專利名稱:一種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法
技術領域:
本發明涉及一種金屬支架表面不等厚分層涂層制備方法,具體涉及一種冠狀動脈
支架置入術中使用的藥物洗脫支架表面的不等厚分層涂層制備方法。
背景技術:
冠狀動脈支架置入術是自20世紀80年代中期出現并在近5年內迅速發展起來的 一項冠心病微創介入治療技術,該技術是在X影像設備的引導及監護下,醫生通過操作穿 剌鞘管、造影導絲、造影導管、指引導絲、指引導管、球囊擴張導管等輔助器械,將藥物洗脫 支架最終送達冠狀動脈中的病變狹窄位置,通過對支架輸送系統進行加壓擴張網格狀結構 的金屬支架,使支架支撐起狹窄的病變動脈,從而達到恢復管腔直徑,保證正常血流的治療 目的。該方法已經成為目前臨床治療冠脈急性閉塞、冠脈血管局限性病變、靜脈橋血管局限 性病變、慢性完全閉塞病變、急性心肌梗死等缺血性心臟病的主要治療手段之一。藥物洗脫 支架近年來在臨床大量使用,國外藥物洗脫支架已經上市5年,已銷售了 500萬條以上,占 國內外市場的70%左右,已成為冠心病的主要治療產品。目前國內的PCI(經動脈穿剌冠狀 動脈成形術)介入治療中,藥物洗脫支架的使用量占70%以上,對缺血性冠心病的治療效 果及安全性已經被大量臨床證據驗證,并對冠心病患者冠狀動脈管腔遠期再狹窄的防治功 效同樣被大量臨床證據所驗證。 然而傳統藥物洗脫支架為非降解藥物涂層洗脫支架,其植入體內后,因支架表面 涂層不可降解,直接與血管內皮發生炎癥反應導致血管內皮化不良或內皮化遲緩,從而導 致亞急性與晚期血栓的發生率較高,由此引發的血栓事件成為冠心病介入治療的主要致命 因素,這已受到全球介入醫生的高度關注。 可降解藥物洗脫支架的洗脫涂層在植入人體后可逐漸降解,極大地避免了因涂層 與血管內皮直接作用而導致血栓的發生,因此可降解涂層將會成為藥物支架的新發展方 向,但是在傳統可降解涂層涂敷過程中,為了提高涂層與支架表面的附著牢固度,需要在支 架金屬表面通過真空氣相沉積的辦法預涂一層parylene (聚對二甲苯,派瑞林)涂層,而這 種涂層是非生物降解的,會永久性遺留在人體內,喪失了降解涂層的意義,因此,研究一種 完全降解涂層同時保持好的牢固度,提高支架表面涂層的韌性及抗張強度,保持涂層完整 性是在藥物支架生產領域非常重要的課題和難點。
發明內容
為克服現有技術存在的上述缺陷,本發明提供一種藥物洗脫支架涂層的制備方 法,在避免使用非降解成分的前提下,運用不等厚分層涂層來提高涂層與支架表面的附著 牢固度及支架表面涂層的韌性和抗張強度,有利于涂層保持完整。
本發明采用以下技術方案 —種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,包括以下步驟 (1)在預處理的金屬支架上進行分次涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層溶液發生霧化,對所述金屬支架進行3 5次涂層噴涂,底層噴涂1次,中層噴涂1 3次,外層
噴涂i次,使底層中層外層的厚度達到o. 5 2 : 2.5 5 : i. 5 3的比例; (2)在每次涂層完畢后,用過濾后的純化的氮氣或惰性氣體進行噴淋10 30分 鐘,其中所述惰性氣體的噴射壓力為O. 1 0. 15bar,氣體流量為1. 0 1. 5毫升/秒,直
至完成支架涂層。采用這樣的制備方法使每次涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層及時固 化,增強涂層韌性及機械強度。 所述過濾后的純化氮氣或惰性氣體是將氮氣或惰性氣體通過0. 45 0. 65微米級 過濾裝置和0. 1 0. 22微米級過濾裝置進行二級過濾使其純化。 步驟(2)調整超聲波霧化噴涂機的氣源噴嘴在與支架表面相距0.5 1.2厘米的
位置對準支架表面,噴淋過濾后的純化氮氣或惰性氣體使之覆蓋支架表面。 步驟(1)中在進行支架涂層噴涂的同時開啟過濾后的純化氮氣或惰性氣體對支
架表面進行噴淋處理。 所述涂層溶液中的藥物為西羅莫司、西羅莫司衍生物、紫杉醇或紫杉醇衍生物;涂
層載體為醫用可降解聚乳酸;溶劑為四氫呋喃、丙酮或三氯乙烷,其中藥物與醫用級可降解
聚合物按照重量份數比為0. 2 0. 5份0. 3 1. 0份,溶劑為20 40份。 所述金屬支架使用乙醇、丙酮、氫氧化鈉或氯仿對金屬支架進行預處理。 所述金屬支架使用純化水、注射水對金屬支架進行清理,然后用過濾后的純化氮
氣或惰性氣體對金屬支架進行預處理,包括以下步驟 l)金屬支架準備 ①表面清洗 將支架表面用純化水進行超聲波清洗,超聲頻率20 80KHZ,水溫18 65°C ,清 洗時間10 30分鐘, 然后支架表面用注射用水進行超聲波清洗,超聲頻率20 80KHZ,水溫18 65。C,清洗時間10 20分鐘, ②進行去熱原處理將支架在溫度為180 250°C的恒溫下保持2小時 2. 5小 時; 2)氮氣或惰性氣體的準備 ①進行二級過濾先將氮氣或惰性氣體通過O. 45 0. 65微米級的過濾裝置,再通 過0. 1 0. 22微米級的過濾裝置進行二次過濾純化, ②將純化的氮氣或惰性氣體輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調整氣源裝置 的噴射壓力為0. 1 0. 15bar,氣體流量為1. 0 1. 5毫升/秒,并調整氣源裝置的噴嘴準 確對準上述支架的表面; 3)用氮氣或惰性氣體對支架表面進行處理啟動超聲波霧化噴涂機,在涂層溶液 霧化并對支架進行涂層噴涂的同時,將噴嘴在距支架表面0. 5 1. 2厘米的距離噴射氮氣 或惰性氣體覆蓋支架表面。
本發明具有以下優點 (1)本發明運用不等厚分層涂層,在避免引入對人體有害的添加成分的前提下,大 幅度提高涂層與支架的附著力及涂層的韌性和機械強度。
(2)本發明采用分層涂覆,每層按照不同的厚度和次數進行,且在每次涂層完畢
4后,用過濾后的純化的氮氣或惰性氣體進行噴淋10 30分鐘,直至完成支架涂層,有利于
使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化,增強涂層的韌性和機械強度。
(3)本發明解決了單層涂層后支架拐角應力集中處擴張后出現明顯裂痕、易剝脫
的問題,應用多層噴涂技術后支架拐角應力集中處擴張后完整無裂痕。
(4)本發明操作簡便,適用于批量化生產,可滿足當前社會的需求量。
具體實施方式
實施例1 —種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,包括以下步驟
1)金屬支架準備使用乙醇對金屬支架進行清理; 2)過濾純化氮氣將氮氣通過0. 45微米級過濾裝置和0. 1微米級過濾裝置進行 二級過濾使其純化;將純化的氮氣輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調整氣源裝置的 噴射壓力為O. lbar,氣體流量為1. 0毫升/秒,調整超聲波霧化噴涂機的氣源噴嘴在與支架 表面相距0. 5厘米的位置對準支架表面; 3)涂層溶液準備將重量份數0. 3份的醫用可降解聚乳酸加入20份的三氯乙烷 (分析純烷)中,在室溫下用振動培養器在頻率為30rpm/min,振幅4 24mm的條件下振搖至 溶解并分散均勻后,加入0. 2份紫杉醇配成一種涂層溶液;并將上述涂層溶液置于超聲波 霧化噴涂機中; 4)在預處理的金屬支架上進行分次涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層 溶液發生霧化,對所述金屬支架進行3次涂層噴涂,使底層中層外層的厚度達到
o. 5 : 2.5 : i. 5的比例 ①底層噴涂1次,用過濾后的純化氮氣對涂層噴淋10分鐘,使氣流覆蓋支架涂層
表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化, ②中層先噴涂1次,用過濾后的純化氮氣對涂層噴淋25分鐘,使氣流覆蓋支架涂 層表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化, ③外層噴涂1次,用過濾后的純化氮氣對涂層噴淋30分鐘,使氣流覆蓋支架涂層
表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化,完成支架涂層。
實施例2 —種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,包括以下步驟
1)金屬支架準備使用丙酮對金屬支架進行清理; 2)過濾純化氤氣將氤氣通過0. 5微米級過濾裝置和0. 12微米級過濾裝置進行 二級過濾使其純化;將純化的氙氣輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調整氣源裝置的 噴射壓力為0. 12bar,氣體流量為1. 1毫升/秒,調整超聲波霧化噴涂機的氣源噴嘴在與支 架表面相距1. 0厘米的位置對準支架表面; 3)涂層溶液準備將重量份數0. 5份的醫用可降解聚乳酸加入30份的丙酮(分 析純)中,在室溫下振搖至溶解并分散均勻后,加入0. 3份紫杉醇配成一種涂層溶液;并將 上述涂層溶液置于超聲波霧化噴涂機中; 4)在預處理的金屬支架上進行分次涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層溶液發 生霧化,同時開啟純化的氙氣對支架表面進行噴淋處理,對所述金屬支架進行4次涂層噴涂,使底層中層外層的厚度達到i : 3 : i. 5的比例 ①底層噴涂i次,用過濾后的純化氙氣對涂層噴淋20分鐘,使氣流覆蓋支架涂層 表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化, ②中層先噴涂1次,用過濾后的純化氙氣對涂層噴淋25分鐘,使氣流覆蓋支架涂 層表面,使涂層中有機溶劑的快速揮發和涂層的快速固化;再噴涂1次,用過濾后的純化氙 氣對涂層噴淋15分鐘,使氣流覆蓋支架涂層表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層 快速固化, ③外層噴涂1次,用過濾后的純化氙氣對涂層噴淋30分鐘,使氣流覆蓋支架涂層
表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化,完成支架涂層。
實施例3 —種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,包括以下步驟
1)金屬支架準備使用氫氧化鈉對金屬支架進行清理; 2)過濾純化氦氣將氦氣通過0. 55微米級過濾裝置和0. 15微米級過濾裝置進行 二級過濾使其純化;將純化的氦氣輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調整氣源裝置的 噴射壓力為0. 13bar,氣體流量為1. 2毫升/秒,調整超聲波霧化噴涂機的氣源噴嘴在與支 架表面相距0. 7厘米的位置對準支架表面; 3)涂層溶液準備將重量份數1. 0份的醫用可降解聚乳酸加入40份的四氫呋喃 (分析純)中,在室溫下振搖至溶解并分散均勻后,加入0. 5份西羅莫司衍生物配成一種涂 層溶液,并將上述涂層溶液置于超聲波霧化噴涂機中; 4)在預處理的金屬支架上進行分次涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層溶液發 生霧化,同時開啟純化的氦氣對支架表面進行噴淋處理,對所述金屬支架進行4次涂層噴
涂,底層噴涂i次,中層噴涂3次,外層噴涂i次,使底層中層外層的厚度達到2 :5:3
的比例;且在每次涂層完畢時,用過濾后的純化氦氣對涂層噴淋20分鐘,使氣流覆蓋支架
涂層表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化,直至完成支架涂層。 實施例4 —種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,包括以下步驟
1)金屬支架準備使用氯仿對金屬支架進行清理; 2)過濾純化氖氣將氖氣通過0. 65微米級過濾裝置和0. 22微米級過濾裝置進行 二級過濾使其純化;將純化的氖氣輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調整氣源裝置的 噴射壓力為0. 15bar,氣體流量為1. 5毫升/秒,調整超聲波霧化噴涂機的氣源噴嘴在與支 架表面相距1. 2厘米的位置對準支架表面; 3)涂層溶液準備將重量份數0. 3份的醫用可降解聚乳酸加入20份的三氯乙烷 (分析純烷)中,在室溫下用振動培養器在頻率為30rpm/min,振幅4 24mm的條件下振搖至 溶解并分散均勻后,加入0. 4份紫杉醇衍生物配成一種涂層溶液;并將上述涂層溶液置于 超聲波霧化噴涂機中; 4)在預處理的金屬支架上進行分次涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層溶液發 生霧化,對所述金屬支架進行3次涂層噴涂,底層噴涂1次,中層噴涂1次,外層噴涂1次,
使底層中層外層的厚度達到1.5 : 4 : 2的比例;且在每次涂層完畢時,開啟超聲波
霧化噴涂機的氣源噴嘴,用過濾后的純化氖氣對涂層噴淋30分鐘,使氣流覆蓋支架涂層表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化,直至完成支架涂層。
實施例5 —種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,包括以下步驟 1)金屬支架準備先進行表面清洗將支架表面用純化水進行超聲波清洗,超聲 頻率20KHZ,水溫18°C ,清洗30分鐘,然后支架表面用注射用水進行超聲波清洗,超聲頻率 80KHZ,水溫65°C,清洗10分鐘,最后進行去熱原處理將支架在溫度為180°C的恒溫下保持 2. 5小時; 2)氬氣的準備進行二級過濾先將氬氣通過0. 45微米級的過濾裝置,再通過 0. 1微米級的過濾裝置進行純化,將純化的氬氣輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調整 氣源裝置的噴射壓力為O. lbar,氣體流量為1.0毫升/秒,并調整氣源裝置的噴嘴準確對準 上述支架的表面; 3)涂層溶液準備將重量份數0. 4份的醫用可降解聚乳酸加入25份的三氯乙烷 (分析純烷)中,在室溫下用振動培養器在頻率為50rpm/min,振幅4 40mm的條件下振搖至 溶解并分散均勻后,加入0. 25份西羅莫司衍生物配成一種涂層溶液;并將上述涂層溶液置 于超聲波霧化噴涂機中; 4)在預處理的金屬支架上進行分次分層涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層 溶液發生霧化,同時開啟純化的氬氣對支架表面進行噴淋處理,對所述金屬支架進行4次 涂層噴涂,底層噴涂1次,中層噴涂3次,外層噴涂1次,使底層中層外層的厚度達到
2:4: 3的比例;且在每次涂層完畢時,用過濾后的純化氬氣對涂層噴淋20分鐘,使氣流
覆蓋支架涂層表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化,直至完成支架涂層。 實施例6 —種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,包括以下步驟 1)金屬支架準備先將支架表面用純化水進行超聲波清洗,超聲頻率80KHZ,水溫 65°C ,清洗10分鐘,然后支架表面用注射用水進行超聲波清洗,超聲頻率20KHZ,水溫18°C , 清洗20分鐘,最后進行去熱原處理將支架在溫度為25(TC的恒溫下保持2小時;
2)氡氣的準備進行二級過濾先將氡氣通過0. 65微米級的過濾裝置,再通過 0. 22微米級的過濾裝置進行純化,將純化的氡氣輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調 整氣源裝置的噴射壓力為O. 15bar,氣體流量為1.5毫升/秒,并調整氣源裝置的噴嘴在距 支架表面1. 2厘米的距離的位置對準上述支架的表面; 3)涂層溶液準備將重量份數0. 6份的醫用可降解聚乳酸加入35份的四氫呋喃 (分析純)中,在室溫下振搖至溶解并分散均勻后,加入0. 35份西羅莫司配成一種涂層溶 液并將上述涂層溶液置于超聲波霧化噴涂機中; 4)在預處理的金屬支架上進行分次分層涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層 溶液發生霧化,同時開啟純化的氡氣對支架表面進行噴淋處理,對所述金屬支架進行4次 涂層噴涂,底層噴涂1次,中層噴涂3次,外層噴涂1次,使底層中層外層的厚度達到
2:4: 3的比例;且在每次涂層完畢時,用過濾后的純化氡氣對涂層噴淋20分鐘,使氣流
覆蓋支架涂層表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化,直至完成支架涂層。 實施例7 —種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,包括以下步驟
7
1)金屬支架準備先將支架表面用純化水進行超聲波清洗,在超聲頻率70KHZ, 水溫55t:的條件下清洗18分鐘,然后支架表面用注射用水進行超聲波清洗,在超聲頻率 60KHZ,水溫45t:的條件下清洗15分鐘;最后進行去熱原處理將支架在溫度為20(TC的恒 溫下保持2小時; 2)氪氣的準備進行二級過濾先將氪氣通過0.5微米級的過濾裝置,再通過 0. 18微米級的過濾裝置進行純化,將純化的氪氣輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調 整氣源裝置的噴射壓力為0. 14bar,氣體流量為1. 3毫升/秒,并調整氣源裝置的噴嘴在距 支架表面0. 8厘米的距離的位置對準上述支架的表面; 3)涂層溶液準備將重量份數0. 8份的醫用可降解聚乳酸加入38份的丙酮(分 析純)中,在室溫下振搖至溶解并分散均勻后,加入0. 4份西羅莫司配成一種涂層溶液,并 將上述涂層溶液置于超聲波霧化噴涂機中; 4)在預處理的金屬支架上進行分次分層涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層 溶液發生霧化,同時開啟純化的氪氣對支架表面進行噴淋處理,對所述金屬支架進行4次 涂層噴涂,底層噴涂1次,中層噴涂5次,外層噴涂1次,使底層中層外層的厚度達到 1.8 : 3.5 : 1.8的比例;且在每次涂層完畢時,用過濾后的純化氪氣對涂層噴淋25分鐘, 使氣流覆蓋支架涂層表面,使涂層中的有機溶劑快速揮發并使涂層快速固化,直至完成支 架涂層。
權利要求
一種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,其特征在于,包括以下步驟(1)在預處理的金屬支架上進行分次涂層啟動超聲波霧化噴涂機,使涂層溶液發生霧化,對所述金屬支架進行3~5次涂層噴涂,底層噴涂1次,中層噴涂1~3次,外層噴涂1次,使底層∶中層∶外層的厚度達到0.5~2∶2.5~5∶1.5~3的比例;(2)在每次涂層完畢后,用過濾后的純化氮氣或惰性氣體進行噴淋10~30分鐘,其中所述氣體的噴射壓力為0.1~0.15bar,氣體流量為1.0~1.5毫升/秒,直至完成支架涂層。
2. 根據權利要求1所述的一種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,其特征在于,步 驟(1)調整超聲波霧化噴涂機的氣源噴嘴在與支架表面相距0. 5 1. 2厘米的位置對準支 架表面,噴淋氮氣或惰性氣體使之覆蓋支架表面。
3. 根據權利要求1或2所述的一種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,其特征在于, 步驟(1)中在進行支架涂層噴涂的同時開啟氮氣或惰性氣體對支架表面進行噴淋處理。
4. 根據權利要求1所述的一種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,其特征在于,所 述過濾后的純凈惰性氣體是將惰性氣體通過0. 45 0. 65微米級過濾裝置和0. 1 0. 22 微米級過濾裝置進行二級過濾使其純化。
5. 根據權利要求1所述的一種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,其特征在于,步 驟(1)所述涂層溶液中的藥物為西羅莫司、西羅莫司衍生物、紫杉醇或紫杉醇衍生物;涂層 載體為醫用可降解聚乳酸;溶劑為四氫呋喃、丙酮或三氯乙烷,其中藥物與醫用級可降解聚 合物按照重量份數比為0. 2 0. 5份0. 3 1. 0份,溶劑為20 40份。
6. 根據權利要求1所述的一種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,其特征在于,步 驟(1)所述金屬支架使用乙醇、丙酮、氫氧化鈉或氯仿對金屬支架進行預處理。
7. 根據權利要求1所述的一種金屬支架表面不等厚分層涂層的方法,其特征在于,所 述金屬支架使用純化水、注射水對金屬支架進行清理,然后用氮氣或惰性氣體對金屬支架 進行預處理,包括以下步驟1) 金屬支架處理① 表面清洗將支架表面用純化水進行超聲波清洗,超聲頻率20 80KHZ,水溫18 65t:,清洗時間10 30分鐘,然后支架表面用注射用水進行超聲波清洗,超聲頻率20 80KHZ,水溫18 65。C,清洗時間10 20分鐘,② 進行去熱原處理將支架在溫度為180 25(TC的恒溫下保持2小時 2. 5小時;2) 氮氣或惰性氣體的準備① 進行二級過濾先將氮氣或惰性氣體通過0. 45 0. 65微米級的過濾裝置,再通過 0. 1 0. 22微米級的過濾裝置進行二次過濾純化,② 將純化的氮氣或惰性氣體輸入超聲波霧化噴涂機的氣源裝置內,調整氣源裝置的噴 射壓力為0. 1 0. 15bar,氣體流量為1. 0 1. 5毫升/秒,并調整氣源裝置的噴嘴準確對 準上述支架的表面;3) 用氮氣或惰性氣體對支架表面進行處理啟動超聲波霧化噴涂機,在涂層溶液霧化 并對支架進行涂層噴涂的同時,將噴嘴在距支架表面0. 5 1. 2厘米的距離噴射氮氣或惰 性氣體覆蓋支架表面。
全文摘要
本發明涉及一種金屬支架表面不等厚分層涂層制備方法,在預處理的金屬支架上進行分次涂層底層噴涂1次,中層噴涂1~3次,外層噴涂1次,使底層∶中層∶外層的厚度達到0.5~2∶2.5~5∶1.5~3的比例;且在每次涂層完畢后,用過濾后的純化氮氣或惰性氣體進行噴淋10~30分鐘,其中所述氣體的噴射壓力為0.1~0.15bar,氣體流量為1.0~1.5毫升/秒,直至完成支架涂層。本發明在避免使用非降解成分的前提下,運用不等厚分層涂層來提高涂層與支架表面的附著牢固度及支架表面涂層的韌性和抗張強度,有利于涂層保持完整;本發明操作簡便,適用于批量化生產。
文檔編號B05D1/38GK101757694SQ20091024448
公開日2010年6月30日 申請日期2009年12月31日 優先權日2009年12月31日
發明者王昊飛, 王海軍, 田飛, 趙九安 申請人:萬瑞飛鴻(北京)醫療器材有限公司