專利名稱：等離子體滅菌用指示物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種等離子體滅菌用指示物，其在通過利用了過氧化氫氣體等具有氧 化性的氣體的低溫等離子體滅菌法來對醫療器材進行滅菌時，用于通過色調變化對進行滅 菌的器材是否已經過滅菌處理工序，或者是否有效地進行了滅菌進行確認。
背景技術：
醫院等的醫療機構中為了對使用于手術用途或治療用途的器材進行滅菌而采用 (1)高壓蒸氣滅菌法、(2)環氧乙烷滅菌法、或(3)低溫等離子體滅菌法。這些滅菌法中重要的是1)判別進行滅菌的器材是否經過了滅菌工序，2)檢查作 用于器材的滅菌效果是否適當。作為該判別手段或檢查手段之一，采用因滅菌處理而色調發生變化的化學性滅菌 指示物，該滅菌用指示物在各自的滅菌方法中需要使用專用的物質。(等離子體滅菌用指示物的現有技術)利用過氧化氫氣體等具有氧化性的氣體的低溫等離子體的滅菌性能的低溫等離 子體滅菌法，因與環氧乙烷氣體滅菌法同樣地在低溫下進行滅菌，所以適合不適高溫的醫 療用器材等的滅菌。進一步還具有滅菌所要時間短于環氧乙烷氣體滅菌法就能完成的優
點ο現在已經實用化的代表性低溫等離子體滅菌法有Johnson&Johnson公司(美國) 開發的“STERRAD”(注冊商標)。該滅菌法的滅菌工序的概要包括2次重復如下工序對密 封的滅菌器內進行高度減壓之后，注入一定量的過氧化氫水進行氣化，使滅菌物與過氧化 氫蒸氣接觸一定時間的工序(約8 16分鐘)，和接著通過施加高頻電壓而發生過氧化氫 氣體的等離子體的工序。本申請的申請人已提出了用于在低溫等離子體滅菌法中使用的化學性指示物 (專利文獻1以及專利文獻2)。上述專利文獻1的技術內容為一種含有三苯甲烷類等的堿性染料和具有巰基的 化合物(變色助劑)的指示物，其原理為通過過氧化氫蒸氣、從過氧化氫蒸氣產生的等離子 體的氧化性能而氧化分解堿性染料來使其退色。另外，專利文獻2的內容為一種含有用于熱敏記錄紙等的具有內酯環的熒烴類無 色染料和具有二硫代氨基甲酰基的化合物(變色助劑)的指示物，其原理為通過過氧化氫 蒸氣、由此產生的等離子體的氧化性能而使該染料的內酯環開環，變成有顏色的若丹明染 料。低溫等離子體滅菌法中所用的指示物除了上述之外還已知如下物質·包含具有氨基的蒽醌類染料的物質(專利文獻3)·包含以蒽醌類化合物為主成分的色素和有機胺類化合物的物質(專利文獻4)·包含伴隨pH的變化色調發生變化的化合物的物質(專利文獻5)·包含選自吸附指示劑、螯合滴定·金屬指示劑中的化合物和有機金屬化合物的物質(專利文獻6)·包含過氧化氫等離子體滅菌中由于所產生的自由基而發生變色的亮綠SF黃色、 基尼綠、以及亮綠等的物質(專利文獻7)·包含(a)吸附指示劑、螯合滴定·金屬指示劑(蘇木精等)，(b)有機金屬化合 物，(c)多元醇的物質(專利文獻8) 包含(a)蒽醌類染料、偶氮染料、以及次甲基類染料中的至少一種、(b)含氮高分 子(聚酰胺樹脂等)，(c)陽離子類表面活性劑的物質(專利文獻9) 包含(a)苯乙烯-丙烯酸樹脂或苯乙烯_馬來酸樹脂的至少一種、(b)次甲基類 染料的物質(專利文獻10)。(有關環氧乙烷氣體滅菌用指示物的公知技術)本申請的等離子體滅菌用指示物中所使用的特定的偶氮染料為以往用于環氧乙 烷氣體滅菌用指示物的制備的公知物質。關于使用了這種偶氮染料的環氧乙烷氣體滅菌用 指示物已有很多公知技術。作為公知例可舉出專利文獻11 19。關于環氧乙烷氣體滅菌用指示物的技術中，上述的專利文獻11所記載的為基本 性，其他的主要涉及對其進行改良的技術。上述公知技術的共通點為，是將具有含叔氮原子的雜環的偶氮染料和適當的酸性 物質(用于促進偶氮染料和環氧乙烷的反應的變色促進劑)，與粘合劑一起涂布或印刷于 紙等的基材上的物質，環氧乙烷氣體滅菌時環氧乙烷開環加成于該偶氮染料(加成于偶氮 染料的雜環中的叔氮原子上使其季氮化)，由于變成一種陽離子染料而變成其他色調。根據這些技術制作的環氧乙烷氣體滅菌用指示物均在使用了過氧化氫氣體等的 低溫等離子體滅菌法中基本不變色。(關于熱滅菌用指示物的公知技術)已報告了如下原理的熱滅菌用指示物，S卩，本申請的等離子體滅菌用指示物中所 使用的特定的偶氮染料在酸性催化劑的存在下與環氧化合物反應而發生變色(專利文獻 20)。該指示物中，介由隔離膜將該偶氮染料和環氧化合物保持在各自的層中，以通過熱、高 壓蒸氣而使隔離膜融解，使偶氮染料和環氧化合物接觸并反應而發生變色為原理。專利文獻1 專利第3435505號公報專利文獻2 專利第3418937號公報專利文獻3 特開2001-174449號公報專利文獻4 特開2002-71570號公報專利文獻5 特開2002-303618號公報專利文獻6 特開2003-102811號公報專利文獻7 特開2004-101488號公報專利文獻8 特開2004-298479號公報專利文獻9 特開2005-315828號公報專利文獻10 特開2007-40785號公報專利文獻11 特開昭51-49805號公報專利文獻12 特開昭55-69671號公報專利文獻13 特開昭56-95053號公報
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專利文獻14專利文獻15專利文獻16專利文獻17專利文獻18專利文獻19專利文獻20特開昭59-36172號公報 特開昭59-219375號公報 特開昭62-121777號公報 特開平5-1252號公報 特開2002-294113號公報 特開2004-203984號公報 特開昭59-124956號公報
發明內容
本申請是鑒于如上所述的現狀而進行的，課題為提供一種新型等離子體滅菌用指 示物，其使用以往用于環氧乙烷氣體滅菌用指示物、熱滅菌用指示物的制備中的公知的偶 氮染料(具有含叔氮原子雜環的偶氮染料)，在使用過氧化氫氣體等具有氧化性的氣體的 低溫等離子體滅菌法中變色迅速，發生明顯的色調變化，且具有優異的保存穩定性。用于解決上述課題的本發明的等離子體滅菌用指示物的特征在于，包含a)通式 X-N = N-Y(式中，X為選自噻唑環、苯并噻唑環、噻二唑環、三唑環、吡啶環以及喹啉環的雜 環的殘基。這些殘基可以進一步具有非解離性的基團作為取代基。Y表示能與P-位結合的 苯胺衍生物殘基，該殘基可以進一步具有非解離性的基團作為取代基。)所示的偶氮染料的 至少一種，b)具有巰基或二硫代氨基甲酰基的化合物的至少一種，以及c)作為粘合劑的樹 脂的至少一種。在此，本發明的等離子體滅菌用指示物中，作為等離子體滅菌處理工序中所生成 的已變色的偶氮染料的退色防止劑，可以使用多元酚化合物或芳香族羧酸的至少一種。另外，作為粘合劑的樹脂可以使用選自苯氧基樹脂、非結晶性共聚酯樹脂、聚酯聚 氨酯樹脂、聚酮樹脂以及松香改性馬來酸樹脂中的一種或一種以上的樹脂。另外，作為粘合劑的樹脂可以并用選自苯氧基樹脂、非結晶性共聚酯樹脂、聚酯聚 氨酯樹脂、聚酮樹脂以及松香改性馬來酸樹脂中的一種或一種以上的樹脂，和與其具有相 溶性的這些以外的樹脂，其使用比率以重量比計為10/90以上。本發明的等離子體滅菌用指示物可以得到如下的效果。第1為，使用在由滅菌紙其他材料構成的滅菌用包裝材料的表面上涂布或印刷的 物質則可通過顏色辨別滅菌目標物是否經過了滅菌工序。第2為，將印刷在卡片等的物質與滅菌目標物一同進行滅菌處理則滅菌后可通過 色調變化檢查作用于該目標物的滅菌條件是否適當。第3為，在滅菌前后發生明顯的變色，且滅菌后的色調不會恢復到原來的顏色，色 調的穩定性優異，所以能夠可靠地檢查等離子體滅菌處理是否進行。更具體為如下所述。使用了本發明的等離子體滅菌用指示物所使用的偶氮染料的現有公知環氧乙烷 氣體滅菌用指示物、熱滅菌用指示物中，是在滅菌處理工序中使該偶氮染料與具有環氧基 (環氧環)的化合物即環氧乙烷、環氧化合物接觸進行反應、變色。本發明的等離子體滅菌用指示物中，是預先混合偶氮染料和具有巰基的化合物 (或具有二硫代氨基甲酰基的化合物)，涂布于基材上而制備的，即使兩個成分接觸，在通常的保存條件下也不發生反應，因此也不會發生變色，而在使用了過氧化氫等具有氧化性 的氣體的等離子體滅菌處理條件下兩者將迅速反應而發生變色。本發明的等離子體滅菌用指示物中，通常存在等離子體滅菌處理過程中已變色的 偶氮染料的一部分在其滅菌處理工序中被氧化而分解、退色的傾向。已知該滅菌處理工序 中發生的已變色的偶氮染料的分解程度與指示物中所使用的具有巰基、或二硫代氨基甲酰 基的化合物的種類、配合量或指示物所使用的作為粘合劑的樹脂的種類有關。為了防止這種滅菌處理工序中生成的變色后的偶氮染料(一種堿性染料)的分 解、退色，有效的是配合多元酚化合物或芳香族羧酸作為變色后的偶氮染料的穩定劑，由此 能使在滅菌處理工序中的指示物的變色更為穩定地發生。已知選擇上述中使用的多元酚化合物或芳香族羧酸的種類則能提高等離子體滅 菌處理后的指示物色調的高濕度下的保存穩定性。代替在此使用的多元酚化合物或芳香族羧酸而使用丙二酸、馬來酸等的脂肪族羧 酸時幾乎觀察不到效果。本發明的等離子體滅菌用指示物中作為粘合劑使用一種以上的樹脂，根據所使用 的樹脂的種類，在等離子體滅菌處理時的變色性、滅菌處理前后的色調的鮮明度、或者滅菌 處理后的色調的高濕度下的穩定性等方面觀察到差別。對作為粘合劑使用的樹脂進行研 究的結果，可單獨使用或并用現有公知的環氧乙烷氣體滅菌用指示物中通常使用的烷基苯 酚樹脂、松香改性馬來酸樹脂、松香酯、松香改性苯酚樹脂、丙烯酸共聚物、羧基改性氯乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物樹脂等的酸性樹脂、聚乙烯醇縮丁醛樹脂、乙基纖維素等。上述的樹 脂中，對于等離子體滅菌處理時的變色性，最優異的是松香改性馬來酸樹脂。除了上述以外的樹脂，還可以使用苯氧基樹脂、非結晶性共聚酯樹脂、固體不飽和 聚酯樹脂、聚酯聚氨酯樹脂、酮樹脂、苯并呋喃_茚樹脂、氫化松香等，特別是使用苯氧基樹 脂、非結晶性共聚酯樹脂、聚酯聚氨酯樹脂、酮樹脂(尤其是環己酮類)的物質，在等離子體 滅菌處理時的變色性、滅菌處理后的色調的高溫高濕度下的穩定性的方面優異。
具體實施例方式本發明的等離子體滅菌用指示物，是將作為必須成分的a)通式X-N = N-Y所示的 特定的偶氮染料、b)作為等離子體滅菌處理時與偶氮染料反應而變色的成分的具有巰基的 化合物或具有二硫代氨基甲酰基的化合物、c)作為粘合劑的樹脂、以及屬于根據需要配合 的成分的d)起提高等離子體滅菌處理中生成的變色后的偶氮染料分子穩定性作用的多元 酚化合物或芳香族羧酸，溶解于酮類其它溶劑中而制備的油墨，以適當的厚度印刷或涂布 于幾乎不吸收用于滅菌的過氧化氫氣體等的聚乙烯類、聚丙烯類無紡布、合成紙、膜等的基 材上而制作的。這些配合成分的配合比因所用的偶氮染料的顏色濃度，作為反應性成分的具有巰 基的化合物或具有二硫代氨基甲酰基的化合物的種類，多元酚化合物或芳香族羧酸的種 類，或使作為粘合劑的樹脂溶解于溶劑時的粘度、油墨涂膜對基材的粘接性等而不同，所以 適宜調整即可。另外，上述的必須配合成分以外還可以根據需要配合等離子體滅菌處理中不發生 變色的染料、顏料或紫外線吸收劑等。
本發明的等離子體滅菌用指示物所使用的特定的偶氮染料可以是一直以來在環 氧乙烷氣體滅菌用指示物、熱滅菌用指示物的制備技術中公知的物質，例如，可以使用專利 文獻15、專利文獻20等中記載的物質、下述的物質。S卩，為通式X-N = N_Y(式中，X表示選自噻唑環、苯并噻唑環、噻二唑環、三唑環、吡 啶環以及喹啉環中的雜環的殘基。這些殘基可以進一步具有非解離性的基團作為取代基。 Y表示能與P-位結合的苯胺衍生物殘基，該殘基可以進一步具有非解離性的基團作為取代 基)所示的偶氮染料，至少使用其中的一種。作為本發明的等離子體滅菌用指示物所使用的具有巰基的化合物，可以例示 2-巰基苯并噻唑、6-乙基-2-巰基苯并噻唑、6-乙氧基-2-巰基苯并噻唑、2-巰基噻唑啉、 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇、1-苯基-5-巰基-IH-四唑、4，4’ -硫代雙苯硫醇、2-巰 基-5-甲氧基-苯并噻唑、2-巰基-5-甲基-苯并咪唑、2-巰基-5-甲氧基-苯并咪唑、 2-巰基-5-乙氧基-苯并咪唑、2-巰基-煙酸等。作為本發明的等離子體滅菌用指示物所使用的具有二硫代氨基甲酰基的化合物 可以例示一硫化四甲基秋蘭姆、二硫化四甲基秋蘭姆、二硫化四乙基秋蘭姆、二硫化四丁基 秋蘭姆、四硫化雙五亞甲基秋蘭姆、二硫化四芐基秋蘭姆、二乙基二硫代氨基甲酸-2-苯并 噻唑酯等。上述的具有二硫代氨基甲酰基的化合物中，從能得到等離子體滅菌處理時的變色 迅速的指示物的觀點出發，優選的是二硫化四甲基秋蘭姆以及二硫化四乙基秋蘭姆。然而，具有二硫代氨基甲酰基的化合物，通常與具有巰基的化合物相比具有其最 適配合量的范圍相當窄這樣的缺點。本發明的等離子體滅菌用指示物中，為了防止滅菌處理工序中已變色的偶氮染料 的一部分在該滅菌工序中被氧化而退色，使變色穩定化，使用多元酚化合物或芳香族羧酸 的一種以上。作為有效的多元酚化合物可以例示2，2_雙(4-羥苯基)丙烷、2，2_雙(4_羥苯 基)六氟丙烷、2，2-雙(4-羥苯基)丁烷、2，2-雙(4-羥基-3-甲基苯基)丙烷、2，2-雙 (3-仲丁基-4-羥苯基)丙烷、4，4’_亞丁基雙(6-叔丁基-間甲酚)、2，2_雙(2-羥 基-5-聯苯)丙烷、2，2_雙(3-環己基-4-羥苯基)丙烷、4，4’ -(α-甲基亞芐基)雙酚、 4，4’ - 二羥基四苯基甲烷、α，α，-雙(4_羥苯基)_1，4_ 二異丙基苯、1，3_雙(4_羥基苯 氧基)苯、1，4_雙(3-羥基苯氧基)苯、雙(4-羥苯基)砜、雙(4-羥苯基)硫醚、雙(4-羥 基-3-甲基苯基)硫醚、4，4’ -硫聯二(6-叔丁基-間甲酚)、2，2’ -硫聯二(4-叔辛基苯 酚)、1，1’ _硫聯二(2-萘酚)、雙(6-羥基-2-萘基)二硫醚、1，1-雙(4-羥基-3-甲基 苯基)環己烷、1，1-雙(3-環己基-4-羥苯基)環己烷、9，9_雙(4-羥苯基)芴、9，9_雙 (4-羥基-3-甲基苯基)芴、1，1-雙(4-羥苯基)環己烷、1，5_ 二羥基萘、2，3_ 二羥基萘、2， 2，- 二羥基_4，4，- 二甲氧基苯酮、4，4，- 二羥基苯酮、2，2，4，4，-四羥基苯酮、2，2，-亞 甲基雙(4-氯苯酚)、2_[雙(4-羥苯基)甲基]芐醇、1，1，-亞甲基二-2-萘酚、1，3_雙 [2-(4-羥苯基)-2-丙基]苯、4，4，，4”_三羥基三苯基甲烷、1，1，1_三(4-羥苯基)乙烷、 2，6-雙[(2-羥基-5-甲基苯基)甲基]-4-甲基苯酚、α，α，α，-三(4-羥苯基)乙 基-4-異丙基苯、2，2’，3,3',-四羥基-1，1’ -聯萘、二苯酚酸、酚酞、亞甲基二鄰羥基苯甲 酸等。
作為多元酚化合物一般有效的是酸強度高的物質，進一步對于等離子體滅菌處理 后的指示物色調的高濕度下的穩定性有效的是其中的低親水性物質。另外，多元酚化合物，相對于指示物所使用的作為粘合劑的樹脂優選為10 100 重量％左右的高配合量，所以重要的是選選擇使用與所使用的作為粘合劑的樹脂具有良好 相溶性的物質。另外，作為有效的芳香族羧酸可以例示2-萘甲酸、2-羥基-3-萘甲酸、3，5_二-叔 丁基_鄰羥基苯甲酸、對甲苯酰_鄰苯甲酸、鄰苯二甲酸等。本發明的等離子體滅菌用指示物中作為粘合劑使用一種以上的樹脂。使用的樹脂 的種類，如前面所述影響指示物的等離子體滅菌處理時的變色性、滅菌處理前后的色調的 鮮明度或滅菌處理后的色調的高濕度下的穩定性等。作為特適用于本發明的等離子體滅菌用指示物的粘合劑，以前公知的作為環氧乙 烷氣體滅菌用指示物的粘合劑使用的松香改性馬來酸樹脂之外，還發現了苯氧基樹脂、非 結晶性共聚酯樹脂、聚酯聚氨酯樹脂、以及酮樹脂(尤其是環己酮類)。若將這些樹脂單獨 或與具有相溶性的物質組合使用則能得到良好的結果。另外，還可以并用與這些樹脂的任 一種具有相溶性的其他樹脂。此時的樹脂的使用比雖然取決于使用的樹脂的種類、并用的 目的，但必須以重量比計為10/90以上。作為本發明的等離子體滅菌用指示物的粘合劑使用的上述的苯氧基樹脂特別優 選的是完全不包含環氧基的物質。通常，將直鏈狀的高聚合度的環氧樹脂稱為苯氧基樹脂，其雖然在分子鏈的末端 具有環氧基，但因樹脂的聚合度高，樹脂中所含的環氧基的量相當少。然而，作為本發明的 等離子體滅菌用指示物的粘合劑使用的苯氧基樹脂，優選的是進一步使分子末端的環氧基 開環而去除的不具有環氧基的物質(這是由于指示物的保存中環氧基與偶氮染料反應，導 致若干的變色)。實施例下面根據實施例對本發明進行具體的說明。(實施例1和2)(a)作為偶氮染料C. I分散紅58m 20mg(b)作為反應性物質5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇50mg(c)作為多元酚化合物實施例1中不配合，實施例2中4，4’ _( α -甲基亞芐基) 雙酚2000mg(d)作為粘合劑(樹脂):非結晶性共聚酯樹脂(東洋紡社制VYL0N240) IOOOOmg(e)作為溶劑甲基乙基酮20mL使用上述物質而制備油墨，分別在聚丙烯類合成紙(YupoCorporation公司制 Yupo FGS-250)的基材上，用0. 6m/m的環棒式濕膜涂布器(wire bar)進行手工涂布，制作 了實施例1和2的等離子體滅菌用指示物。這些指示物均基本上為紅色，但用Johnson&Johnson Medical公司的等離子體滅 菌器(STERRAD 100S)進行了滅菌處理(2分鐘消除處理、以及短循環處理)的結果，變色為 下表1所示。其中，在此，表中的“2分鐘消除處理”是指將滅菌室減壓至約0. 5t0rr，該狀態下向滅菌室內賦予高頻能量制造空氣等離子體狀態，恢復一次壓力后，再度減壓至約0. 4torr 后，注入過氧化氫使之擴散2分鐘的處理。另外“短循環處理”是指接著所述“2分鐘消除 處理”，使過氧化氫擴散6分鐘后，少許減壓，然后賦予高頻能量制造過氧化氫的低溫等離子 體狀態之后，進一步注入過氧化氫，擴散8分鐘，賦予高頻能量的處理。以下這些用語將以 完全相同的意義被使用。[表 1]
權利要求
一種等離子體滅菌用指示物，包括a)通式X N＝N Y所示的偶氮染料的至少一種，式中，X表示選自噻唑環、苯并噻唑環、噻二唑環、三唑環、吡啶環和喹啉環中的雜環的殘基，這些殘基可以進一步具有非解離性的基團作為取代基；Y表示能夠在p 位上結合的苯胺衍生物殘基，該殘基可以進一步具有非解離性基團作為取代基，b)具有巰基或二硫代氨基甲酰基的化合物的至少一種，和c)作為粘合劑的樹脂的至少一種。
2.根據權利要求1所述的等離子體滅菌用指示物，其特征在于，作為等離子體滅菌處 理工序中生成的已變色的偶氮染料的退色防止劑使用了多元酚化合物或芳香族羧酸的至 少一種。
3.根據權利要求1或2所述的等離子體滅菌用指示物，其特征在于，所述作為粘合劑的 樹脂使用了選自苯氧基樹脂、非結晶性共聚酯樹脂、聚酯聚氨酯樹脂、聚酮樹脂和松香改性 馬來酸樹脂中的一種或一種以上的樹脂。
4.根據權利要求1或2所述的等離子體滅菌用指示物，其特征在于，所述作為粘合劑的 樹脂并用了選自苯氧基樹脂、非結晶性共聚酯樹脂、聚酯聚氨酯樹脂、聚酮樹脂和松香改性 馬來酸樹脂中的一種或一種以上的樹脂，和與其具有相溶性的這些以外的樹脂，其使用比 率以重量比計為10/90以上。
全文摘要
本發明提供一種新型等離子體滅菌用指示物，其使用以往用于環氧乙烷氣體滅菌用或熱滅菌用指示物的制備中的公知的偶氮染料，在使用了過氧化氫氣體等具有氧化性的氣體的低溫等離子體滅菌處理中變色迅速，發生明顯的變色。本發明中使用一直以來用于環氧乙烷氣體滅菌用指示物、熱滅菌用指示物的公知的偶氮染料，和作為在等離子體滅菌處理時與該偶氮染料反應而使其變色的化合物的、具有巰基或二硫代氨基甲酰基的化合物。并且，作為等離子體滅菌處理工序中生成的已變色的偶氮染料的退色防止劑進一步并用多元酚化合物或芳香族羧酸而能使變色更加穩定地發生。
文檔編號C09K3/00GK101965203SQ20088012792
公開日2011年2月2日 申請日期2008年9月30日 優先權日2008年3月10日
發明者三云昌夫, 風間憲二 申請人:保木醫療股份有限公司