮促滲劑為乙醇、丙二醇或其組合物;所述的藥物為能夠滿足透皮給藥要求的 親水性單一組分藥物或多組分藥物的復配物。所述的藥物優選6~8重量份數，所述的透皮 促滲劑優選6~8重量份數。
[0019] 橡膠膏貼劑主體的制備方法，主要包括以下步驟：
[0020] 第一步，將6~8重量份數藥物及6~8重量份數促滲劑在100°C混入上述熱熔壓敏 膠中，制備含藥的熱熔壓敏膠基質；
[0021] 第二步，含藥貼片制備：100°C條件下，通過熱熔涂布機將上述制備的含藥熱熔壓 敏膠基質涂布在厚度為1〇〇μπι左右的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μπι，待冷卻后壓覆背襯 材料，得到的熱熔壓敏膠貼片即為橡膠膏貼劑主體。
[0022]本發明對所制貼片以粘附性能和藥物釋放性能作為壓敏膠性能的評價標準。粘附 性能包括持粘性能和剝離強度，分別采用國家標準(GB/T4851-1998)及國家標準(GB 2792-81)測試。
[0023]藥物釋放性能測定：以40 %的乙醇水溶液為藥物釋放的接收介質，進行藥物釋放 試驗，取制備的含藥貼片，揭除貼片保護膜，含藥層面向接收池，擴散面積0.627cm2,接收池 容積5ml;保證接收池溫度37 ± 0.5 °C，攪拌速度700r/min。開始計時，分別于1、3、6、9、12h取 接收池內樣品0.4ml，同時補充同溫等量的空白接收介質，每次測試至少采用三組平行實 驗。
[0024] 根據液相色譜儀測得藥物的濃度，由公式（1)和（2)，計算不同時間段藥物的累積 釋放率Q，
[0025]
[0026]
[0027] Mt:單位面積累積釋放量；
[0028] M~:單位面積貼劑中的載藥量；
[0029] V:接收液體積；
[0030] A:擴散池口面積；
[0031] Cn:第η次取樣的濃度。
[0032]本發明的效果和益處是:利用天然橡膠接枝共聚物制備天然橡膠基熱熔壓敏膠， 在用于生產橡膠膏貼劑時無需有機溶劑，無溶劑揮發，不環境污染且生產效率高。
【附圖說明】
[0033]圖1為實施例1到實施例5親水性藥物釋放性能圖；
【具體實施方式】
[0034]以下實施例僅是說明性的，不以任何方式限制本發明的范圍。
[0035] 實施例1
[0036]作為對比產品，使用環氧度為10%的聚苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS-10)樹脂制 備ESIS基熱熔壓敏膠，具體步驟如下：在充滿Ν2的密閉容器中，將85重量份數的C5石油樹 月旨、40重量份數的礦物油、1.5重量份數的抗氧劑四[β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸] 季戊四醇酯和55重量份數的聚乙二醇樹脂在135°C下熔融混合15分鐘，然后，加入100重量 份數ESIS-10，在160°C下熔融混合20分鐘，直接熔融涂布，其粘附性能見表1。
[0037]在充滿N2的密閉容器中，將7重量份數親水性藥物梔子苷和7重量份數丙二醇加入 到上述熱熔壓敏膠中，在110°c溫度下熔融混合，制備含藥熱熔壓敏膠;在110°C溫度條件 下，通過熱熔涂布機將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為100μπι的聚酯薄膜上，涂布 厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料，親水性藥物梔子苷的藥釋放性能見圖1。
[0038] 實施例2
[0039]在充滿Ν2的密閉容器中，將85重量份數的C5石油樹脂、40重量份數的礦物油、1.5 重量份數的抗氧劑四[β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份數的聚 乙二醇樹脂在135°C下熔融混合15分鐘，然后，加入100重量份數ENR30-5g-PS8(環氧度為 30%，接枝數目為5，支鏈分子量為8kg/mol)，在135°C下熔融混合20分鐘，直接熔融涂布，其 粘附性能結果見表1。
[0040]在充滿N2的密閉容器中，將7重量份數親水性藥物梔子苷和7重量份數丙二醇加入 到上述熱熔壓敏膠中，在l〇〇°C溫度下熔融混合，制備含藥熱熔壓敏膠;在100°C溫度條件 下，通過熱熔涂布機將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為100μπι的聚酯薄膜上，涂布 厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料，親水性藥物梔子苷的藥釋放性能見圖1。
[0041 ] 實施例3
[0042]在充滿Ν2的密閉容器中，將85重量份數的C5石油樹脂、40重量份數的礦物油、1.5 重量份數的抗氧劑四[β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份數的聚 乙二醇樹脂在135°C下熔融混合15分鐘，然后，加入100重量份數ENR20-10g-PS5(環氧度為 20%，接枝數目為10，支鏈分子量為5kg/mol)，在135°C下熔融混合20分鐘，直接熔融涂布， 其粘附性能結果見表1。
[0043]在充滿N2的密閉容器中，將7重量份數親水性藥物梔子苷和7重量份數丙二醇加入 到上述熱熔壓敏膠中，在100°c溫度下熔融混合，制備含藥熱熔壓敏膠;在100°C溫度條件 下，通過熱熔涂布機將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為100μπι的聚酯薄膜上，涂布 厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料，親水性藥物梔子苷的藥釋放性能見圖1。
[0044] 實施例4
[0045] 在充滿Ν2的密閉容器中，將85重量份數的C5石油樹脂、40重量份數的礦物油、1.5 重量份數的抗氧劑四[β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份數的聚 乙二醇樹脂在135°C下熔融混合15分鐘，然后，加入100重量份數ENR10-10g-PS5(環氧度為 1 〇 %，接枝數目為1 〇，支鏈分子量為5kg/mo 1 )，在135°C下熔融混合20分鐘，直接熔融涂布， 其粘附性能結果見表1。
[0046] 在充滿N2的密閉容器中，將7重量份數親水性藥物梔子苷和7重量份數丙二醇加入 到上述熱熔壓敏膠中，在l〇〇°C溫度下熔融混合，制備含藥熱熔壓敏膠;在100°C溫度條件 下，通過熱熔涂布機將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為100μπι的聚酯薄膜上，涂布 厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料，親水性藥物梔子苷的藥釋放性能見圖1。。
[0047] 實施例5
[0048]在充滿Ν2的密閉容器中，將85重量份數的C5石油樹脂、40重量份數的礦物油、1.5 重量份數的抗氧劑四[β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份數的聚 乙二醇樹脂在135°C下熔融混合15分鐘，然后，加入100重量份數ENR5-10g-PS3(環氧度為 5%，接枝數目為10，支鏈分子量為3kg/mol)，在135°C下熔融混合20分鐘，直接熔融涂布，其 粘附性能結果見表1。
[0049] 在充滿N2的密閉容器中，將7重量份數親水性藥物梔子苷和7重量份數丙二醇加入 到上述熱熔壓敏膠中，在l〇〇°C溫度下熔融混合，制備含藥熱熔壓敏膠;在100°C溫度條件 下，通過熱熔涂布機將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為100μπι的聚酯薄膜上，涂布 厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料，親水性藥物梔子苷的藥釋放性能見圖1。。
[0050] 表1實施例熱熔壓敏膠的粘附性能
[0051]
[0052] 實施例6
[0053] 在充滿N2的密閉容器中，將50重量份數的C5石油樹脂、20重量份數的礦物油、0.8 重量份數的抗氧劑四[β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯和40重量份數的聚 乙二醇樹脂在135°C下熔融混合15分鐘，然后，加入30重量份數ENR8-10g-PS10(環氧度為 8 %，接枝數目為10，支鏈分子量為1 Okg/mo 1 )，在135 °C下熔融混合20分鐘，直接熔融涂布。 [0054]在充滿N2的密閉容器中，將5重量份數親水性藥物梔子苷和5重量份數丙二醇加入 到上述熱熔壓敏膠中，在100°c溫度下熔融混合，制備含藥熱熔壓敏膠;在100°C溫度條件 下，通過熱熔涂布機將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為100μπι的聚酯薄膜上，涂布 厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料。
[0055] 實施例7
[0056]在充滿Ν2的密閉容器中，將85重量份數的C5石油樹脂、55重量份數的礦物油、2.5 重量份數的抗氧劑四[β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯和70重量份數的聚 乙二醇樹脂在135°C下熔融混合15分鐘，然后，加入180重量份數ENR5-8g-PS10(環氧度為 5 %，接枝數目為8，支鏈分子量為1 Okg/mo 1)，在135 °C下熔融混合20分鐘，直接熔融涂布。 [0057]在充滿N2的密閉容器中，將10重量份數親水性藥物梔子苷和10重量份數丙二醇加 入到上述熱熔壓敏膠中，在100°c溫度下熔融混合，制備含藥熱熔壓敏膠;在100°C溫度條件 下，通過熱熔涂布機將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為100μπι的聚酯薄膜上，涂布 厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料。
【主權項】
1. 一種天然橡膠基熱烙壓敏膠，其特征在于，其組成包括天然橡膠接枝共聚物、增粘樹 月旨、增塑劑、抗氧劑及藥物釋放調節劑，各組分的重量份數為： (a) 天然橡膠接枝共聚物 30~200份 (b) 增粘樹脂 50~100份 (C)増塑劑 沸~60份 (d) 抗氧劑 0.自~3.0汾 (e) 藥物釋放調節劑 40~70份 所述的天然橡膠接枝共聚物分子量在6~20萬，塑料相含量在10%~40%;所述的天然 橡膠接枝共聚物的主鏈分子量在5~15萬，主鏈環氧度在1%~40%;所述的天然橡膠接枝 共聚物的支鏈分子量在1000~10000。2. 根據權利要求1所述的一種天然橡膠基熱烙壓敏膠，其特征在于，所述的天然橡膠接 枝共聚物優選80~120重量份數;所述的增粘樹脂優選80~90重量份數，所述的增塑劑優選 35~45重量份數;所述的抗氧劑優選1~2重量份數，所述的藥物釋放調節劑優選50~60重 量份數。3. 根據權利要求1或2所述的一種天然橡膠基熱烙壓敏膠，其特征在于，所述的增粘樹 脂選自石油樹脂、祗締樹脂、松香或其組合物;所述的增塑劑選自礦物油、液體石蠟、白油或 其組合物;所述的抗氧劑選自四[β-(3,5-二叔下基-4-徑基苯基)丙酸]季戊四醇醋、橡膠促 進劑或其組合物;所述的藥物釋放調節劑選自聚乙二醇樹脂、聚甲基丙締酸醋、聚丙締酸醋 或其他能與環氧基團有作用力的極性聚合物。4. 一種權利要求1或2所述的天然橡膠基熱烙壓敏膠的制備方法，其特征在于，包括W 下步驟： 第一步，在充滿化的密閉容器中，90~150°C條件下，將80~120重量份數的天然橡膠接 枝共聚物、1~2重量份數的抗氧劑、35~45重量份數的增塑劑和80~90重量份數的增粘樹 脂烙融混合，制備熱塑性天然橡膠基熱烙壓敏膠； 第二步，在第一步得到的天然橡膠基熱烙壓敏膠中，加入50~60重量份數藥物釋放調 節劑，改善體系的藥物釋放特性。5. -種權利要求3所述的天然橡膠基熱烙壓敏膠的制備方法，其特征在于，包括W下步 驟： 第一步，在充滿化的密閉容器中，90~150°C條件下，將80~120重量份數的天然橡膠接 枝共聚物、1~2重量份數的抗氧劑、35~45重量份數的增塑劑和80~90重量份數的增粘樹 脂烙融混合，制備熱塑性天然橡膠基熱烙壓敏膠； 第二步，在第一步得到的天然橡膠基熱烙壓敏膠中，加入50~60重量份數藥物釋放調 節劑，改善體系的藥物釋放特性。6. 權利要求1或2所述的天然橡膠基熱烙壓敏膠應用于制備橡膠膏貼劑主體，其特征在 于，橡膠膏貼劑主體包括80~120重量份數的天然橡膠基熱烙壓敏膠、5~10重量份數的透 皮促滲劑和5~10重量份數的藥物;所述的透皮促滲劑為乙醇、丙二醇或其組合物;所述的 藥物為能夠滿足透皮給藥要求的親水性單一組分藥物或多組分藥物的復配物;具體包括w 下步驟： 第一步，將6~8重量份數藥物及6~8重量份數促滲劑在100°C混入上述熱烙壓敏膠中， 制備含藥的熱烙壓敏膠基質； 第二步，含藥貼片制備：l〇〇°C條件下，通過熱烙涂布機將上述制備的含藥熱烙壓敏膠 基質涂布在厚度為lOOwii左右的聚醋薄膜上，涂布厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料， 得到的熱烙壓敏膠貼片即為橡膠膏貼劑主體。7.權利要求3所述的天然橡膠基熱烙壓敏膠應用于制備橡膠膏貼劑主體，其特征在于， 橡膠膏貼劑主體包括80~120重量份數的天然橡膠基熱烙壓敏膠、5~10重量份數的透皮促 滲劑和5~10重量份數的藥物;所述的透皮促滲劑為乙醇、丙二醇或其組合物;所述的藥物 為能夠滿足透皮給藥要求的親水性單一組分藥物或多組分藥物的復配物;具體包括W下步 驟： 第一步，將6~8重量份數藥物及6~8重量份數促滲劑在100°C混入上述熱烙壓敏膠中， 制備含藥的熱烙壓敏膠基質； 第二步，含藥貼片制備：l〇〇°C條件下，通過熱烙涂布機將上述制備的含藥熱烙壓敏膠 基質涂布在厚度為lOOwii左右的聚醋薄膜上，涂布厚度120 ± 20μπι，待冷卻后壓覆背襯材料， 得到的熱烙壓敏膠貼片即為橡膠膏貼劑主體。
【文檔編號】C09J157/02GK106085305SQ201610458348
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月23日
【發明人】趙忠夫, 張巖東, 張春慶, 周雍森
【申請人】大連理工大學