專利名稱：：包含受控形態(tài)的藥物粉末的聚合物涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在基材上沉積包含聚合物和粉末形式的藥物或生物制劑的涂層的方法。
背景技術(shù)：
：在基材上提供涂層，使得這些基材的表面具有需要的性質(zhì)或作用，這通常是有益的。例如，可以對(duì)生物醫(yī)學(xué)植入物進(jìn)行涂布，從而將藥物或生物制劑局域遞送至體內(nèi)的特定目標(biāo)位置，發(fā)揮治療或預(yù)防效果。近來(lái)，Ong和Serruys在Nat.Clin.Pract.Cardiovasc.Med.,(2005年12月)，第2巻，第12期，第647頁(yè)中對(duì)藥物洗脫支架(DES)這一尤其感興趣的領(lǐng)域進(jìn)行了綜述。通常這些藥物或生物制劑與聚合物共沉積。這些制劑的局域遞送避免了系統(tǒng)性給藥的問(wèn)題，系統(tǒng)性給藥可能伴隨對(duì)身體其他部分造成不希望的影響，或者由于對(duì)受患身體部分的給藥需要高濃度的藥物或生物制劑，而這可能無(wú)法通過(guò)系統(tǒng)性給藥實(shí)現(xiàn)。涂層可以提供藥物或生物制劑的受控釋放(包括長(zhǎng)期釋放或持續(xù)釋放)。另外，可以用能提供有益表面性質(zhì)(例如提高的生物相容性或光滑性)的材料對(duì)生物醫(yī)學(xué)植入物進(jìn)行涂布。傳統(tǒng)上通過(guò)浸漬、噴灑、汽相沉積、等離子體聚合和電沉積之類方法施加涂層。雖然已經(jīng)使用這些方法制得了滿意的涂層，但是其中仍然存在缺點(diǎn)。例如，通常很難獲得均勻厚度的涂層，并且很難避免出現(xiàn)缺陷(例如裸點(diǎn))。而且，在許多方法中經(jīng)常需要多個(gè)涂布步驟，通常需要在涂布步驟之間或之后進(jìn)行干燥。大多數(shù)常規(guī)方法的另一個(gè)缺點(diǎn)是，許多藥物或生物制劑在沉積到基材上之后，表現(xiàn)出生物利用度差、保存期縮短、體內(nèi)穩(wěn)定性低或洗脫速率不受控制，這通常是由于對(duì)制劑形態(tài)和/或次級(jí)結(jié)構(gòu)的控制差造成的。使用通常使用包含待噴涂到基材上的藥劑溶液的現(xiàn)有噴涂技術(shù)時(shí)，藥劑對(duì)形態(tài)控制造成很大的麻煩。溶劑蒸發(fā)后通常留下無(wú)定形狀態(tài)的制劑。由于噴涂的制劑沒(méi)有結(jié)晶性或者結(jié)晶性較低，造成保存期縮短和藥物洗脫過(guò)于快速。生物制劑的活性通常取決于(至少在部分意義上)它們的次級(jí)、三級(jí)和/或四級(jí)結(jié)構(gòu)。雖然使用常規(guī)的溶劑基噴涂技術(shù)可以成功地在基材上沉積生物制劑，但是這種常規(guī)技術(shù)經(jīng)常導(dǎo)致制劑的至少一些次級(jí)、三級(jí)和/或四級(jí)結(jié)構(gòu)損失，因而導(dǎo)致活性相應(yīng)地?fù)p失。例如，使用處理方法將蛋白質(zhì)配制到載體基質(zhì)中時(shí)，許多蛋白質(zhì)會(huì)因此喪失活性。常規(guī)溶劑基噴涂方法的另一個(gè)障礙涉及涂料組成在基材上的集中度和最終涂層的一致性的效率低下。隨著基材尺寸的縮小、并且隨著機(jī)械復(fù)雜度的增加，對(duì)基材的所有表面進(jìn)行均勻涂布的難度越來(lái)越大。需要一種在基材上沉積惰性聚合物和藥物或生物制劑的成本有效的方法，要求集中過(guò)程是有效的，制得的涂層是保形的、基本沒(méi)有缺陷、并且是均勻的，可以對(duì)涂料的組成進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以對(duì)藥物或生物制劑的形態(tài)和/或次級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行控制。因此，該方法能夠在涂布過(guò)程中保持沉積的制劑的結(jié)構(gòu)和形態(tài)。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其包括支架框架，和雷帕霉素-聚合物涂層，涂層中至少部分雷帕霉素為晶體形式。另一方面，本發(fā)明提供涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其包括支架框架，和大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制性(limus)藥物-聚合物涂層，涂層中至少部分藥物為晶體形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制性藥物包括以下的一種或多種雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司，everolimus)、40-O-節(jié)基-雷帕霉素、40-O-(4，-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4，-(l,2-二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3，-(2，2-二甲基-l,3-二氧戊環(huán)-4(S)-基)-丙-2，-烯-l，-基]-雷帕霉素、(2':E，4，S)-40-O-(4，，5，-二羥基戊-2，-烯-r-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，3-二羥基丙-l-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N，-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O，O-亞乙基-雷帕霉素、(2611)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2，-基乙氧甲酰0化6他0^酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4，,5，-二乙氧甲?；?carboethoxy)-l，,2，,3，-三唑-r-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司，tacrolimus)和42-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特色羅禾U，temsirolimus)。另一方面，本發(fā)明提供涂布基材的方法，所述涂層包含至少一種聚合物；和至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；所述方法包括以下步驟通過(guò)第一孔排出干粉末形式的至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；通過(guò)第二孔排出干粉末形式的至少一種聚合物；將所述聚合物與藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述藥劑形態(tài)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面，本發(fā)明提供涂布基材的方法，所述涂層包含至少一種聚合物；和至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；所述方法包括以下步驟通過(guò)第一孔排出干粉末形式的至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或接近超臨界的流體溶液，通過(guò)第二孔在足以形成聚合物固體顆粒的條件下排出所述超臨界或接近超臨界的流體溶液；將聚合物與藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述藥劑形態(tài)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積涂層的方法，所述涂層包含至少一種聚合物；和至少一種干粉末形式的治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；所述方法包括以下步驟通過(guò)第一孔排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；形成包含至少一種溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；形成包含至少一種超臨界流體的超臨界或接近超臨界流體的第二物流；使所述第一物流和第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近超臨界的流體作為所述溶液在足以形成所述聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中，在基材與聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述藥劑形態(tài)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面，本發(fā)明提供一種經(jīng)涂布的可植入醫(yī)療器件，其包括基材；和位于所述基材上的具有基本上均勻厚度的涂層，其中，所述涂層包含至少一種聚合物以及至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種包括活性次級(jí)、三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)的活性生物制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述器件選自支架、關(guān)節(jié)、螺釘、棒、銷釘、板、U形釘、分流器、夾鉗、卡夾(clip)、縫線、縫線錨凹、電極、導(dǎo)管、導(dǎo)線、移植物、敷料、起博器、起博器外殼、心率轉(zhuǎn)變器、心率轉(zhuǎn)變器外殼、去纖顫器、去纖顫器外殼、假體、耳科引流管、眼科植入物、整形外科器件、椎間盤(pán)、骨替代物、吻合器件、血管外周包裹物(perivascularwrap)、結(jié)腸瘺袋固定器件、止血屏障物、血管植入物、血管支持物、組織粘合劑、組織封閉劑、組織支撐架(scaffold)和管腔內(nèi)器件(intraluminaldevice)。另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，該方法包括以下步驟形成包含所述至少一種藥劑的第一超臨界或接近臨界的流體混合物；形成包含至少一種聚合物的第二超臨界或接近臨界的流體混合物；通過(guò)第一孔在足以形成藥劑固體顆粒的條件下排出第一超臨界或接近臨界的流體混合物；通過(guò)所述第一孔或者通過(guò)第二孔在足以形成聚合物固體顆粒的條件下排出第二超臨界或接近臨界的流體混合物；將固體藥物顆粒和/或聚合物顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與藥物和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面提供了在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其包括以下步驟形成包含第一溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；使所述第一和第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第一溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；形成包含第二溶劑和至少一種藥劑的溶液的第三物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第四物流；使所述第三和第四物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第二溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；將聚合物和/或藥物顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與藥物和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，用一種或多種聚合物預(yù)先涂布該基材，該方法包括以下步驟形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的第一物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；將藥物顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與藥物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，用一種或多種藥劑預(yù)先涂布該基材，該方法包括以下步驟形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的第一物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；將聚合物顆粒沉積到所述基材上，其中，在基材和藥物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，該方法包括以下步驟將逆溶劑流體混合物和至少一種藥劑在運(yùn)載體中的溶液或懸浮液共同引入至同軸圓柱形噴射管中，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運(yùn)載體可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物中；使逆溶劑流體與所述至少一種藥劑的溶液或懸浮液相接觸，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運(yùn)載體和藥劑的組合物流；通過(guò)所述噴射管的孔將組合物流噴射入容器中，其中，在所述基材上沉積所述藥物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出所述運(yùn)載體，并且形成基本不含運(yùn)載體的藥劑顆粒；將藥物顆粒沉積到預(yù)先用位于所述容器中的至少一種聚合物顆粒涂布的基材上，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，該方法包括以下步驟-將逆溶劑流體混合物和至少一種聚合物在運(yùn)載體中的溶液或懸浮液共同引入至同軸圓柱形噴射管中，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運(yùn)載體可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物；使逆溶劑流體與至少一種聚合物的溶液或懸浮液相接觸，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運(yùn)載體和聚合物的組合物流；通過(guò)所述噴射管的孔將組合物流噴射至容器中，其中，在所述基材上沉積所述聚合物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出所述運(yùn)載體并且形成基本不含運(yùn)載體的聚合物顆粒；將聚合物顆粒沉積到預(yù)先用位于所述容器中的至少一種藥劑顆粒涂布的基材上，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和生物制劑的涂層的方法，其包括以下步驟形成包含第一溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第一溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；形成包含第二溶劑和至少一種生物制劑的溶液的第三物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第四物流；使所述第三和第四物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第二溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積聚合物和/或生物制劑顆粒，其中，在基材與生物制劑和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述生物制劑顆粒的結(jié)構(gòu)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其包括以下步驟形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的第一物流；將所述物流排入含有所述基材和超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的第二物流；將所述第二物流排入所述容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積藥物和/或聚合物顆粒，其中，在基材與藥物和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟提供預(yù)先涂布了至少一種聚合物的基材；形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的物流；將所述物流排入含有所述基材和超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積藥物顆粒，其中，在基材與藥物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其包括以下步驟提供預(yù)先涂布了至少一種藥劑的固體顆粒的基材；形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的物流；將所述物流排入含有所述基材和超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積聚合物顆粒，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，該方法包括以下步驟使逆溶劑流體混合物與至少一種藥劑在運(yùn)載體中的溶液或懸浮液相接觸，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運(yùn)載體可溶于或基本可溶于該逆溶劑流體混合物，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運(yùn)載體和藥劑的組合物流；將組合物流噴射入容器中，其中，在預(yù)先涂布了至少一種聚合物顆粒的基材上沉積所述藥物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出所述運(yùn)載體并且形成基本不含運(yùn)載體的藥劑顆粒；將藥物顆粒沉積在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材與和藥物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，該方法包括以下步驟使逆溶劑流體混合物與至少一種藥劑在運(yùn)載體中的溶液或懸浮液相接觸，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運(yùn)載體可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運(yùn)載體和藥劑的組合物流；將組合物流噴射入容器中，其中，在預(yù)先涂布了至少一種聚合物顆粒的基材上沉積所述藥物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出所述運(yùn)載體并且形成基本不含運(yùn)載體的藥劑顆粒；其中，分別通過(guò)第一和第二管道輸送所述逆溶劑混合物和所述至少一種藥劑的溶液或懸浮液，所述第一和第二管道成角度設(shè)置；將藥物顆粒沉積在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和至少兩種藥劑的涂層的方法，其中，該方法包括以下步驟使逆溶劑流體混合物、第一藥劑在第一運(yùn)載體中的溶液或懸浮液、第二藥劑在第二運(yùn)載體中的溶液或懸浮液相接觸，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述第一運(yùn)載體可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物，所述第二運(yùn)載體與第一運(yùn)載體相同，或者所述第二運(yùn)載體是另一種可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物的運(yùn)載體，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、一種或多種運(yùn)載體、第一和第二藥劑的組合物流；將組合物流噴射入容器中，其中，在預(yù)先涂布了至少一種聚合物顆粒的基材上沉積所述藥物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出運(yùn)載體并且形成基本不含一種或多種運(yùn)載體的第一和第二藥劑顆粒；其中，分別通過(guò)第一、第二和第三管道輸送所述逆溶劑混合物、所述第一藥劑的溶液或懸浮液、所述第二藥劑的溶液或懸浮液，所述第二和第三管道各自以與所述第一管成角度設(shè)置；將藥物顆粒沉積在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。另一方面提供了經(jīng)涂布的可植入醫(yī)療器件，其包括基材；和位于基材上的具有基本均勻厚度的藥劑-聚合物涂層，其中，該涂層包含至少一種藥劑，涂層中的所有藥劑都基本上均勻地分散在聚合物涂層中。參考文獻(xiàn)本說(shuō)明書(shū)中提及的所有出版物和專利申請(qǐng)都以單獨(dú)出版物或?qū)＠暾?qǐng)參考引用的相同方式引用結(jié)合于此。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明所附權(quán)利要求中具體列出本發(fā)明的新穎特征。參考以下給出示例性實(shí)施方式的詳細(xì)說(shuō)明并參考附圖可以更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，這些實(shí)施方式中應(yīng)用了本發(fā)明的原理。圖1是超臨界溶液快速膨脹方法(rapidexpansionofsupercriticalsolution,RESS)的工藝設(shè)備。參見(jiàn)C.Domingo等，JournalofSupercriticalFluids10，39-55(1997)圖2是超臨界溶液溶液強(qiáng)化分散方法(solutionenhanceddispersionofsupercriticalsolution,SEDS)的工藝設(shè)備。圖3是SEDS噴嘴設(shè)計(jì)。圖4是各獨(dú)立組分和噴涂混合物的FTIR光譜。各組分的對(duì)應(yīng)峰都有標(biāo)注。圖5是用雷帕霉素、PEVA和PBMA(約l:l:l)涂布的支架(a)、(b)以及在不同條件下燒結(jié)的支架(c)、(d)。所有支架表面都經(jīng)過(guò)涂布。圖6是在燒結(jié)之前和之后用雷帕霉素、PEVA和PBMA涂布的Si晶片的IR光譜。在這兩個(gè)光譜之間看不出區(qū)別。沉積的光譜中在較大波數(shù)處發(fā)生基線漂移，原因是大顆粒引起的光散射。圖7是使用本發(fā)明方法噴涂的晶體雷帕霉素。圖8是以兩種形態(tài)噴涂的雷帕霉素與真實(shí)樣品的XRD譜的比較。圖9是粒徑控制。圖io是本發(fā)明的進(jìn)一步的裝置。圖11是如實(shí)施例9、10、11和12中討論的聚乙烯共聚乙酸乙烯酯(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PMBA)的組合的濁點(diǎn)分布圖。圖12是如實(shí)施例9中討論的涂布和燒結(jié)工藝設(shè)備的示意圖。圖13是如實(shí)施例9中討論的涂布和燒結(jié)工藝設(shè)備的細(xì)節(jié)圖。圖14是(a)剛沉積之后的涂布了藥物-聚合物的冠狀動(dòng)脈支架，(b)在濃稠二氧化碳?xì)夥罩性?(TC進(jìn)行了退火之后的該支架。這些照片對(duì)應(yīng)于實(shí)施例10中討論的試驗(yàn)。圖15是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的40倍放大圖像，這些圖像使用背光和側(cè)光由光學(xué)顯微鏡獲得，如實(shí)施例10中討論的，表現(xiàn)出(a)燒結(jié)之前和(b)燒結(jié)之后的外表面、邊緣和內(nèi)表面。圖16是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的40倍放大圖像，這些圖像使用背光和側(cè)光由光學(xué)顯微鏡獲得，如實(shí)施例10中討論的，表現(xiàn)出(a)燒結(jié)之前和(b)燒結(jié)之后的外表面和內(nèi)表面。圖17是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的100倍放大圖像，該圖像由光學(xué)顯微鏡獲得?？梢郧宄乜吹骄w藥物嵌入高度均勻的聚合物涂層中，如實(shí)施例10中討論的。圖18是如實(shí)施例11中討論的，涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的掃描電鏡圖像，(a)30倍放大倍數(shù)，(b)250倍放大倍數(shù)，(c)1000倍放大倍數(shù)，(d)3000倍放大倍數(shù)。圖19是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架在(a)7000倍放大倍數(shù)、(b)20000倍放大倍數(shù)條件下的截面掃描電鏡圖像。測(cè)得4個(gè)截面厚度值為(1)10.355微米、(2)10.412微米、(3)10.043微米、(4)10.157微米，算得平均厚度為10.242微米±2%，在實(shí)施例11中討論。圖20是(a)PEVA對(duì)照，(b)PBMA對(duì)照，(c)雷帕霉素對(duì)照和(d)涂布的雷帕霉素、PEVA、PBMA混合物的差示掃描量熱圖(DSC)。如實(shí)施例12中討論的，(c)和(d)中表示在185-20(TC熔化的雷帕霉素晶體。圖21是如實(shí)施例13中討論的(a)微離子化的(microionized)雷帕霉素粉末(對(duì)照)和(b)涂布的燒結(jié)的雷帕霉素/PEVA/PBMA支架的X射線衍射譜。圖22是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的共焦拉曼分析(即，從涂層表面至金屬支架的深度剖面)，突出(a)外周的雷帕霉素深度剖面和(b)外周的聚合物深度剖面，如實(shí)施例14中討論的。圖23是(a)雷帕霉素的UV-Vis光譜，(b)277納米處的校準(zhǔn)曲線，(c)PEVA/PBMA的FT-IR光譜，(d)1050納米處的PEVA校準(zhǔn)曲線，(e)1285納米處的PBMA校準(zhǔn)曲線。圖24是如實(shí)施例15中討論的對(duì)涂層組分進(jìn)行的定量分析(平均濃度(各使用3個(gè)支架進(jìn)行分析)；用8毫米聚對(duì)亞苯基二甲基涂布的4個(gè)單元)(a)雷帕霉素定量分析(74土11微克)，使用UV-Vis方法；(b)PEVA(1060士190微克)和(c)PBMA(1110士198微克)定量分析，使用FT-IR方法。圖25是表現(xiàn)出用紫杉醇-聚合物復(fù)合物涂布的3毫米GuidantTriStar⑧支架的外表面的光學(xué)顯微照片，如實(shí)施例16中討論的。圖26是用紫杉醇/PEVA/PMBA復(fù)合物涂布3毫米GuidantTriStar⑧支架之后的紫杉醇定量分析，如實(shí)施例16中討論的。(a)在乙醇中228納米處的校準(zhǔn)曲線，使用UV-Vis標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行；(b)定量分析(148士14微克)，使用UV-Vis方法進(jìn)行。圖27是涂層組分的定量分析(平均濃度(各使用3個(gè)支架進(jìn)行分析)；用8毫米聚對(duì)亞苯基二甲基涂布的6個(gè)單元)。(a)雷帕霉素定量分析(81士3微克)，使用UV-Vis方法進(jìn)行；(b)PEVA(391士69微克)和(c)PBMA(268土64微克)定量分析，使用FT-IR方法進(jìn)行；如實(shí)施例17中討論的。圖28顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式在燒結(jié)試驗(yàn)中采用的條件的匯總。圖29和30表示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式經(jīng)涂布的支架的洗脫(elution)曲線。圖31表示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式經(jīng)涂布的支架的機(jī)械穩(wěn)定性。發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。本說(shuō)明書(shū)并非意圖詳細(xì)羅列可以實(shí)施本發(fā)明的全部不同方式，或者意圖詳細(xì)羅列可以增加在本發(fā)明中的全部特征。例如，對(duì)應(yīng)一種實(shí)施方式說(shuō)明的特征可以結(jié)合在其他實(shí)施方式中，可以從實(shí)施方式中去除對(duì)應(yīng)一種具體實(shí)施方式說(shuō)明的特征，另外，參考所揭示的內(nèi)容，本文提出的對(duì)各種實(shí)施方式的許多變化和添加對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，并不背離本發(fā)明。因此，以下說(shuō)明書(shū)意圖說(shuō)明本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式，而非窮舉其所有排列、組合與變化。申請(qǐng)人通過(guò)參考全文引用文中指出的所有美國(guó)專利文獻(xiàn)。本發(fā)明提供在基材的部分或全部表面上沉積一種或多種惰性聚合物與一種或多種藥物或生物制劑的組合，從而形成具有以下特征的涂層的成本有效、高效的方法預(yù)先確定的、需要的厚度、保形(conformal)、基本沒(méi)有缺陷、均勻、可以對(duì)涂層組成進(jìn)行調(diào)節(jié)。具體地說(shuō)，本發(fā)明解決了現(xiàn)有涂布方法的問(wèn)題，現(xiàn)有涂布方法不能在涂布過(guò)程中保持所沉積的制劑的結(jié)構(gòu)和形態(tài)。一方面，本發(fā)明通過(guò)靜電俘獲將粉末顆粒吸引到基材上，以干粉末形式沉積藥物或生物制劑。干粉噴涂在本領(lǐng)域中是眾所周知的，例如在美國(guó)專利5470603、6319541或6372246中己經(jīng)描述了將干粉噴涂與靜電俘獲相結(jié)合?？梢杂扇我鈹?shù)量的標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程以聚合物的形態(tài)實(shí)現(xiàn)聚合物沉積，只要這些標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程能夠提供具有需要性質(zhì)(例如厚度、保形、無(wú)缺陷、均勻等)的涂層，這些標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程就不是非常重要的。聚合物的功能主要是涂層活性組分的一種惰性載體基質(zhì)。一方面，所述涂布方法包括在溫和條件下對(duì)已經(jīng)用藥物或生物制劑和聚合物涂布的基材進(jìn)行燒結(jié)處理，這種溫和條件不會(huì)顯著影響所述藥物和生物制劑的結(jié)構(gòu)和形態(tài)一致性。本發(fā)明使用的燒結(jié)處理是指使部分基質(zhì)或整個(gè)聚合物基質(zhì)變連續(xù)(例如形成連續(xù)的聚合物膜)的處理。如以下討論的，對(duì)燒結(jié)過(guò)程進(jìn)行控制，從而制得完全保形的連續(xù)基質(zhì)(完全燒結(jié))，或者制得連續(xù)涂層的區(qū)域或范圍同時(shí)在基質(zhì)中產(chǎn)生空隙(不連續(xù)之處)。同樣對(duì)燒結(jié)過(guò)程進(jìn)行控制，使得在不同聚合物(例如聚合物A和B)之間產(chǎn)生一些相分離，和/或在離散的聚合物顆粒之間產(chǎn)生相分離。燒結(jié)過(guò)程還能提高聚合物涂層的粘著性。這種燒結(jié)過(guò)程包括用壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體對(duì)經(jīng)涂布的基材進(jìn)行處理，處理時(shí)的條件(例如溫度和壓力)使得這些壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體是聚合物、藥劑和生物制劑的不良溶劑或者在一些情況下是非溶劑，但是能夠促進(jìn)形成聚合物的連續(xù)涂層。在一定條件下(例如適度的溫度)使用不會(huì)顯著影響藥物和/或生物制劑的結(jié)構(gòu)和形態(tài)一致性的溫和流體(例如壓縮氣體或超臨界流體，所述氣體或流體可以包括二氧化碳、異丁烯或它們的混合物)進(jìn)行燒結(jié)過(guò)程。注意到，雖然在一些條件下可以通過(guò)使用超臨界或接近臨界的流體獲得較好的燒結(jié)結(jié)果，但是，在根據(jù)本發(fā)明的許多實(shí)施方式中，用壓縮氣體進(jìn)行處理可以提供所需經(jīng)過(guò)燒結(jié)的聚合物涂層。本領(lǐng)域技術(shù)人員在選擇超臨界流體、接近臨界的流體或壓縮氣體來(lái)實(shí)施本發(fā)明方面不會(huì)有困難。可以對(duì)燒結(jié)條件進(jìn)行調(diào)節(jié)而使燒結(jié)過(guò)程不完全。即，燒結(jié)沒(méi)有導(dǎo)致形成完全連續(xù)的聚合物基質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行不完全燒結(jié)時(shí)，聚合物基質(zhì)中的一些區(qū)域可以是連續(xù)的，而其他區(qū)域?qū)⑿纬煽梢允顾幬锇饣蚋艚^在聚合物基質(zhì)中的空隙、空腔、孔隙、溝槽或縫隙。這種聚合物基質(zhì)的密度小于該聚合物的堆密度，這是由聚合物基質(zhì)中的微觀或宏觀空隙引起的?；蛘?，這種聚合物基質(zhì)可以保持聚合物區(qū)域的相分離，或者在使用多種聚合物的情況下，這種聚合物基質(zhì)可以保持不同聚合物種類之間的相分42離。在大多數(shù)實(shí)施方式中，不論燒結(jié)過(guò)程是否完全，都可以對(duì)燒結(jié)條件進(jìn)行選擇，使涂層對(duì)基材產(chǎn)生良好的粘著性。對(duì)于支架而言，足夠的粘著性一般能減少或防止涂層在使用操作過(guò)程中從支架上剝落或脫離的現(xiàn)象。一方面，本發(fā)明是兩種或更多種干粉末、RESS和SEDS噴涂技術(shù)的組合。另一方面，本發(fā)明包括將優(yōu)選粒徑和形態(tài)的藥劑以及聚合物以干粉末形式噴射在相同的俘獲容器中，藥劑和聚合物的噴射可以順序進(jìn)行或者同時(shí)進(jìn)行。另一具體方面，本發(fā)明包括將優(yōu)選粒徑和具有特殊活性的活性生物制劑以及聚合物以干粉末形式噴射在相同的俘獲容器中，生物制劑和聚合物的噴射可以順序進(jìn)行或者同時(shí)進(jìn)行。另一方面，本發(fā)明包括將優(yōu)選粒徑和形態(tài)的藥劑以及聚合物以干粉末形式噴射在相同的俘獲容器中，藥劑和聚合物的噴射可以通過(guò)RESS噴射過(guò)程順序進(jìn)行或者同時(shí)進(jìn)行。另一方面，本發(fā)明包括將優(yōu)選粒徑和具有特殊活性的活性生物制劑以及聚合物以干粉末形式噴射在相同的俘獲容器中，生物制劑和聚合物的噴射可以通過(guò)RESS噴射過(guò)程順序進(jìn)行或者同時(shí)進(jìn)行。另一方面，本發(fā)明包括將優(yōu)選粒徑和形態(tài)的藥劑以及聚合物以干粉末形式噴射在相同的俘獲容器中，藥劑和聚合物的噴射可以通過(guò)SEDS噴射過(guò)程順序進(jìn)行或者同時(shí)進(jìn)行。另一方面，本發(fā)明包括將優(yōu)選粒徑和具有特殊活性的活性生物制劑以及聚合物以干粉末形式噴射在相同的俘獲容器中，生物制劑和聚合物的噴射可以通過(guò)SEDS噴射過(guò)程順序進(jìn)行或者同時(shí)進(jìn)行。本發(fā)明的這個(gè)方面預(yù)期是以上六種過(guò)程的任意組合。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，對(duì)以上實(shí)施方式中描述的用藥物或生物制劑和聚合物涂布的基材進(jìn)行燒結(jié)處理。燒結(jié)過(guò)程在不會(huì)影響藥物和生物制劑的結(jié)構(gòu)和形態(tài)一致性的溫和條件下進(jìn)行，所述燒結(jié)過(guò)程是指使共沉積的藥劑或生物制劑-聚合物基質(zhì)變連續(xù)并且附著在基材上的過(guò)程。該過(guò)程通過(guò)用壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體處理經(jīng)涂布的基材而實(shí)現(xiàn)，處理時(shí)的條件使得這些壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體成為所述聚合物的不良溶劑、弱溶劑或者成為所述聚合物、藥劑和生物制劑的非溶劑，但是這些壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體適用于處理聚合物顆粒從而形成連續(xù)的聚合物涂層。所述燒結(jié)過(guò)程在一定條件下(例如適度的溫度)使用不會(huì)影響藥物和生物制劑的結(jié)構(gòu)和形態(tài)一致性的溫和流體(例如超臨界二氧化碳)進(jìn)行。本發(fā)明還預(yù)期使用不會(huì)影響藥物和生物制劑的結(jié)構(gòu)和形態(tài)一致性的其他燒結(jié)過(guò)程。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，希望形成這樣的一些涂層被置于要求的洗脫介質(zhì)中時(shí)，以預(yù)定的洗脫曲線發(fā)生活性物質(zhì)的釋放?？梢砸远喾N不同方式對(duì)涂層性質(zhì)進(jìn)行改進(jìn)，從而提供要求的洗脫曲線。可以對(duì)聚合物的化學(xué)組成進(jìn)行改變，從而提供更多或更少量的允許或限制活性物質(zhì)洗脫的聚合物。例如，如果預(yù)期的洗脫介質(zhì)含水，則較高含量的水溶脹型聚合物將會(huì)允許活性物質(zhì)較快地洗脫。相反，較高含量的在水性介質(zhì)中不溶脹的聚合物將會(huì)導(dǎo)致洗脫速率較慢。還可以通過(guò)交錯(cuò)的聚合物層來(lái)控制涂層性質(zhì)。將不同性質(zhì)的聚合物層以順序方式沉積在基材上。通過(guò)改進(jìn)各層中沉積的聚合物的性質(zhì)(例如沉積不同聚合物的層)來(lái)改變涂層的洗脫曲線。層的數(shù)量以及它們的沉積順序?yàn)樵O(shè)計(jì)具有受控洗脫曲線的涂層提供了另一條途徑。還可以通過(guò)控制聚合物涂層的宏觀和/或微觀結(jié)構(gòu)(擴(kuò)散通道)來(lái)改進(jìn)涂層性質(zhì)。這可以通過(guò)改變涂布過(guò)程或者通過(guò)使用不同的燒結(jié)條件來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明提供控制一種或多種藥物的洗脫的多種途徑。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)不同聚合物(例如PEVA/PBMA)的隔離來(lái)實(shí)現(xiàn)受控洗脫。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)在燒結(jié)過(guò)程中控制條件，實(shí)現(xiàn)聚合物基質(zhì)的受控不完全燒結(jié)，使得涂層保持一定程度的聚合物顆粒沉積時(shí)的顆粒樣結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)洗脫的控制。不完全燒結(jié)會(huì)在涂層中產(chǎn)生孔隙/空隙，形成藥物洗脫的額外通道，包括聚合物周圍的藥物洗脫以及/或者通過(guò)聚合物的洗脫?？刹捎枚喾N方法通過(guò)不完全燒結(jié)聚合物基質(zhì)獲得一定尺寸的孔隙或空隙。例如，一種控制孔隙尺寸的方法通過(guò)進(jìn)行燒結(jié)過(guò)程的容器的減壓速率來(lái)實(shí)現(xiàn)。通過(guò)使用成孔劑(porogen)作為輔料并且隨后去除至少一部分成孔劑(例如用成孔劑的溶劑進(jìn)行處理)可以控制涂層中空穴或孔隙的尺寸。優(yōu)選所述成孔劑溶劑包含濃稠氣體(例如碳)。在一些實(shí)施方式中，所述成孔劑是SOA或其他這種親水性衍生的碳水化合物。優(yōu)選在燒結(jié)過(guò)程中去除至少一部分成孔劑。在本發(fā)明的一些方面，通過(guò)改變聚合物的粒徑可以控制活性物質(zhì)洗脫曲線。因而改變聚合物顆粒沉積在基材上的方法以提供需要的洗脫速率。例如，對(duì)于通過(guò)同一個(gè)噴嘴同時(shí)釋放的聚合物，對(duì)超臨界溶液進(jìn)行RESS釋放通常導(dǎo)致產(chǎn)生聚合物小顆粒；對(duì)于壓縮氣體中的混合物進(jìn)行類似RESS釋放通常導(dǎo)致產(chǎn)生聚合物大顆粒。使用SEDS過(guò)程可以產(chǎn)生各種聚合物粒徑，這取決于采用的具體SEDS條件。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，通過(guò)改變聚合物顆粒的形狀來(lái)控制活性物質(zhì)洗脫曲線。改變聚合物顆粒形狀的一種方法是改變聚合物的初始濃度。較低初始濃度時(shí)，聚合物以小顆粒形式沉積。濃度增大時(shí)，形成較大的顆粒。在較高濃度時(shí)，形成的顆粒變長(zhǎng)，直到在高濃度時(shí)，拉長(zhǎng)的顆粒變得類似纖維，并最終變成連續(xù)纖維。在本發(fā)明另一個(gè)方面中，通過(guò)形成化學(xué)性質(zhì)不同的聚合物的離散區(qū)域來(lái)控制活性物質(zhì)洗脫曲線。如上所述，化學(xué)性質(zhì)不同的聚合物將允許或限制活性物質(zhì)在不同洗脫介質(zhì)中的洗脫。通過(guò)改變這些聚合物在涂層的離散宏觀區(qū)域中的位置，可以對(duì)洗脫曲線進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，在通過(guò)同一個(gè)噴嘴同時(shí)釋放兩種不同聚合物的過(guò)程中，任一種聚合物的顆?？梢猿练e在(例如)基材上涂層的外側(cè)、內(nèi)側(cè)或中間附近的位置上。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以通過(guò)兩個(gè)不同的噴嘴以變化的和/或交互的沉積速率同時(shí)釋放兩種聚合物，從而形成類似效果。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，交替沉積洗脫和非洗脫聚合物，從而形成波動(dòng)型釋放。在其他實(shí)施方式中，聚合物沉積形成活性物質(zhì)的脈動(dòng)釋放。例如，通過(guò)同一個(gè)噴嘴或者使用多個(gè)噴嘴相繼噴射聚合物，可以實(shí)現(xiàn)具有不同藥物擴(kuò)散區(qū)域的聚合物的分隔。而且，如上所述，通過(guò)在涂層深度范圍內(nèi)層疊不同的聚合物，也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)活性物質(zhì)洗脫的控制。對(duì)于設(shè)計(jì)具有受控洗脫性質(zhì)的涂層，還預(yù)期區(qū)域分隔和深度范圍內(nèi)層疊的組合。在任意這些過(guò)程中，活性物質(zhì)的沉積可以是恒定的，從而在涂層中均勻地分布，或者活性物質(zhì)的噴射可以變化，在涂層內(nèi)不同的聚合物區(qū)域中形成變化量的活性物質(zhì)。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，通過(guò)改變涂層燒結(jié)的條件來(lái)控制活性物質(zhì)洗脫曲線。例如，不完全燒結(jié)會(huì)在聚合物顆粒之間的空隙空間中形成開(kāi)口空間或孔隙，使活性物質(zhì)更快地從涂層洗脫。利用燒結(jié)條件來(lái)控制洗脫的另一個(gè)途徑是，通過(guò)在燒結(jié)過(guò)程中進(jìn)行發(fā)泡來(lái)有意形成不規(guī)則涂層。對(duì)浸漬C02或異丁烯的聚合物膜進(jìn)行快速釋壓有助于形成發(fā)泡的聚合物，其所形成的涂層具有增加的孔隙度，對(duì)于擴(kuò)散/洗脫是非常"開(kāi)放性"的。因此，通過(guò)操控發(fā)泡條件來(lái)控制孔隙密度和尺寸，可以對(duì)洗脫曲線進(jìn)行控制。定義本說(shuō)明書(shū)中使用的以下詞語(yǔ)和短語(yǔ)的含義如下，除非在上下文中指出它們有其他含義。本文使用"基材"表示可以在其上沉積包含聚合物和藥物或生物制劑的涂層的任何表面，其中，涂布過(guò)程不會(huì)顯著改變藥劑形態(tài)或生物制劑的活性。本發(fā)明具體關(guān)注于生物醫(yī)學(xué)植入物；但是本發(fā)明并非意圖限于這類基材。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，適當(dāng)?shù)膫溥x基材可以得益于本文所述的涂布方法，例如藥物片芯、化驗(yàn)設(shè)備部件或診斷試劑盒中的組件(例如測(cè)試條)。本文使用"生物醫(yī)學(xué)植入物"表示用于插入人或動(dòng)物對(duì)象體內(nèi)的任何植入物，包括但不限于支架(例如血管支架)、電極、導(dǎo)管、導(dǎo)線、可植入起博器、心率轉(zhuǎn)變器或去纖顫器外殼、關(guān)節(jié)、螺釘、棒、眼科植入物、股骨銷釘、骨板、移植物、吻合器件、血管外周包裹物(perivascularwrap)、縫線、U形釘、腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸痿袋固定器件、耳科引流管(eardrainagetube)、起博器和可植入心率轉(zhuǎn)變器和去纖顫器的導(dǎo)線、椎間盤(pán)、骨銷釘、縫線錨凹、止血屏障物、夾鉗、螺釘、板、卡夾、血管植入物、組織膠粘劑和封閉劑、組織支撐架、各種敷料(例如傷口敷料)、骨替代物、管腔內(nèi)器件(intmhiminaldevice)、血管支持物等。植入物可以由任意合適的材料形成，包括但不限于有機(jī)聚合物(包括穩(wěn)定或惰性聚合物及生物可降解聚合物)，金屬，無(wú)機(jī)材料例如硅，以及它們的復(fù)合物，包括具有一種材料的芯和一種或多種不同材料的涂層的多層結(jié)構(gòu)。由導(dǎo)電材料制成的基材有助于靜電俘獲。但是，本發(fā)明預(yù)期結(jié)合使用靜電俘獲與具有低導(dǎo)電性或非導(dǎo)電性的基材。使用非導(dǎo)電性基材時(shí)，為了加強(qiáng)靜電俘獲，要對(duì)基材進(jìn)行處理，在基材附近保持強(qiáng)電場(chǎng)。應(yīng)用或插入本發(fā)明生物醫(yī)學(xué)植入物的對(duì)象包括人(包括男性、女性、嬰兒、少年、青年、成人和老人)和用于獸醫(yī)學(xué)目的的動(dòng)物對(duì)象(包括但不限于狗、貓、馬、猴等)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，生物醫(yī)學(xué)植入物是能夠通過(guò)與導(dǎo)管連接的血管成形術(shù)氣囊在血管內(nèi)膨脹、從而擴(kuò)張和膨脹血管內(nèi)腔的可膨脹的腔內(nèi)血管移植物或支架(例如包括絲網(wǎng)管)，如PalmazShaz的美國(guó)專利4733665中所述。本文使用"藥劑"表示可以用作活性制劑預(yù)防或治療疾病的任何各種藥物或藥物化合物。預(yù)防或治療疾病是指對(duì)哺乳動(dòng)物的疾病進(jìn)行任何處理，包括預(yù)防疾病，即，使不發(fā)生疾病的臨床癥狀；抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。本發(fā)明的藥劑還可以包含兩種或更多種藥物或藥物化合物。藥劑包括但不限于防止血管再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神藥物、鎮(zhèn)定劑、止吐藥、肌松藥、糖腎上腺皮質(zhì)激素、用于治療潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的制劑、抗過(guò)敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血?jiǎng)?、抗霉菌藥、止咳藥、?dòng)脈硬化治療藥、利尿藥、蛋白質(zhì)、肽、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)治療藥、激素及其抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療劑和細(xì)胞因子、輕瀉劑、降脂藥、偏頭痛治療藥、無(wú)機(jī)制品、耳科治療劑、抗帕金森氏病藥、甲狀腺治療藥、解痙藥、血小板凝集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥、化學(xué)治療劑和氨基酸。合適的活性組分的例子是阿卡波糖、抗原、e-受體阻斷劑、非甾體抗炎藥(NSAID)、強(qiáng)心苷、乙酰水楊酸、病毒抑制劑、阿克拉霉素、阿昔洛韋、順鉑、放線菌素、a-和3-擬交感神經(jīng)藥、奧美拉唑、別嘌呤醇、前列地爾、前列腺素、金剛胺、溴環(huán)己胺醇、氨氯地平、甲氨喋呤、S-氨基水楊酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎貝特、比卡魯胺、安定和安定衍生物、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、頭孢菌素、西替利嗪、鵝脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰島素、西咪替丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂(lè)定、復(fù)方新諾明、可待因、咖啡因、維生素D和維生素D的衍生物、考來(lái)烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、環(huán)丙孕酮、卡拉巴豆堿(cytabarine)、達(dá)哌唑、去氧孕烯、地索奈德、雙肼屈嗪、地爾硫卓、麥角生物堿、茶苯海明、二甲基亞砜、二甲硅油、多潘利酮和多潘利酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素(doxombizin)、多西拉敏、達(dá)哌唑、巴比妥、雙氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依那普利、麻黃素、腎上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、嗎啡喃、鈣拮抗劑、伊立替康、莫達(dá)非尼、奧利司他、肽抗生素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、西地那非、托吡酯、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睪丸激素和睪丸激素衍生物、雄性激素和雄性激素衍生物、乙水楊胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、乙羥茶堿、依托泊苷、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂利嗪、氟脲嘧啶、47氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特羅、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非羅齊、慶大霉素、銀杏、圣約翰草、格列本脲、脲衍生物如口服抗糖尿病藥、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明質(zhì)酸、肼屈嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、水楊酸鹽、羥嗪、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、干擾素、碘和碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、葡糖醇和葡糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、麥角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯咪唑、麥皮凡林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲n引洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨喋呤、哌甲酯、甲基強(qiáng)的松龍、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、嗎啡和嗎啡衍生物、月見(jiàn)草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可汀、納他霉素、新斯的明、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素和腎上腺素衍生物、諾氟沙星、安替比林甲胺甲垸(novaminesulfone)、那可汀、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉嗪、奧美拉唑、奧莫康唑、恩丹西酮、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、羥甲唑啉、潘多拉唑、撲熱息痛、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齊特、吲哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、羥丙茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特羅、利血平、利巴韋林、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅沙替丁、羅紅霉素、魯斯可皂甙元、蘆丁和蘆丁衍生物、沙巴達(dá)、沙丁胺醇、沙美特羅、東莨菪堿、司來(lái)吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林(sertralion)、硅酸鹽、西地那非、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美(sultiam)、舒馬曲坦、氯化琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他林洛爾(taliolol)、它莫西芬、牛磺羅定、他扎羅汀、替馬西泮、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那丁、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、四氫唑林(teryzoline)、可可堿、茶堿、布替嗪(butizine)、甲巰咪唑、吩噻嗪、噻替哌、噻加賓、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻克索酮、替瑞酰、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑酮、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺(trifosfamide)、曲金剛胺、氨丁三醇、三苯乙醇(tr叩alpin)、曲克蘆丁、妥布特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、伐昔洛韋、丙戊酸、萬(wàn)古霉素、維庫(kù)氯銨(vecuroniumchloride)、偉哥、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦(viloazine)、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春西汀、維喹地爾、華法林、煙酸占替諾、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、齊多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平(zotipine)等。參見(jiàn)例如美國(guó)專利6897205、6838528、6497729。與本發(fā)明結(jié)合使用的治療制劑的例子包括雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司，everolimus)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4'-羥基甲基)節(jié)基-雷帕霉素、40-O-[4，-(l，2-二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-0曙[3，-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4(S)-基)-丙-2，陽(yáng)烯基]-雷帕霉素、(2，:E，4，S)-40-O-(4，，5，-二羥基戊-2，-烯-r-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羥基丙-l-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N，-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39，40-O,O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧甲酰酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4，，5'-二乙氧甲?；?r，2，，3，-三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(tacrolimus，他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特色羅利)。需要時(shí)，活性組分可以以其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物(表示保持本發(fā)明化合物的生物有效性和性質(zhì)并且在生物學(xué)或其他方面合乎需要的鹽)的形式使用，對(duì)于手性活性成分的情況，可以使用旋光活性的異構(gòu)體以及非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋化合物或混合物。本文使用"穩(wěn)定性"表示藥物在最終產(chǎn)品形式的基材上沉積的聚合物涂層中的穩(wěn)定性(即，藥物在經(jīng)涂布的支架中的穩(wěn)定性)。術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定性"表示藥物在最終產(chǎn)品形式中的分解在5%以下。本文使用"活性生物制劑"表示原先由活生物制備、可用于預(yù)防或治療疾病(表示對(duì)哺乳動(dòng)物的疾病進(jìn)行任何處理，包括預(yù)防疾病，即，使不發(fā)生疾病的臨床癥狀；抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即，使臨床癥狀消退)的物質(zhì)。本發(fā)明的活性生物制劑還可以包括兩種或更多種活性生物制劑或者活性生物制劑與藥劑、穩(wěn)定劑或化學(xué)或生物個(gè)體的組合的情況。雖然活性生物制劑原先可以由活生物制備，但是本發(fā)明的活性生物制劑還可以通過(guò)合成方法制備，或者由結(jié)合了生物分離和合成改性的方法制備。作為非限制性的例子，可以由生物學(xué)來(lái)源分離核酸，或者通過(guò)核酸合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)制備核酸。而且，核酸可以進(jìn)一步改性以包含非天然存在的部分?；钚陨镏苿┑姆窍拗菩岳影?、蛋白質(zhì)、酶、糖蛋白、核酸(包括單鏈或雙鏈形式的脫氧核苷酸酸或核苷酸酸聚合物，以及(除非另外有限制)包括以類似于天然存在的核苷酸形式與核酸雜交的天然核苷酸的已知類似物)，反義核酸，脂肪酸，抗微生物，維生素，激素，類固醇，脂類，多糖，碳水化合物等。它們進(jìn)一步包括但不限于防止血管再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神藥物、鎮(zhèn)定劑、止吐藥、肌松藥、糖腎上腺皮質(zhì)激素、用于治療潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的制劑、抗過(guò)敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血?jiǎng)⒖姑咕?、止咳藥、?dòng)脈硬化治療藥、利尿藥、蛋白質(zhì)、肽、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)治療藥、激素及其抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療劑和細(xì)胞因子、輕瀉劑、降脂藥、偏頭痛治療藥、無(wú)機(jī)制品、耳科治療劑、抗帕金森氏病藥、甲狀腺治療藥、解痙藥、血小板凝集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥和化學(xué)治療劑。優(yōu)選所述活性生物制劑是肽、蛋白質(zhì)或酶，包括天然肽、蛋白質(zhì)和酶的衍生物和類似物。本文使用"活性"表示藥劑或活性生物制劑對(duì)于預(yù)防或治療疾病(表示對(duì)哺乳動(dòng)物的疾病進(jìn)行任何處理，包括預(yù)防疾病，g卩，使不發(fā)生疾病的臨床癥狀；抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即，使臨床癥狀消退)的能力。因此，制劑或活性生物制劑的活性應(yīng)當(dāng)具有治療或預(yù)防價(jià)值。本文使用"次級(jí)、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)"表示以下含義。本發(fā)明的活性生物制劑通常具有一定程度的次級(jí)、三級(jí)和/或四級(jí)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)決定了所述制劑的活性。用非限制性的例子舉例來(lái)說(shuō)，蛋白質(zhì)具有次級(jí)、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)。次級(jí)結(jié)構(gòu)表示線性序列中彼此相鄰的氨基酸殘基的空間布局。a-螺旋和0-鏈?zhǔn)谴渭?jí)結(jié)構(gòu)的要素。三級(jí)結(jié)構(gòu)表示在線性序列中遠(yuǎn)離的氨基酸殘基的空間布局以及二硫鍵的型式。包含超過(guò)一個(gè)多肽鏈的蛋白質(zhì)表現(xiàn)出額外層次的結(jié)構(gòu)組織形式。這種蛋白質(zhì)中的每個(gè)多肽鏈稱為亞單元。四級(jí)結(jié)構(gòu)表示亞單元的空間布局及其連接性質(zhì)。例如，由兩個(gè)a和兩個(gè)P鏈組成的血紅蛋白。蛋白質(zhì)的功能來(lái)源于其構(gòu)造或原子的三維布局(伸展開(kāi)的多肽鏈沒(méi)有活性)，這是眾所周知的。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及對(duì)活性生物制劑進(jìn)行小心地操控以保持其構(gòu)造，以免失去活性生物制劑的治療活性。本文使用"聚合物"表示己經(jīng)交聯(lián)或聚合的一系列重復(fù)單體單元?？梢允褂萌我夂线m的聚合物來(lái)實(shí)施本發(fā)明。本發(fā)明的聚合物也可以包括兩種、三種、四種或更多種不同聚合物的情況。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中只使用了一種聚合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中使用了兩種聚合物的組合。聚合物的組合可以有不同的比例，從而為涂層提供不同的性質(zhì)。聚合物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員很熟悉聚合化合物的不同性質(zhì)。可以用于本發(fā)明的聚合物的例子包括但不限于多羧酸、纖維素聚合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚乙烯基吡咯垸酮、馬來(lái)酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯基醇、聚環(huán)氧乙烷、粘多糖、多糖、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、共聚物、硅酮、聚原酸酯、聚酸酐、乙烯基單體的共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸戊酸酯、聚丙烯酰胺、聚醚、聚氨酯分散體、聚丙烯酸酯、丙烯酸膠乳分散體、聚丙烯酸、它們的混合物和共聚物。本發(fā)明的聚合物可以是天然或合成來(lái)源的，包括凝膠，殼聚糖，糊精，環(huán)糊精，聚(氨酯)，聚(硅氧垸)或硅酮，聚(丙烯酸酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)，聚(乙烯基醇)，聚(烯烴)例如聚(乙烯)、聚(異戊二烯)，鹵化的聚合物例如聚(四氟乙烯)以及例如通常以Teflon⑧產(chǎn)品出售的衍生物和共聚物，聚(偏二氟乙烯)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(丙烯酸)，聚丙烯酰胺，聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，聚(甲基丙烯酸)等。合適的聚合物還包括以下可吸收的和/或可再吸收的聚合物，它們的組合、共聚物和衍生物聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚(N-(2-羥基丙基)甲基丙烯酰胺)、聚(l-天冬酰胺)等。本文使用"治療所需形態(tài)"表示藥劑的這樣一種總體形式和結(jié)構(gòu)沉積到基材上之后能夠?yàn)轶w外儲(chǔ)存、體內(nèi)保持和/或體內(nèi)釋放提供最佳條件。這些最佳條件可以包括但不限于延長(zhǎng)保存期、提高體內(nèi)穩(wěn)定性、良好的生物相容性、良好的生物利用度或改進(jìn)的釋放速率。對(duì)于本發(fā)明，藥劑的所需形態(tài)通常是晶體或半晶體或無(wú)定形，不過(guò)這可以根據(jù)許多因素發(fā)生很大的變化，這些因素包括但不限于藥劑的性質(zhì)、要治療/預(yù)防的疾病、基材在使用之前的預(yù)期儲(chǔ)存條件、或任何生物醫(yī)學(xué)植入物在人體內(nèi)的位置。優(yōu)選藥劑的至少10%、20%、30%、10%、50%、60%、70%、80%、90%或100%是晶體或半晶體形式。本文使用"穩(wěn)定劑"表示能保持或加強(qiáng)生物制劑穩(wěn)定性的任何物質(zhì)。美國(guó)食品和藥品管理署(FDA)在理論上將這些穩(wěn)定劑歸類為"一般認(rèn)為安全"(GRAS)材料。穩(wěn)定劑的例子包括但不限于運(yùn)載體蛋白，例如白蛋白、凝膠、金屬或無(wú)機(jī)鹽。在相關(guān)文獻(xiàn)中能夠進(jìn)一步找到可以存在的藥物學(xué)可接受賦形劑，這些文獻(xiàn)例如是《藥物添加劑手冊(cè)以商品名、化學(xué)結(jié)構(gòu)、功能和生產(chǎn)商表示的6000種以上產(chǎn)品的國(guó)際指導(dǎo)》(HandbookofPharmaceuticalAdditives:AnInternationalGuidetoMoreThan6000ProductsbyTradeName,Chemical,Function,andManufacturer);Michael禾卩IreneAsh(編)；Gower出版社；Aldershot，Hampshire,英國(guó)，1995。本文使用"壓縮流體"表示具有可觀的密度(例如〉0.2克/立方厘米)、在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下為氣體的流體。本文使用"超臨界流體"、"接近臨界的流體"、"接近超臨界的流體"、"臨界流體"、"稠密流體"或"稠密氣體"表示處于以下條件的壓縮的流體溫度為該流體臨界溫度的至少80%，壓力為該流體臨界壓力的至少50%。已經(jīng)證明具有適用于本發(fā)明的超臨界或接近超臨界的行為的物質(zhì)的例子包括但不限于二氧化碳，異丁烯，氨水，水，甲醇，乙醇，乙烷，丙垸，丁烷，戊垸，二甲醚，氙，六氟化硫，鹵化的和部分鹵化的材料例如氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟烴、全氟烴(例如全氟甲垸和全氟丙烷、氯仿、三氯氟甲垸、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙垸)，以及它們的混合物。本文使用"燒結(jié)"表示將部分基質(zhì)或整個(gè)聚合物基質(zhì)變成連續(xù)性(例如形成連續(xù)的聚合物膜)的過(guò)程。如以下討論的，對(duì)燒結(jié)過(guò)程進(jìn)行控制，從而制得完全保形的連續(xù)基質(zhì)(完全燒結(jié))，或者制得連續(xù)涂層的一些區(qū)域或范圍同時(shí)在基質(zhì)中形成空隙(不連續(xù)之處)。同樣，對(duì)燒結(jié)過(guò)程進(jìn)行控制，從而在不同聚合物(例如聚合物A和B)之間獲得一定程度的相分離，以及/或者在離散聚合物顆粒之間獲得相分離。通過(guò)燒結(jié)過(guò)程提高涂層的粘著性，從而減少使用操作過(guò)程中涂層從基材上剝落或脫離的現(xiàn)象。如下文所述，在一些實(shí)施方式中，對(duì)燒結(jié)過(guò)程進(jìn)行控制，從而對(duì)聚合物基質(zhì)進(jìn)行不完全燒結(jié)。在涉及不完全燒結(jié)的實(shí)施方式中，形成的聚合物基質(zhì)具有連續(xù)區(qū)域，還具有為隔絕治療劑提供空間的空隙、間隙、凹隙、孔隙、溝槽或裂隙，治療劑會(huì)在受控的條件下釋放。根據(jù)聚合物的性質(zhì)、聚合物顆粒的尺寸和/或其他聚合物性質(zhì)，可以使用壓縮氣體、濃稠氣體、接近臨界的流體或超臨界流體。在一個(gè)實(shí)施例中，使用二氧化碳處理已經(jīng)通過(guò)干粉末和RESS靜電涂布方法涂布了聚合物和藥物的基材。在另一個(gè)實(shí)施例中，在燒結(jié)過(guò)程中使用異丁烯。在其他實(shí)施例中，使用二氧化碳和異丁烯的混合物。將無(wú)定形材料加熱至其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上的溫度時(shí)，或者將晶體材料加熱至其相變溫度以上的溫度時(shí)，組成該材料的分子的活動(dòng)性變大，這意味著這些分子更活潑，因此更容易發(fā)生氧化之類的反應(yīng)。但是，將無(wú)定形材料保持在低于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度時(shí)，該材料的分子基本上是固定不動(dòng)的，因此發(fā)生反應(yīng)的傾向較小。類似地，將晶體材料保持在低于其相變溫度的溫度時(shí)，該材料的分子基本上是固定不動(dòng)的，因此發(fā)生反應(yīng)的傾向較小。因此，在溫和條件(例如本文所述的沉積和燒結(jié)條件)下處理藥物組分，使藥物組分的交叉反應(yīng)和降解反應(yīng)傾向最小化。通過(guò)本發(fā)明方法使其反應(yīng)傾向最小化的一類反應(yīng)涉及通過(guò)減少常規(guī)溶劑與自由基、殘余溶劑和自然氧化引發(fā)劑的接觸機(jī)會(huì)，從而使藥物(無(wú)論是無(wú)定形、半晶體還是晶體形式)的自然氧化傾向最小化。本文使用"超臨界溶液快速膨脹"(rapidexpansionofsupercriticalsolution,RESS)表示包括以下步驟的過(guò)程將聚合物溶解在壓縮流體(通常是超臨界流體)中，然后在腔室中在較低壓力條件(通常是接近大氣壓的條件)下快速膨脹。超臨界流體溶液通過(guò)小開(kāi)口快速膨脹，同時(shí)伴隨密度減小，使該流體的溶解能力降低，導(dǎo)致發(fā)生成核現(xiàn)象以及聚合物顆粒生長(zhǎng)。通過(guò)在腔室中維持孤立的氣體"云"，使腔室環(huán)境保持電中性狀態(tài)。使用二氧化碳或其他合適的氣體，防止電荷從基材轉(zhuǎn)移到周圍環(huán)境中。對(duì)于包含藥劑或生物制劑的涂層，可以通過(guò)本發(fā)明的方法獲得提高的涂層的"體相性質(zhì)(bulkproperty)"，包括例如粘著性、平滑性、保形性、厚度和組成混合。本文使用"超臨界溶液的溶液增強(qiáng)分散"(solutionenhanceddispersionofsupercriticalsolution,SEDS)表示這樣一種產(chǎn)生聚合物顆粒的噴射方法使用壓縮流體(例如超臨界流體，優(yōu)選是超臨界C02)作為運(yùn)載體的稀釋劑，運(yùn)載體中溶解有聚合物，運(yùn)載體可以同時(shí)溶解聚合物和壓縮氣體。包含聚合物溶液的第一物流與包含作為稀釋劑的壓縮流體的第二物流接觸時(shí)(例如在同軸噴嘴中接觸，或者通過(guò)使用多個(gè)噴嘴發(fā)生接觸，或者通過(guò)利用同時(shí)進(jìn)入混合區(qū)的多種流體而發(fā)生接觸)，實(shí)現(xiàn)了作為稀釋劑的壓縮流體與包含聚合物的溶液之間的混合。聚合物溶液中的溶劑可以是一種化合物或者是兩種或更多種組分的混合物，可以是或者包含醇(包括二醇、三醇等)、醚、胺、酮、碳酸酯、或鏈烷、或烴(脂肪烴或芳香烴)，或者可以是化合物的混合物，例如鏈烷的混合物，或者是一種或多種鏈垸與其他化合物例如一種或多種醇(例如0或0.1-5。/。的d-d5醇，包括二醇、三醇等)的混合物。例如參見(jiàn)美國(guó)專利6669785。溶劑可任選地包含表面活性劑，同樣如美國(guó)專利6669785中所述。在SEDS方法的一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)包含溶解在共同溶劑中的聚合物的流體的第一物流和壓縮流體的第二物流進(jìn)行共噴射。第二物流作為稀釋劑，使第一物流的聚合物溶液中的溶劑變稀，生成聚合物顆粒。流體以及聚合物顆粒的混合物流進(jìn)入收集容器中。在SEDS方法的另一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)包含溶解在共同溶劑中的藥物的流體的第一物流和壓縮流體的第二物流進(jìn)行共噴射。第二物流作為稀釋劑，使第一物流的藥物溶液中的溶劑變稀，產(chǎn)生藥物顆粒。流體以及藥物顆粒的混合物流進(jìn)入收集容器中。通過(guò)調(diào)節(jié)以下過(guò)程變量對(duì)顆粒尺寸、粒徑分布和形態(tài)進(jìn)行控制溫度、壓力、第一物流的溶劑組成、第一物流的流速、第二物流的流速、第二物流的組成(可以將可溶性添加劑加入壓縮氣體中)以及捕集容器的條件。通常情況下，捕集容器中含有至少5-10倍于大氣壓力的流體相。本文使用"帶靜電荷"、"電勢(shì)"或"靜電俘獲"表示將噴射產(chǎn)生的顆粒收集在與噴射的顆粒具有不同靜電勢(shì)的基材上。因此，相對(duì)于顆粒離開(kāi)，基材具有吸引性的電勢(shì)，導(dǎo)致顆粒被俘獲在基材上，即，基材和顆粒的電勢(shì)相反，通過(guò)靜電吸引使顆粒通過(guò)捕集容器中的流體介質(zhì)從而到達(dá)基材表面的移動(dòng)加強(qiáng)。通過(guò)使顆粒帶電并且使基材接地(grounding)，或者相反地使基材帶電并且使顆粒接地，或者通過(guò)靜電俘獲領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠輕易設(shè)想的其他方法，可以達(dá)到這個(gè)目的。本文使用"開(kāi)口容器"表示對(duì)外部環(huán)境開(kāi)放的容器，因此，開(kāi)口容器的溫度和壓力基本上與外部環(huán)境相同。本文使用"密閉容器"表示與外部環(huán)境隔離的封閉容器，因此，密閉容器的溫度和壓力可與外部環(huán)境明顯不同。實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)認(rèn)為這些實(shí)施例限制了本發(fā)明的范圍，它們僅僅是本發(fā)明的說(shuō)明性和代表性實(shí)施例。實(shí)施例1工藝設(shè)備本發(fā)明中使用的RESS工藝設(shè)備如圖1中所示。這是RESS設(shè)備的通用設(shè)計(jì)，參見(jiàn)C.Domingo等，JournalofSupercriticalFluids10，39-55(1997)。本發(fā)明中使用的SEDS設(shè)備如圖2和10中所示。圖2顯示通用的SEDS設(shè)備，圖IO顯示采用具有噴射顆粒靜電俘獲的雙噴嘴設(shè)計(jì)的SEDS設(shè)備。可以通過(guò)噴嘴的孔徑來(lái)控制粒徑。圖3描繪了用于圖2和10中所示SEDS設(shè)備的噴嘴設(shè)計(jì)。圖4顯示代表性的小分子醫(yī)療制劑、兩種聚合物和組分混合物的FTIR光譜。對(duì)每種分子的特征性IR光譜范圍進(jìn)行了識(shí)別和標(biāo)注。圖5顯示在不同燒結(jié)條件下用藥劑和聚合物涂布的可植入醫(yī)療器件。圖6顯示燒結(jié)之前和之后的3組分涂層的紅外光譜。該紅外光譜證明，燒結(jié)過(guò)程沒(méi)有對(duì)涂層產(chǎn)生不利影響，因?yàn)樵跓Y(jié)之后的光譜中沒(méi)有新的光譜范圍出現(xiàn)。圖7顯示噴射的雷帕霉素的廣域(左圖)視場(chǎng)和窄域(右圖)視場(chǎng)。在照片中可以同時(shí)看到晶體和無(wú)定形雷帕霉素。圖8顯示由原始雷帕霉素樣品、RESS噴射的雷帕霉素和SEDS噴射的雷帕霉素獲得的XRD數(shù)據(jù)。由于RESS噴射的雷帕霉素的XRD中沒(méi)有衍射峰，說(shuō)明這種樣品根本沒(méi)有結(jié)晶性。SEDS噴射的雷帕霉素具有與真實(shí)樣品相同的衍射峰，說(shuō)明這兩種材料是相同的。圖9顯示采用SEDS工藝對(duì)粒徑的控制。左上為2500psi條件下包含基材(窗口底部的水平線)的觀察單元的光學(xué)照片。左下為SEM顯微照片，顯示出平均粒徑約35納米的聚集顆粒。圖9中右上為加壓至1200psi的觀察單元的光學(xué)照片。照片中基材上的顆粒"云"證明這些顆粒大到足以散射光線。圖9中右下方的照片顯示粒徑約為20微米。圖10顯示具有雙噴嘴設(shè)計(jì)和新穎的高壓電源的SEDS噴射設(shè)備，高壓電源用于對(duì)SEDS噴射的顆粒進(jìn)行靜電收集。使工作電壓低于組分的最低電離電位，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)SEDS噴射的顆粒的靜電收集。實(shí)施例2普通噴涂涂層1將包含在溶劑中以飽和或過(guò)飽和狀態(tài)存在的治療化合物的溶液以一定速率噴射，噴射的速率足以實(shí)現(xiàn)流入已知體積加壓超過(guò)環(huán)境壓力并且含有醫(yī)療器件基材的腔室中。使體系溫度保持恒定或允許其發(fā)生變化，從而可以按照壓力-溫度、體積-壓力或壓力-組成液體、氣體或超臨界C02條件的體積空間對(duì)該溶液、混合物或其任意單獨(dú)的組分的相圖中的任何點(diǎn)進(jìn)行作圖。C02以任何單相或多相組合的形式、以5克/分鐘的質(zhì)量流速一直到幾倍于該值的流速流過(guò)腔室。經(jīng)過(guò)幾秒、幾分或幾小時(shí)的時(shí)間，使溶質(zhì)(治療化合物的溶液)和溶劑(適用于選定的一種或多種溶質(zhì)的溶劑)的流動(dòng)停止，但是C02繼續(xù)流動(dòng)額外的時(shí)間，使該期間的壓力保持恒定。該期間之后，壓力降至大氣壓力值。在噴涂過(guò)程中，通過(guò)施加大于5000伏但是小于混合物中最容易電離的組分的電離電位的電壓，使得基材帶有與噴射的顆粒的電荷相反的電荷，將噴射的顆粒吸引在醫(yī)療基材上。還可以使這些顆粒橫貫電磁場(chǎng)，通過(guò)該電磁場(chǎng)將顆粒引導(dǎo)至目標(biāo)位置。實(shí)施例3噴射涂層2制備含有等量的一種溶劑和另一種含治療化合物的混溶性溶劑的溶液，其中的化合物是不飽和的。以1-100毫升/分鐘的已知流速將該溶液噴射在已知體積并且加壓至高于環(huán)境壓力的腔室中。使該體系的溫度保持恒定水平或者允許其發(fā)生變化，使得可以按照壓力-溫度、體積-壓力或壓力-體積空間(volumespace)這些條件對(duì)該溶液、混合物或其任意單獨(dú)的組分的相圖中的任何點(diǎn)進(jìn)行作圖。C02以已知的流速流過(guò)該腔室。一段時(shí)間之后停止噴射，但是C02繼續(xù)流動(dòng)額外的時(shí)間，該段額外的時(shí)間足以確保腔室體積周轉(zhuǎn)或更換足夠多次，從而去除腔室中任何殘余的溶劑或共溶劑，隨后使壓力降至大氣壓力值。與以上實(shí)施例相同，采用靜電方法將噴射過(guò)程中產(chǎn)生的顆粒以其產(chǎn)生時(shí)的狀態(tài)收集在醫(yī)療基材上。56實(shí)施例4噴涂涂層3使用干粉末涂布方法、通過(guò)噴嘴將晶體干粉末狀態(tài)的治療化合物直接噴射在支架上。通過(guò)另一個(gè)噴嘴將含有聚合物和共溶劑的C02溶液或者在二甲醚之類合適溶劑中制備的聚合物溶液噴射在支架上。C02的流速可以變化。將支架和治療化合物的溫度保持在室溫或者低于室溫以避免對(duì)熱敏感的治療化合物發(fā)生降解，但是使聚合物溶液的溫度保持高于溶劑的臨界溫度和壓力，使得存在超臨界溶液或接近超臨界的溶液。在顆粒的產(chǎn)生過(guò)程中通過(guò)靜電方式俘獲顆粒，或者按照以上實(shí)施例中所述在顆粒離開(kāi)干粉末噴嘴之后通過(guò)靜電方式俘獲顆粒。實(shí)施例5均勻的表面涂層使用靜電俘獲、通過(guò)超臨界溶液快速膨脹(RESS)系列試驗(yàn)方法、以受控的組分和厚度均勻涂布動(dòng)脈支架的能力已經(jīng)得到證明。該技術(shù)涉及使用本文所述的噴涂和收集技術(shù)對(duì)治療化合物(例如雷帕霉素)和聚合物(例如PBMA和PEVA)的等量混合物進(jìn)行噴射。為了確定涂層組成，使用紅外光譜對(duì)與動(dòng)脈支架同時(shí)涂布的硅晶片的光譜進(jìn)行采集(圖4)。確定混合物各組分的獨(dú)特吸收帶，使用吸收帶的面積作為確定涂層中各化合物組分結(jié)合量的度量標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)用各種組分獨(dú)立地對(duì)Si晶片進(jìn)行噴涂來(lái)確定用于組成分析的各個(gè)吸收帶。用重量分析方法并且由材料密度進(jìn)行計(jì)算來(lái)確定涂層厚度。估計(jì)涂層是完全致密化的。通過(guò)改變噴射時(shí)間可以控制厚度。在剛結(jié)束噴射時(shí)的狀態(tài)下，涂層與基材的粘著性不強(qiáng)。對(duì)經(jīng)涂布的基材進(jìn)行燒結(jié)(參見(jiàn)圖5)顯著提高了涂層的粘著性，同時(shí)使各組分保持不變，這一點(diǎn)由圖6中所示的紅外光譜確認(rèn)。在超臨界二氧化碳環(huán)境中對(duì)涂層進(jìn)行燒結(jié)，這種超臨界二氧化碳環(huán)境使得可以使用溫和的燒結(jié)條件和低于8(TC的溫度。實(shí)施例6晶體雷帕霉素的噴涂涂層嘗試使用各種基于二氧化碳的噴涂方法來(lái)噴射沉積晶體形式的雷帕霉素，這些方法包括RESS，但是該方法不能成功地控制雷帕霉素的形態(tài)。一種SEDS涂布方法在噴涂晶體雷帕霉素方面是成功的，如圖7和8中所示。將包含10份己垸和9份THF(其中存在飽和的雷帕霉素)的溶液以0.5毫升/分鐘的流速噴射在用二氧化碳加壓至82巴的25毫升腔室中。將系統(tǒng)溫度保持恒定為25°C，構(gòu)成液體C02條件。C02以5克/分鐘的質(zhì)量流速流過(guò)加壓的腔室。5分鐘之后，停止噴射藥物和聚合物，但是C02流體繼續(xù)額外的20分鐘，在這段時(shí)間內(nèi)保持恒定的壓力。這段時(shí)間之后，壓力降至大氣壓力值。通過(guò)施加大于5000伏但是小于混合物中最容易電離的組分的電離電位的電壓，使基材帶有與顆粒電荷相反的電荷，將顆粒吸引在基材上。如圖7中的SEM照片所示，晶體雷帕霉素沉積在基材上，晶體主軸尺寸約為2微米(右圖)，大晶體的聚集體分布在基材表面上(左圖)。圖8中所示的XRD中的衍射峰證實(shí)這些晶體是雷帕霉素，因?yàn)閲娚涞睦着撩顾?最底下的譜圖)與原始雷帕霉素(中間的譜圖)的每個(gè)峰都匹配。包括其他失敗嘗試的XRD結(jié)果(上方的譜圖)用來(lái)進(jìn)行對(duì)比。圖8中上方譜線所示的無(wú)定形衍射圖譜來(lái)自于RESS噴射的樣品，也表示了只使用極性或非極性溶劑由基于SEDS的方法噴射晶體雷帕霉素的失敗嘗試。這系列試驗(yàn)的目的是證明二氧化碳技術(shù)能夠噴射晶體形式的雷帕霉素。沒(méi)有嘗試對(duì)晶體尺寸、覆蓋均勻性或聚集情況進(jìn)行控制。實(shí)施例7粒徑控制圖9顯示SEDS噴射方法在不同壓力條件下的光學(xué)和電子顯微鏡對(duì)比。圖9(a)顯示C02以1200psi和25"C條件存在的觀察單元的光學(xué)照片。噴嘴表現(xiàn)為從觀察單元左側(cè)以大約11點(diǎn)鐘方向成夾角的直線。基材表現(xiàn)為觀察單元底部的水平直線。圖9(c)是沉積在基材上的顆粒的掃描電子顯微照片，所述基材從圖9(a)的觀察單元中取出。掃描電子顯微照片的標(biāo)尺指示了粒徑。圖9(b)顯示C02以2500psi和25'C條件存在的觀察單元的光學(xué)照片。噴嘴表現(xiàn)為從觀察單元左側(cè)以大約11點(diǎn)鐘方向成夾角的直線?；谋憩F(xiàn)為觀察單元底部的水平直線。圖9(d)是沉積在基材上的顆粒的掃描電子顯微照片，所述基材從圖9(b)的觀察單元中取出。掃描電子顯微照片的標(biāo)尺指示了粒徑。這些照片證明能夠?qū)α胶托螒B(tài)進(jìn)行控制。這些特征都很重要，因?yàn)檫@兩個(gè)參數(shù)都能影響洗脫速率。實(shí)施例8進(jìn)一步的工藝設(shè)備進(jìn)一步的設(shè)備如圖10中所示。該設(shè)備采用SEDS方法和靜電俘獲來(lái)噴射晶體形式的雷帕霉素。該設(shè)備的獨(dú)特特征是雙重噴嘴設(shè)計(jì)和通高壓，從而能靜電俘獲噴射的顆粒。在其他方面，該設(shè)計(jì)類似于其他SEDS設(shè)備。雙重噴嘴分別噴射聚合物和藥物，這是很重要的，因?yàn)榧航?jīng)顯示將聚合物和另一組分共同噴射會(huì)影響非聚合物組分的穩(wěn)定性，從而形成需要形態(tài)的微粒。但是，將兩種組分都噴射在同一個(gè)腔室中允許單點(diǎn)收集顆粒。通高壓使得可以將噴射的組分靜電俘獲在需要的基材上。實(shí)施例9制備包含存在于異丁烯中的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)的超臨界溶液將75毫克PEVA和75毫克PBMA置于25毫升觀察單元中。將觀察單元加熱至150°C。加入異丁烯直至壓力達(dá)到3000psig。在這些條件下制得澄清溶液。實(shí)施例10制備包含存在于異丁烯中的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)的超臨界溶液將150毫克PEVA和150毫克PBMA置于25毫升觀察單元中。將觀察單元加熱至150°C。加入異丁烯直至壓力達(dá)到4000psig。在這些條件下制得澄清溶液。實(shí)施例11制備包含存在于異丁烯和C02中的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)的超臨界溶液將75毫克PEVA和75毫克PBMA置于25毫升觀察單元中，將觀察單元加熱至150°C。加入異丁烯直至壓力達(dá)到4000psig，制得澄清溶液。加入10體積％(302。以該體積百分比加入C02不會(huì)使溶解的聚合物沉淀。實(shí)施例12制備包含存在于異丁烯和C02中的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)的超臨界溶液將150毫克PEVA和150毫克PBMA置于25毫升觀察單元中，將觀察單元加熱至150°C。加入異丁烯直至壓力達(dá)到4000psig，制得澄清溶液。加入10體積％<:02。以該體積百分比加入C02不會(huì)使溶解的聚合物沉淀，但是以更高的體積百分比加入C02在這些條件下會(huì)導(dǎo)致聚合物沉淀。實(shí)施例13在帶電荷的316不銹鋼試樣(coupon)上以干粉末方式涂布雷帕霉素將作為涂布雷帕霉素的目標(biāo)基材的1厘米X2厘米不銹鋼金屬試樣置于容器中，連接高壓電極。大約1500立方厘米體積的容器配備有兩個(gè)獨(dú)立的噴嘴，分別用于將雷帕霉素和聚合物引入容器中。這兩個(gè)噴嘴都接地。另外，該容器(V)配備有獨(dú)立端口，用于吹掃容器。在一個(gè)噴嘴(D)的上游為小壓力容器(PV)，體積約5立方厘米，具有3個(gè)端口用作進(jìn)口和出口。各端口配備有一個(gè)閥，能夠操控該閥開(kāi)啟或關(guān)閉。端口(l)作為進(jìn)口，是干粉末狀態(tài)的雷帕霉素的添加端口。端口(2)也是進(jìn)口，用于向PV中加入加壓氣體、液體或超臨界流體。端口(3)是出口，用于使壓力容器(PV)和主要容器(V)中的噴嘴(D)與目標(biāo)試樣相連接。干粉末狀態(tài)的雷帕霉素來(lái)自于LC實(shí)驗(yàn)室(LCLaboratories),主要為晶狀固體形式，為50毫克，研磨至平均粒徑約為3微米，將其由端口(1)裝入(PV)中，然后操控端口(l)至關(guān)閉位置。通過(guò)端口(2)向(PV)中加入2(TC的氣態(tài)二氧化碳，直至壓力為400-600psig，然后關(guān)閉端口(2)。使用GlassmanSeriesEL高壓電源使金屬試樣帶電至40千伏。操控端口(3)至開(kāi)啟位置，使加壓的二氧化碳和雷帕霉素粉末膨脹進(jìn)入容器(V)中，同時(shí)使試樣保持帶電狀態(tài)。大約60秒之后，消除電壓，隔離試樣。用光學(xué)顯微鏡觀察試樣，確定試樣的整個(gè)表面除電壓引線掩蔽的小部分外都覆蓋了相對(duì)均勻分布的粉末狀材料。X射線衍射(XRD)證實(shí)金屬試樣上沉積的粉末狀材料主要是晶體。UV-Vis和FTIR光譜確定沉積在試樣上的材料是雷帕霉素。實(shí)施例14在不帶電荷的316不銹鋼試樣上以干粉末方式涂布雷帕霉素按照與實(shí)施例13中所述相同的方式涂布試樣。但是，在干粉末涂布過(guò)程中沒(méi)有對(duì)試樣施加電壓。二氧化碳和粉末狀雷帕霉素膨脹進(jìn)入容器(V)中之后，即約60秒之后，隔離試樣并進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用光學(xué)顯微鏡分析試樣，顯示試樣的大部分表面上存在一些粉末材料。但是藥物在表面上的覆蓋率遠(yuǎn)低于實(shí)施例1中的情況，在試樣表面上不同位置處的覆蓋率明顯有更大的變化性。估計(jì)整個(gè)粉末涂層中約1/3量確定為實(shí)施例1中的晶體雷帕霉素。實(shí)施例15通過(guò)液化氣體的快速膨脹在帶電的316不銹鋼試樣上涂布聚合物以下實(shí)施例中使用如以上實(shí)施例13中所述的涂布設(shè)備。在該實(shí)施例中，使用第二噴嘴(P)將沉淀的聚合物顆粒加入容器(V)中，對(duì)316不銹鋼試樣進(jìn)行涂布。噴嘴(P)配備有加熱器和控制器，使由于液化氣體膨脹引起的熱量損失最小化。噴嘴(P)的上游為壓力容器(PV2)，其內(nèi)部體積約為25立方厘米。壓力容器(PV2)配備有多個(gè)端口，用于進(jìn)口、出口、熱電偶和壓力傳感器。另夕卜，(PV2)配備有加熱器和溫度控制器。每個(gè)端口都與合適的閥、計(jì)量閥、壓力調(diào)節(jié)器或塞子連接，以保證對(duì)進(jìn)出壓力容器(PV2)的材料進(jìn)行完全控制。(PV2)的一個(gè)出口通過(guò)壓力額定管道連接至計(jì)量闊，然后計(jì)量閥連接至容器(V)中的噴嘴(P)。在該試驗(yàn)中，將75毫克聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)(得自AC公司(Aldrich60ChemicalCompany),含有約33重量％的乙酸乙烯酯)和75毫克聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)(同樣得自AC公司)加入壓力容器(PV2)中。通過(guò)閥和進(jìn)口將20.0克二氯氟甲垸加入壓力容器(PV2)中。然后將壓力容器(PV2)加熱至4(TC，使絕熱容器中的壓力達(dá)到大約40psig。將噴嘴(P)加熱至120°C。等待足夠長(zhǎng)的時(shí)間，使這兩種聚合物溶解在(PV2)中的液化氣體中，通過(guò)氦儲(chǔ)槽和兩段式壓力調(diào)節(jié)器用氦將容器(PV2)加壓至大約200psig。關(guān)于氦替換技術(shù)的描述參見(jiàn)美國(guó)專利6905555。將1厘米X2厘米的316不銹鋼試樣置于容器(V)中，連接電線。使噴嘴(P)接地。使用Glassman高壓電源使試樣帶電，為40千伏，此時(shí)打開(kāi)(PV2)和壓力容器(PV)中噴嘴(P)之間的計(jì)量閥。通過(guò)噴嘴(P)以大約3.0立方厘米/分鐘的流速將溶解在液化氣體中并且用氦加壓至200psig的聚合物以200psig的恒定壓力加入容器(V)中。大約5秒之后，關(guān)閉計(jì)量閥，停止加入聚合物-溶劑。用氣態(tài)CO2吹掃容器(V)30秒，以替換氯氟烴。大約30秒之后，再次打開(kāi)計(jì)量閥保持大約5秒，然后關(guān)閉。重復(fù)該循環(huán)約4次。l分鐘之后，切斷施加在試樣上的電壓，從壓力容器(V)中取出試樣。用光學(xué)顯微鏡檢査，試樣上所有未掩蔽的表面上明顯均勻分布有聚合物涂層。溶解試樣表面上的聚合物混合物，然后使用標(biāo)準(zhǔn)化的定量FT-IR方法進(jìn)行定量分析，確定試樣上的組成大致為1:1的PEVA和PBMA。實(shí)施例16用晶體雷帕霉素以及1:1的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)的混合物對(duì)金屬試樣進(jìn)行雙重涂布在以下實(shí)施例中使用實(shí)施例13中所述以及實(shí)施例15中進(jìn)一步所述的設(shè)備。在涂布試驗(yàn)的制備步驟中，將25毫克晶體粉末狀雷帕霉素(平均粒徑為3微米)由端口(1)加入(PV)中，然后關(guān)閉端口(l)。通過(guò)端口(2)用2(TC氣態(tài)二氧化碳將(PV)加壓至400-600psig，然后關(guān)閉端口(2)。將75毫克聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)(含有約33重量％乙酸乙烯酯)和75毫克聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)加入壓力容器(PV2)中。通過(guò)閥和進(jìn)口向壓力容器(PV2)中加入20.0克二氯氟甲垸。將壓力容器(PV2)加熱至4(TC，使隔絕容器(PV2)內(nèi)部的壓力達(dá)到大約40psig。將噴嘴(P)加熱至120°C。等待足夠長(zhǎng)的時(shí)間使這兩種聚合物溶解在液化氣體中，通過(guò)氦儲(chǔ)槽和兩段式壓力調(diào)節(jié)器用氦將容器加壓至大約200psig。將1厘米X2厘米的316不銹鋼試樣置于容器(V)中，連接高壓電源引線。兩個(gè)噴嘴(D)和(P)都接地。開(kāi)始時(shí)，使試樣帶電，為40千伏，然后打開(kāi)連接含雷帕霉素的(PV)和噴嘴(D)的端口(3)，使二氧化碳膨脹，將雷帕霉素噴入保持環(huán)境壓力的容器(V)中。關(guān)閉端口(3)等待大約60秒，打開(kāi)連接(PV2)和容器(V)內(nèi)噴嘴(P)的計(jì)量閥，使液化氣體膨脹為氣相，將沉淀的聚合物顆粒引入容器(V)中，同時(shí)保持容器(V)處于環(huán)境壓力下。在大約3立方厘米/分鐘的進(jìn)料流速下等待大約5秒，關(guān)閉計(jì)量閥，同時(shí)保持試樣帶電。打開(kāi)端口(l)，向(PV)中加入另外的25毫克粉末狀晶體雷帕霉素，關(guān)閉端口(l)。通過(guò)端口(2)用液體二氧化碳將壓力容器(PV)加壓至400-600psig，然后再次關(guān)閉端口(2)。使試樣上施加的電壓保持40千伏，再次打開(kāi)通向噴嘴(D)的端口(3)，使二氧化碳膨脹成氣體，將粉末狀晶體藥物噴入容器(V)中。再等待60秒之后，再次打開(kāi)(PV2)和噴嘴(P)之間的計(jì)量閥，使液化的溶劑膨脹成氣體進(jìn)入容器(V)中，使沉淀的聚合物顆粒也進(jìn)入容器(V)中。重復(fù)以上先藥物后聚合物或者先聚合物后藥物的順序添加步驟共4個(gè)周期，然后消除試樣上施加的電勢(shì)，從容器中取出試樣。用光學(xué)顯微鏡檢查試樣?？梢钥吹匠穗娋€掩蔽處之外試樣的所有表面上都存在一致的涂層。該涂層保形但不透明，在高放大倍數(shù)下觀察發(fā)現(xiàn)呈一定程度的顆粒狀。實(shí)施例17用晶體雷帕霉素以及1:1的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)對(duì)金屬試樣進(jìn)行雙重涂布，然后進(jìn)行超臨界二氧化碳退火或氣態(tài)二氧化碳退火對(duì)實(shí)施例16中制備的試樣進(jìn)行檢査之后，將經(jīng)涂布的試樣小心放置在用二氧化碳加壓至4500psig和60'C溫度的壓力容器中。進(jìn)行該C02燒結(jié)過(guò)程以加強(qiáng)試樣上膜的物理性質(zhì)。將試樣在容器中以該條件下保持大約3小時(shí)，然后從壓力容器中緩慢排出超臨界C02，取出試樣并且在光學(xué)顯微鏡下再次檢査。觀察到涂層是保形、一致和半透明的，而在實(shí)施例16中(沒(méi)有進(jìn)行濃稠二氧化碳處理)觀察到的涂層是不透明的。然后對(duì)經(jīng)涂布的試樣進(jìn)行X射線衍射(XRD)分析，確認(rèn)在聚合物基質(zhì)中存在晶體雷帕霉素。實(shí)施例18用晶體雷帕霉素以及1:1的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)的混合物對(duì)金屬心臟血管支架進(jìn)行雙重涂布在以下實(shí)施例中使用實(shí)施例13、15和16中所述的設(shè)備。使用的金屬支架是標(biāo)稱尺寸為3毫米X13毫米的TristarTM冠狀動(dòng)脈支架。按照與以上實(shí)施例16中所述支架相同的方法對(duì)支架進(jìn)行涂布。區(qū)別在于，第一涂層是藥物，然后是聚合物薄層。被稱為藥物/聚合物循環(huán)的這兩個(gè)步驟重復(fù)3次，使得最后施涂的涂層為聚合物。涂布步驟結(jié)束之后，從容器(V)中取出支架，置于小壓力容器中，如以上實(shí)施例16中所述與超臨界C02進(jìn)行接觸。該低溫退火步驟之后，取出支架，用光學(xué)顯微鏡檢査。用配備有快速離子轟擊(FIB)裝置的掃描電子顯微鏡(SEM)進(jìn)行分析，對(duì)經(jīng)涂布的支架進(jìn)行截面分析。在支架上多個(gè)位置處的SEM顯微照片顯示形成厚度為6-15微米的完全保形的涂層。顯微照片中還顯示出雷帕霉素微晶的證據(jù)。實(shí)施例19用防止血管再狹窄的治療劑和聚合物對(duì)心臟血管支架進(jìn)行多層涂布以控制藥物洗脫性質(zhì)用以上實(shí)施例17和18中所述的方法對(duì)心臟血管支架進(jìn)行涂布。支架的涂布方式使得藥物和聚合物形成交錯(cuò)的層。首先在裸露的支架上施涂非吸收性的聚合物薄層，約2微米厚。第二層是能夠防止血管再狹窄治療劑。第二層約為35微克。第三層聚合物的厚度約2微米，然后是第四層，其由約25微克的防止血管再狹窄的制劑構(gòu)成。第五層為聚合物，約1微米厚，第六層包含約15微克的治療劑。最后是厚度約2微米的聚合物層。涂布過(guò)程之后，用二氧化碳按照以上實(shí)施例16中所述對(duì)支架進(jìn)行退火。在該實(shí)施例中，將藥物洗脫支架(DES)描述為具有低初始藥物"突釋"性質(zhì)，這種性質(zhì)是由"隔絕的藥物層疊"方法產(chǎn)生的，在基于溶劑的傳統(tǒng)方法中是不可能實(shí)現(xiàn)的。另外，由于支架"內(nèi)層"的藥物濃度較高，所以預(yù)期洗脫曲線可以在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)保持持續(xù)的治療劑釋放。實(shí)施例20用存在于聚合物基質(zhì)中的防止血管再狹窄的治療劑和防止形成血栓的治療劑對(duì)心臟血管支架進(jìn)行多層涂布按照以上實(shí)施例19中所述對(duì)心臟血管支架進(jìn)行涂布。在該實(shí)施例中，第一層聚合物約2微米厚度，第二層是厚度小于2微米的能夠防止形成血栓的藥物。第三層由非吸收性聚合物構(gòu)成，厚度約4微米。然后施加另一種藥物層，該種藥物為能夠防止血管再狹窄的另一種不同治療劑。該層包含大約100微克的防止血管再狹窄的制劑。最后在支架上施涂厚度約2微米的聚合物層。涂布之后，按照實(shí)施例16種所述對(duì)支架進(jìn)行處理，使用二氧化碳對(duì)涂層進(jìn)行退火。實(shí)施例22用雷帕霉素、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)對(duì)支架進(jìn)行涂布微粉化的雷帕霉素購(gòu)自LC實(shí)驗(yàn)室。PBMA(Mw約等于237K)和PEVA(乙酸乙烯酯含量為33%)購(gòu)自AC公司。使用兩種支架3毫米TriStar⑧，得自蓋登公司(Guidant);以及6單元X8毫米的BXVelocity,得自考的斯公司(Cordis)。通過(guò)干靜電俘獲對(duì)支架進(jìn)行涂布，然后進(jìn)行超臨界流體燒結(jié)，使用每次涂布3個(gè)支架和每個(gè)數(shù)據(jù)組3次涂布。涂布設(shè)備如圖12中所示。利用多種技術(shù)對(duì)兩個(gè)支架以及相關(guān)對(duì)照試驗(yàn)的試樣進(jìn)行涂布支架分析。在該實(shí)施例中，將l:l的PEVA和PBMA混合物溶解在二氯氟甲垸(CCl2FH)中，二氯氟甲垸是屬于氟利昂類的已知的壓縮氣體溶劑。這類特定氟利昂的物理性質(zhì)如下BP=8.9°CTc=178.33°CPc=751.47psigDc=0.526014克/立方厘米將30毫克混合的聚合物與每克二氯氟甲垸混合，形成溶液。在蒸汽壓(約28psig)保持該溶液為60°C，直到準(zhǔn)備噴射該溶液。向容器頂部加入不混溶的氣體(通常是氦)，對(duì)溶液進(jìn)行加壓。通過(guò)加入氦，將氟利昂與聚合物溶液加壓至最高達(dá)700(士50)psig，形成加壓的流體。然后通過(guò)向容器中連續(xù)加入氦，將聚合物-氟利昂溶液推過(guò)內(nèi)徑為0.005〃的噴嘴。溶劑(二氯氟甲烷)迅速蒸發(fā)離開(kāi)噴嘴(其被加熱至12(TC)，因?yàn)槿軇┑姆悬c(diǎn)明顯低于室溫。通過(guò)干粉末噴涂沉積藥物。向管道的小體積中加入10-30毫克藥物，然后用氣態(tài)CO2加壓至400psig?；旌衔锪鬟^(guò)內(nèi)徑為0.187〃的噴嘴，進(jìn)入放置有支架的涂布容器中。在靜電沉積過(guò)程中，支架是帶電的，噴嘴是接地的。圖12和13顯示了用于涂布和燒結(jié)過(guò)程的設(shè)備。實(shí)施例23涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的光學(xué)顯微鏡分析用帶背光和側(cè)光的40倍放大的光學(xué)顯微鏡檢査實(shí)施例22中制備的支架。使用該方法提供對(duì)涂層均勻性的粗略定性分析，大致證明低溫C02退火步驟的作用。得到的照片如圖14中所示，證明在4(TC濃稠二氧化碳中退火之前(a)和退火之后(b),外觀發(fā)生變化。燒結(jié)之前的外表面、邊緣和內(nèi)表面的照片如圖15(a)所示，清楚地顯示出支架所有表面上均勻沉積了納米顆粒，燒結(jié)之后的圖15(b)顯示膜上具有平滑和光學(xué)透明的聚合物。圖16顯示涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的其他40倍放大照片，顯示燒結(jié)之前的外表面和內(nèi)表面(a)，進(jìn)一步證明支架所有表面上均勻沉積了納米顆粒，燒結(jié)之后的照片(b)顯示形成平滑和光學(xué)透明的聚合物膜。圖17顯示涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的IOO倍放大照片。清楚地看到高度均勻的聚合物涂層中嵌有晶體藥物。實(shí)施例24涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的掃描電子顯微鏡分析用掃描電子顯微鏡檢査實(shí)施例21中制備的支架，得到的照片為圖18(a)30倍放大，(b)250倍放大，(c)1000倍放大，(d)3000倍放大。顯然納米顆粒已經(jīng)燒結(jié)形成均勻和保形的膜，表面形貌起伏小于5微米，清楚地證明其中嵌有晶體雷帕霉素。還獲得截面(FIB)照片，如圖19中所示，為(a)7000倍放大，(b)20000倍放大。可以看到厚度一致的均勻涂層。測(cè)得4個(gè)截面厚度值為(1)10.355微米，(2)10.412微米，(3)10.043微米，(4)10.157微米，求得平均厚度為10.242微米，偏差僅為2%(±0.2微米)。實(shí)施例25涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的差示掃描量熱法(DSC)分析用差示掃描量熱法(DSC)測(cè)試實(shí)施例21中制備的支架。分別對(duì)純PEVA、純PBMA和純雷帕霉素進(jìn)行的對(duì)照分析如圖20(a)、(b)和(c)中所示。涂布有雷帕霉素、PEVA和PBMA的支架的DSC分析如圖20(d)中所示。在185-200°C可以清楚地看到不同于聚合物的雷帕霉素晶體熔化現(xiàn)象。實(shí)施例26涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的X射線衍射(XRD)分析用X射線衍射(XRD)分析實(shí)施例21中制備的支架。微離子化的雷帕霉素粉末的對(duì)照譜圖如圖21(a)中所示。涂布有雷帕霉素、PEVA和PBMA并且經(jīng)過(guò)燒結(jié)的支架的XRD如圖21(b)中所示，顯示在涂布和燒結(jié)過(guò)程中雷帕霉素保持晶體狀態(tài)(約64%)。實(shí)施例27涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的共焦拉曼分析用共焦拉曼方法分析實(shí)施例21中制備的支架，提供從涂層表面直至金屬支架的深度曲線。圖22(a)顯示外周的雷帕霉素深度曲線(雷帕霉素峰大約在1620)，圖22(b)顯示外周的聚合物深度曲線，清楚地證明涂布有聚合物的支架上都分布有藥物。最高藥物濃度出現(xiàn)在聚合物涂層的中心(距離空氣表面約4微米)，這可以通過(guò)涂布和燒結(jié)條件來(lái)進(jìn)行控制。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，藥物可以接近涂層的空氣表面。在其他實(shí)施方式中，藥物可以更接近金屬支架。在其他實(shí)施方式中，可以在涂層中沉積超過(guò)一種藥物，其中一種藥物更接近空氣表面，而另一種藥物更接近金屬表面。在其他實(shí)施方式中，多種藥物可以分布在整個(gè)涂層中。65實(shí)施例28通過(guò)UV-Vis和FT-IR分析對(duì)涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架進(jìn)行涂層組分定量建立UV-Vis方法，對(duì)與聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)—起涂布在支架上的雷帕霉素質(zhì)量進(jìn)行定量。雷帕霉素的UV-Vis光譜如圖23(a)中所示，在乙醇中以277納米波長(zhǎng)獲得的雷帕霉素校準(zhǔn)曲線如圖23(b)中所示。將雷帕霉素從經(jīng)涂布的支架溶解到乙醇中，計(jì)算藥物濃度和質(zhì)量。支架上平均負(fù)載有74土11微克雷帕霉素。圖24(a)中的結(jié)果顯示形成一致的藥物涂層支架之間±15%，每次涂布之間±12%(平均濃度(各3個(gè)支架)；4單元，涂布有8毫米聚對(duì)亞苯基二甲基)。建立FT-IR方法，對(duì)與雷帕霉素一起涂布在支架上的PEVA和PBMA的質(zhì)量進(jìn)行定量。PEVA和PBMA的FT-IR光譜如圖23(c)中所示，根據(jù)Beer定律以大約1050厘米波數(shù)獲得的PEVA校準(zhǔn)曲線和以大約1285厘米波數(shù)獲得的PBMA校準(zhǔn)曲線分別如圖23(d)和(e)中所示。將聚合物從經(jīng)涂布的支架溶解到二氯甲垸中，計(jì)算聚合物濃度和質(zhì)量。支架上負(fù)載有平均質(zhì)量為1060±190微克的PEVA和1110±198微克的PBMA。圖24(b)中的結(jié)果顯示形成一致的聚合物涂層支架之間±18%，每次涂布過(guò)程之間±15%(平均濃度(各3個(gè)支架)；4個(gè)單元，涂布有8毫米聚對(duì)亞苯基二甲基)。實(shí)施例29用紫杉醇/PEVA/PBMA對(duì)支架進(jìn)行涂布采用本文所述本發(fā)明的方法，用紫杉醇/PEVA/PBMA復(fù)合物對(duì)3毫米的GuidantTriStar⑧支架進(jìn)行涂布。用光學(xué)顯微鏡檢査經(jīng)涂布的支架，燒結(jié)之前(a)和燒結(jié)之后(b)的支架外表面照片如圖25中所示。圖26(a)顯示采用以上實(shí)施例28的方法，在乙醇中以228納米波長(zhǎng)獲得的紫杉醇的UV-Vis校準(zhǔn)曲線。將紫杉醇從經(jīng)涂布的支架溶解到乙醇中，計(jì)算藥物濃度和質(zhì)量，得到紫杉醇的平均負(fù)載質(zhì)量為148土14微克，如圖26(b)中所示。實(shí)施例30通過(guò)UV-Vis和FT-IR分析對(duì)涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的涂層組分進(jìn)行定量使用實(shí)施例28中所述的UV-Vis和FT-IR方法，分別確定按照本文所述本發(fā)明的方法涂布有雷帕霉素、PEVA和PBMA的支架中雷帕霉素、PEVA和PBMA的量。組分定量如圖27中所示，計(jì)算得到(a)支架上負(fù)載有平均質(zhì)量81土3微克的雷帕霉素，(b)平均質(zhì)量391±69微克的PEVA，(c)平均質(zhì)量268±64微克的PBMA。實(shí)施例31用雷帕霉素或紫杉醇、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)對(duì)支架進(jìn)行涂布在25毫升不銹鋼儲(chǔ)槽中加入150.0±0.1毫克聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(PEVA)和150.0±0.1毫克聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)，向儲(chǔ)槽中移入20.0±0.3克二氯氟甲烷。儲(chǔ)槽中的壓力升高至大約28psig。向儲(chǔ)槽中移入二氯氟甲烷之后將儲(chǔ)槽加熱到6(TC。然后用氦將儲(chǔ)槽加壓至壓力達(dá)到700士30psig。氦起到活塞的作用，將二氯氟甲垸-聚合物溶液推出。儲(chǔ)槽通過(guò)合適的閥與系統(tǒng)隔斷。在體積為15±1毫升的第二個(gè)不銹鋼儲(chǔ)槽中加入13毫克藥物化合物(雷帕霉素或紫杉醇)。用二氧化碳?xì)怏w將該儲(chǔ)槽加壓至400士5psig。藥物儲(chǔ)槽的溫度為室溫。該儲(chǔ)槽通過(guò)合適的閥與系統(tǒng)隔斷。在第三個(gè)儲(chǔ)槽中加入四氫呋喃或二氯甲烷溶劑，使得可以在噴射聚合物的步驟之間對(duì)聚合物噴嘴進(jìn)行沖洗。同樣用氦將該儲(chǔ)槽加壓至700psig，通過(guò)合適的閥與系統(tǒng)隔斷。將聚合物噴嘴加熱至120±2°C，同時(shí)藥物噴嘴保持室溫。將支架置于支架固定裝置上，通過(guò)鱷式鉗連接高壓電源。鱷式鉗通過(guò)電絕緣通道進(jìn)入涂布腔室中。通過(guò)第三氣體沖洗噴嘴以8psig的壓力向涂布容器中輸入二氧化碳?xì)怏w5分鐘，排出空氣和濕氣，以免在噴嘴和高電勢(shì)組件之間產(chǎn)生電弧。用二氧化碳?xì)怏w沖洗涂布腔室之后，通過(guò)高壓發(fā)生器在支架上施加35千伏的電勢(shì)。在聚合物和藥物的每個(gè)涂布步驟過(guò)程中保持該電勢(shì)。用四氫呋喃或二氯甲垸沖洗聚合物噴嘴時(shí)取消該電勢(shì)。從聚合物溶液儲(chǔ)槽向涂布腔室中噴射聚合物溶液7秒。關(guān)閉施加的電勢(shì)，從涂布腔室處移開(kāi)聚合物噴嘴，用溶劑沖洗2分鐘，然后用氦氣沖洗大約1分鐘，直到從噴嘴中排出了所有溶劑。在噴嘴溶劑沖洗過(guò)程中，用二氧化碳?xì)怏w沖洗涂布腔室，以排出二氯氟甲烷氣體。使聚合物噴嘴回到涂布腔室處，停止二氧化碳?xì)怏w沖洗。對(duì)支架施加35千伏的電勢(shì)，通過(guò)打開(kāi)合適的閥將藥物化合物迅速噴射入涂布腔室中。停止l分鐘之后，再次開(kāi)始噴射聚合物，噴射時(shí)間為7秒。這個(gè)過(guò)程可以重復(fù)任意多次。為了檢測(cè)經(jīng)涂布的支架而建立起來(lái)的各種分析方法以及它們獲得的結(jié)果匯總在下表q<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>實(shí)施例32(圖29和30)確定洗脫介質(zhì)，在靜態(tài)條件下產(chǎn)生洗脫曲線。選擇磷酸鹽緩沖溶液(pH值為7.0)中的1體積％的SDS表面活性劑作為洗脫介質(zhì)，將由該洗脫介質(zhì)獲得的洗脫曲線與要求的洗脫曲線進(jìn)行比較。試驗(yàn)顯示，在保持37土rc的恒溫控制浴中、在洗脫試驗(yàn)的時(shí)間內(nèi)，可以產(chǎn)生30小時(shí)的洗脫曲線(參見(jiàn)圖29)。通過(guò)環(huán)氧乙烷方法對(duì)使用的樣品進(jìn)行消毒。進(jìn)行另外的洗脫工作，建立洗脫方法。使用的材料由AC公司(聚合物)和LC實(shí)驗(yàn)室(雷帕霉素)提供。洗脫曲線如圖30中所示。對(duì)另一組支架進(jìn)行分析。該組包括6個(gè)涂布有藥物的支架以及2個(gè)空白支架。該組支架顯示沒(méi)有洗脫，但是，對(duì)空白支架和涂布有藥物的支架同時(shí)進(jìn)行燒結(jié)。分析時(shí)，空白支架顯示出一些雷帕霉素。對(duì)這些支架進(jìn)行洗脫分析，確定是否有一些藥物存在但僅僅是未被洗脫。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物。實(shí)施例33經(jīng)涂布的示例性支架的機(jī)械穩(wěn)定性(圖31)氣球充氣通過(guò)"線上"(overthewire)轉(zhuǎn)移方式將支架轉(zhuǎn)移到氣球擴(kuò)張導(dǎo)管上。在導(dǎo)管腔內(nèi)插入口針，用無(wú)菌的針抬起支架，轉(zhuǎn)移到口針上。操縱支架，使其位于氣球中央，并將整個(gè)組件置于顯微鏡下。由于沒(méi)有壓接設(shè)備，通過(guò)使用位于氣球上的小型血管鉗來(lái)調(diào)節(jié)支架就位，以免支架在充氣和氣球膨脹過(guò)程中掉落。充氣/(緩慢充氣)使用帶有大氣壓力計(jì)的壓力泵(indeflator)對(duì)氣球充氣，其膨脹方式與介入過(guò)程中對(duì)氣球/支架充氣的方式相同(快速膨脹)，在該"過(guò)程"結(jié)束時(shí)觀察支架。氣球每次吸收l(shuí)個(gè)大氣壓，每次充氣之后都在顯微鏡下觀察支架/氣球界面。將氣球支架放置在清潔的顯微鏡載玻片上，以捕捉任何微粒。在整個(gè)充氣過(guò)程中，在任何支架上都沒(méi)有看到微粒/分裂/剝落。發(fā)現(xiàn)近腔(abluminal)區(qū)域及其周圍區(qū)域處的材料因?yàn)闅馇虻某錃舛l(fā)生變形和變平，發(fā)現(xiàn)靠近支架撐桿處。尤其對(duì)撐桿之間交叉或跨接的任何材料進(jìn)行檢查，以確定膨脹對(duì)材料產(chǎn)生的影響。在這些試驗(yàn)中，交叉支撐的材料會(huì)斷裂，而不是在膨脹過(guò)程中伸長(zhǎng)，但是不會(huì)從主體上脫落。過(guò)度充氣將每個(gè)支架充氣至其標(biāo)稱膨脹尺寸，進(jìn)行檢査，然后進(jìn)一步膨脹支架，直到氣球破裂，在許多情況下，破裂之前的尺寸增加了75%。對(duì)于提供膨脹能力的支架撐桿的成角度方位的內(nèi)部和外部要特別小心。雖然標(biāo)稱膨脹角度為偏轉(zhuǎn)20-25度左右，但是發(fā)明人使支架的這種角度成45度以上。過(guò)度膨脹沒(méi)有使涂層發(fā)生變形、剝落或脫離。材料表現(xiàn)出良好的粘著性。即使在過(guò)度膨脹時(shí)，這些材料也沒(méi)有表現(xiàn)出粘著性不夠的情況。在氣球充氣過(guò)程中，在支架彎曲/變形處的主要區(qū)域中都沒(méi)有觀察到脫離現(xiàn)象。運(yùn)送管道中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)微粒。不過(guò)發(fā)現(xiàn)撐桿之間存在一定程度的"串?dāng)_"，這主要是環(huán)境污染的結(jié)果，可以通過(guò)例如使用潔凈室和層流風(fēng)罩和/或過(guò)濾氣體而予以消除或減輕。聚合物和藥物的組合具有極佳的伸長(zhǎng)性質(zhì)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種涂布藥物洗脫支架的方法。采用受控、低溫、無(wú)溶劑的方法施涂了聚合物和藥物。在一個(gè)實(shí)施方式中，施涂了雷帕霉素、PBMA和PEVA，以提供保形的一致性涂層，該涂層負(fù)載有目標(biāo)雷帕霉素，1:1的PBMA和PEVA混合物，厚度約IO微米，不含殘余溶劑。雷帕霉素以晶體形態(tài)沉積(大于50%)。在施涂雷帕霉素/PEVA/PBMA膜的方法69中，支架不與液態(tài)的溶劑相接觸，藥物和聚合物的濃度是高度受控的，很容易根據(jù)不同的藥物、不同的(可再吸收性的和持久性的)聚合物、單個(gè)支架上的多種藥物進(jìn)行調(diào)節(jié)，在每個(gè)支架之間具有高度準(zhǔn)確性。沉積過(guò)程中支架不與常規(guī)液體溶劑接觸，使得可以在變化的膜深度范圍內(nèi)控制藥物含量。以上是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明而非限制。雖然本文已經(jīng)展示和描述了本發(fā)明的實(shí)施方式，但是這些僅僅是以舉例方式提供的，這一點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不偏離本發(fā)明的情況下進(jìn)行各種變化、修改和替換。應(yīng)當(dāng)理解，可以使用本文所述本發(fā)明實(shí)施方式的各種備選方式來(lái)實(shí)施本發(fā)明。以下權(quán)利要求確定了本發(fā)明的范圍，包括這些權(quán)利要求及其等同項(xiàng)范圍之內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)。權(quán)利要求1.一種經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其包括支架框架；和雷帕霉素-聚合物涂層，其中至少部分雷帕霉素以晶體形式存在。2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，用聚對(duì)亞苯基二甲基C的底涂層預(yù)先涂布支架框架，所述雷帕霉素-聚合物涂層包含聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)和聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)。3.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，用聚對(duì)亞苯基二甲基C的底涂層預(yù)先涂布支架框架，所述雷帕霉素-聚合物涂層包含一種或多種基于苯乙烯的(共聚)聚合物。4.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，用聚對(duì)亞苯基二甲基C的底涂層預(yù)先涂布支架框架，所述雷帕霉素-聚合物涂層包含一種或多種可再吸收性聚合物。5.如權(quán)利要求2所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述雷帕霉素-聚合物涂層具有基本均勻的厚度，涂層中的雷帕霉素基本均勻地分散在雷帕霉素-聚合物涂層中。6.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述支架尖端部分的平均雷帕霉素含量高于支架的總體平均雷帕霉素含量。7.如權(quán)利要求6所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述尖端部分的平均雷帕霉素含量至少是支架的總體平均雷帕霉素含量的大約110%。8.如權(quán)利要求6所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述尖端部分限定所述支架的末端，占支架長(zhǎng)度的1/3。9.如權(quán)利要求6所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，包括位于所述支架的兩個(gè)末端處的兩個(gè)尖端部分。10.如權(quán)利要求9所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，每個(gè)尖端部分占所述支架長(zhǎng)度的1/3。11.如權(quán)利要求l所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述雷帕霉素的至少一部分形成不同于聚合物所形成的一種或多種相的相。12.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述雷帕霉素中至少50%是晶體。13.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述雷帕霉素中至少75%是晶體。14.如權(quán)利要求l所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述雷帕霉素中至少90%是晶體。15.如權(quán)利要求l所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述雷帕霉素中至少95%是晶體。16.如權(quán)利要求l所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述雷帕霉素中至少99%是晶體。17.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述聚合物是兩種或更多種聚合物的混合物。18.如權(quán)利要求IO所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述聚合物的混合物在雷帕霉素顆粒周圍形成連續(xù)膜。19.如權(quán)利要求IO所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述兩種或更多種聚合物是密切混合的。20.如權(quán)利要求12所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述混合物不包含超過(guò)約20納米的單一聚合物區(qū)域。21.如權(quán)利要求10所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述混合物中的每種聚合物都包含一離散的相。22.如權(quán)利要求14所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，由所述混合物中的聚合物形成的離散相大于約10納米。23.如權(quán)利要求14所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，由所述混合物中的聚合物形成的離散相大于約50納米。24.如權(quán)利要求l所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述支架中的雷帕霉素的保存期至少為3個(gè)月。25.如權(quán)利要求l所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述支架中的雷帕霉素的保存期至少為6個(gè)月。26.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述支架中的雷帕霉素的保存期至少為12個(gè)月。27.如權(quán)利要求l所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述支架提供洗脫曲線，其中，在生理情況下將復(fù)合體植入對(duì)象體內(nèi)之后1周內(nèi)有約10-50%的雷帕霉素洗脫，在2周內(nèi)有約25-75%的雷帕霉素洗脫，在4周內(nèi)有約50-100%的雷帕霉素洗脫。28.—種經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其包括支架框架；大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制性(limus)藥物-聚合物涂層，其中至少部分藥物以晶體形式存在。29.如權(quán)利要求28所述的經(jīng)涂布的支架，其特征在于，所述大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制性藥物包括以下的一種或多種雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4'-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4，-(l,2-二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3，-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4(S)陽(yáng)基)-丙陽(yáng)2，-烯-l，國(guó)基]-雷帕霉素、(2':E，4，S)-40-O-(4，,5，-二羥基戊-2，-烯-1，-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，3-二羥基丙-l-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(仏甲基->1，-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2，-基乙氧甲酰酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4，,5，-二乙氧甲酰基-r,2，,3，-三唑-l，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特色羅利)。30.如權(quán)利要求30所述的經(jīng)涂布的冠狀動(dòng)脈支架，其特征在于，所述大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制性藥物中至少50%是晶體。31.—種涂布基材的方法，所述涂層包含至少一種聚合物；和至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；所述方法包括以下步驟通過(guò)第一孔以干粉末形式排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；通過(guò)第二孔以干粉末形式排出至少一種聚合物；在所述基材上沉積所述聚合物以及藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中，在基材與聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述藥劑的形態(tài)和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結(jié)所述涂層。32.—種涂布基材的方法，所述涂層包含至少一種聚合物；和至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；所述方法包括以下步驟通過(guò)第一孔以干粉末形式排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或接近超臨界的流體溶液，通過(guò)第二孔在足以形成所述聚合物的固體顆粒的條件下排出所述超臨界或接近超臨界的流體溶液；在所述基材上沉積所述聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中，在基材與聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述藥劑的形態(tài)和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結(jié)所述涂層。33.—種在基材上沉積涂層的方法，所述涂層包含至少一種聚合物；至少一種干粉末形式的治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；所述方法包括以下步驟通過(guò)第一孔排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；形成包含至少一種溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；形成包含至少一種超臨界流體的超臨界或接近超臨界的流體的第二物流；使所述第一和第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近超臨界的流體作為所述溶液在足以形成所述聚合物的顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中，在基材與聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述藥劑的形態(tài)和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結(jié)所述涂層。34.—種經(jīng)涂布的可植入醫(yī)療器件，其包括基材；和位于所述基材上的厚度基本均勻的涂層，其中，所述涂層包含至少一種聚合物以及至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種包含活性次級(jí)、三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)的活性生物制劑。35.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述涂層包含至少兩種藥劑和/或活性生物制劑。36.—種基材，其包括通過(guò)如權(quán)利要求31、32或33所述方法形成的涂層。37.—種生物醫(yī)學(xué)植入物，其包括通過(guò)如權(quán)利要求31、32或33所述方法形成的涂層。38.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，還包括在所述涂層上沉積頂層。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述頂層是聚合物膜。40.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述方法在開(kāi)口容器中進(jìn)行。41.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述方法在密閉容器中進(jìn)行。42.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述第一孔和第二孔為單個(gè)孔。43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，在排出之前將所述聚合物與所述藥劑和/或活性生物制劑混合在一起。44.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述聚合物與所述藥劑和/或活性生物制劑顆粒同時(shí)排出。45.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，按順序排出所述聚合物與所述藥劑和/或活性生物制劑。46.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，經(jīng)所述第一孔和第二孔排出形成多層涂層。47.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述藥劑和/或活性生物制劑均勻分散在所述涂層中。48.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述藥劑和/或活性生物制劑沒(méi)有均勻分散在所述涂層中。49.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述方法還包括排出包含干粉末形式的治療所需形態(tài)的第二藥劑和/或活性生物制劑的第三干粉末，從而在所述基材上沉積包含至少兩種不同藥劑和/或活性生物制劑的涂層。50.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述基材帶靜電。51.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述基材是生物醫(yī)學(xué)植入物。52.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述基材是可生物降解的。53.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述基材和所述涂層是可生物降解的。54.如權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于，所述生物醫(yī)學(xué)植入物選自支架、關(guān)節(jié)、螺釘、棒、銷釘、板、U形釘、分流器、夾鉗、卡夾、縫線、縫線錨凹、電極、導(dǎo)管、導(dǎo)線、移植物、敷料、起博器、起博器外殼、心率轉(zhuǎn)變器、心率轉(zhuǎn)變器外殼、去纖顫器、去纖顫器外殼、假體、耳科引流管、眼科植入物、整形外科器件、椎間盤(pán)、骨替代物、吻合器件、血管外周包裹物、結(jié)腸瘺袋固定器件、止血屏障物、血管植入物、血管支持物、組織粘合劑、組織封閉劑、組織支撐架和管腔內(nèi)器件。55.如權(quán)利要求31、32或33所述的方法，其特征在于，所述至少一種聚合物選自聚甲基丙烯酸烷基酯、聚烯烴-共聚-乙酸乙烯酯、聚烯烴、聚氨酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯、聚羥基垸羧酸酯、含有硅酮的聚合物、聚垸基硅氧烷、脂族聚酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯-共聚-乙交酯、聚(表-己內(nèi)酯)、聚四鹵代烯烴、聚苯乙烯、聚(膦酸松(phosphasone))、以及它們的共聚物和組合。56.如權(quán)利要求31、32或33所述的方法，其特征在于，所述至少一種聚合物選自聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、以及它們的共聚物和組合。57.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述藥劑的治療所需形態(tài)是晶體或半晶體。58.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述粉末形式的藥劑的至少50%是晶體或半晶體。59.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述藥劑包含至少一種藥物。60.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述至少一種藥物選自防止血管再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、ETC。61.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑的活性具有治療或預(yù)防價(jià)值。62.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述生物制劑選自肽、蛋白質(zhì)、酶、核酸、反義核酸、抗微生物劑、維生素、激素、類固醇、脂類、多糖和碳水化合物。63.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑的活性受到所述活性生物制劑的次級(jí)、三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)的影響。64.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑具有在燒結(jié)所述涂層的步驟之后不發(fā)生明顯變化的次級(jí)、三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)。65.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑還包含穩(wěn)定劑。66.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述燒結(jié)過(guò)程包括用壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體對(duì)所述經(jīng)涂布的基材進(jìn)行處理，所述壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體是聚合物以及藥劑和/或生物制劑的非溶劑。67.如權(quán)利要求56所述的方法，其特征在于，所述壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體包括二氧化碳、異丁烯或它們的混合物。68.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述至少一種聚合物包括兩種或更多種聚合物的情況，其中，第一種聚合物在水性介質(zhì)中溶脹，第二種聚合物基本上不會(huì)在水性介質(zhì)中溶脹。69.如權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述藥劑和/或活性生物制劑從第一種聚合物被洗脫至水性介質(zhì)中，但是基本上不會(huì)從第二種聚合物被洗脫。70.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，通過(guò)改變選自以下的至少一個(gè)參數(shù)，可以對(duì)所述藥劑和/或活性生物制劑的洗脫曲線進(jìn)行控制聚合物的相對(duì)量、聚合物粒徑、聚合物顆粒形狀、聚合物的物理分布、燒結(jié)條件或者它們的任意組合。71.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述涂層包括微觀結(jié)構(gòu)。72.如權(quán)利要求71所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述微觀結(jié)構(gòu)包括微通道、微孔和/或微空腔。73.如權(quán)利要求71所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述藥劑和/或活性生物制劑的顆粒被隔離或包封在所述微觀結(jié)構(gòu)中。74.如權(quán)利要求71所述的醫(yī)療器件，其特征在于，選擇所述微觀結(jié)構(gòu)以使所述藥劑和/或活性生物制劑受控釋放。75.如權(quán)利要求71所述的醫(yī)療器件，其特征在于，選擇所述微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行以使所述藥劑和/或活性生物制劑持續(xù)釋放。76.如權(quán)利要求71所述的醫(yī)療器件，其特征在于，對(duì)所述微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行選擇，使得可以連續(xù)地釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。77.如權(quán)利要求71所述的醫(yī)療器件，其特征在于，選擇所述微觀結(jié)構(gòu)以使所述藥劑和/或活性生物制劑脈沖式釋放。78.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟形成包含所述至少一種藥劑的第一超臨界或接近臨界的流體混合物；形成包含所述至少一種聚合物的第二超臨界或接近臨界的流體混合物；通過(guò)第一孔在足以形成所述藥劑的固體顆粒的條件下排出第一超臨界或接近臨界的流體混合物；通過(guò)第一孔或者通過(guò)第二孔在足以形成所述聚合物的固體顆粒的條件下排出第二超臨界或接近臨界的流體混合物；將固體藥劑顆粒和/或聚合物顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與藥劑和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。79.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述固體藥物顆粒以晶體或半晶體形成沉積在所述基材上。80.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，沉積在所述基材上的所述固體藥物顆粒中至少50%以晶體或半晶體形式存在。81.如權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述第一和/或第二超臨界或接近臨界的混合物在RESS條件下排出。82.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述基材是可植入醫(yī)療器件。83.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述基材是血管支架。84.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述基材是冠狀動(dòng)脈支架。85.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第一超臨界或接近臨界的混合物包含溶解在以下物質(zhì)中的至少一種藥劑異丁烯、二甲醚、氯氟烴、氫氟烴、氫氟醚、二氧化碳或它們的混合物。86.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第一超臨界或接近臨界的混合物包含溶解在以下物質(zhì)中的至少一種藥劑異丁烯、二氧化碳或它們的混合物。87.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第一超臨界或接近臨界的混合物包含溶解在異丁烯中的至少一種藥劑。88.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第二超臨界或接近臨界的混合物包含溶解在以下物質(zhì)中的至少一種聚合物異丁烯、二甲醚、氯氟烴、氫氟烴、氫氟醚、二氧化碳或它們的混合物。89.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第二超臨界或接近臨界的混合物包含溶解在以下物質(zhì)中的至少一種聚合物異丁烯、二氧化碳或它們的混合物。90.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第二超臨界或接近臨界的混合物包含溶解在異丁烯中的至少一種聚合物。91.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述至少一種藥劑選自紫杉醇、西羅莫司、依維莫司、左他莫司(Zotarolimus)、地塞米松、他克莫司、拜歐莫司(Biolimus)、來(lái)氟米特、甲基強(qiáng)的松龍、環(huán)孢菌素、霉酚酸、咪唑立賓、曲尼司特、血管抑肽、甲氨喋呤、放線菌素、AbbottABT-578、RestenASE、2-氯-脫氧腺苷紫杉醇和紫杉醇衍生物、西羅莫司和衍生物、利妥昔單抗、阿瓦斯丁、赫賽汀、阿克伐司、CA酶(CafloActivase)、TNK酶、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、阿昔單抗、肝素及其衍生物例如依諾肝素、達(dá)肝素、那屈肝素、亭扎肝素、水蛭素、水蛭肽、華法林及其衍生物。92.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述聚合物選自聚(甲基丙烯酸垸基酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、聚乙烯、聚丁烯和聚丁烯共聚物、聚氨酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯、聚(3-羥基丁酸酯)和其他聚(羥基烷酸酯)、聚(垸基硅氧烷)例如聚(二甲基硅氧垸)(PDMA)和其他硅酮聚合物、脂族聚酯、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酉旨-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚(表-己內(nèi)酯)(PCL)、聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE共聚物、聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物以及聚(膦酸松)。93.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述聚合物選自聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它們的混合物。94.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述聚合物選自聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它們的混合物，所述第一超臨界或接近臨界的混合物包含溶解在以下物質(zhì)中的至少一種藥劑異丁烯、二氧化碳或它們的混合物。95.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述聚合物選自聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它們的混合物，所述第一超臨界或接近臨界的混合物包含溶解在異丁烯中的至少一種藥劑。96.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述燒結(jié)過(guò)程在濃稠二氧化碳中在大約0-80。C的溫度下進(jìn)行，從而改善基材的體相性質(zhì)以及涂層對(duì)所述基材的粘著性而不會(huì)改變所述至少一種藥劑的性質(zhì)。97.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述涂層具有基本均勻的厚度，基本上覆蓋了所述基材的整個(gè)表面。98.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述涂層中基本沒(méi)有聚集的藥物顆粒。99.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第一和第二超臨界或接近臨界的混合物從兩個(gè)不同的來(lái)源排出。100.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第一和第二超臨界或接近臨界的混合物從相同來(lái)源供應(yīng)。101.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第一和第二超臨界或接近臨界的混合物同時(shí)排出。102.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第一和第二超臨界或接近臨界的混合物連續(xù)地排出。103.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，排出所述第一和第二超臨界或接近臨界的混合物以形成多層涂層。104.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述方法還包括排出包含第二藥劑的第三超臨界或接近臨界的混合物的步驟，在所述器件上沉積包含至少兩種不同藥劑的涂層。105.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，通過(guò)靜電方式沉積在基材上的聚合物顆粒首先形成單個(gè)聚合物納米顆粒的涂層，這些單個(gè)聚合物納米顆粒隨后與相鄰的聚合物納米顆粒聚結(jié)形成聚合物膜。106.如權(quán)利要求105所述的方法，其特征在于，所述聚合物膜包括微觀結(jié)構(gòu)。107.如權(quán)利要求106所述的方法，其特征在于，所述藥物顆粒被隔離在所述微觀結(jié)構(gòu)中。108.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，所述微觀結(jié)構(gòu)包括微通道、微孔和/或微空腔。.109.如權(quán)利要求107所述的方法，其特征在于，選擇所述微觀結(jié)構(gòu)以使所述藥劑持續(xù)釋放。110.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，通過(guò)電接地的噴嘴排出聚合物和/或藥劑，基板是帶電的。111.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，通過(guò)帶電的噴嘴排出聚合物和/或藥劑，基板是電接地的。112.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體混合物至少包含第一和第二藥劑，其中，聚合物和固體藥物顆粒以靜電方式沉積在基板上，在所述聚合物顆粒形成的膜中形成第一藥物顆粒和第二藥物顆粒的固體微米級(jí)或納米級(jí)分散體。113.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，通過(guò)第一孔排出所述第一超臨界或接近臨界的流體混合物；通過(guò)第二孔排出所述第二超臨界或接近臨界的流體混合物，以基本上彼此獨(dú)立的方式形成所述固體藥物顆粒和所述聚合物顆粒。114.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述電場(chǎng)的場(chǎng)強(qiáng)約為0.1-75千伏/厘米。115.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述藥劑的固體顆粒的平均粒徑小于5微米。116.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述藥物顆粒的平均粒徑約為10-500納米。117.如權(quán)利要求78所述的基材，其特征在于，所述涂層的厚度約為0.5-30微米。118.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，形成所述第一超臨界或接近臨界的流體混合物的步驟包括將藥劑直接溶解在超臨界流體溶劑中，而非先將藥物溶解在非超臨界流體溶劑中。119.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述第一和/或第二超臨界或接近臨界的流體混合物包含至少輔助溶劑，以超臨界流體混合物的重量為基準(zhǔn)計(jì)，輔助溶劑的含量等于或小于25重量％。120.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括形成包含至少一種聚合物和至少一種藥劑的超臨界或接近臨界的流體混合物；通過(guò)收縮裝置在足以形成基本不含一種或多種超臨界流體溶劑的藥劑顆粒和聚合物顆粒的條件下噴射超臨界或接近臨界的流體混合物，其中，所述收縮裝置包含絕緣材料；提供固定在收縮裝置上的第一電極，該電極能夠產(chǎn)生電場(chǎng)，使固體藥物顆粒和/或聚合物在離開(kāi)收縮裝置之后帶有第一電勢(shì)；沉積帶電的固體藥物顆粒和聚合物顆粒，在所述基材上形成涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。121.如權(quán)利要求120所述的方法，其特征在于，所述第一電極靠近從收縮裝置排出的噴射流。122.如權(quán)利要求120所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在基材上耦合第二電極，使基材帶有第二電勢(shì)。123.如權(quán)利要求120所述的方法，其特征在于，所述方法還包括提供密封排出的噴射流的腔室，其中，所述腔室包含絕緣材料。124.如權(quán)利要求78或120所述的方法，其特征在于，以10個(gè)或更多個(gè)基材/小時(shí)的速率生產(chǎn)經(jīng)涂布的基材。125.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其包括以下步驟形成包含第一溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第一溶劑在足以形成聚合物的顆粒的條件下的稀釋劑；形成包含第二溶劑和至少一種藥劑的溶液的第三物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第四物流；使所述第三與第四物流相接觸，其中，所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第二溶劑在足以形成藥劑的顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積聚合物和/或藥物顆粒，其中，在基材與藥物和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。126.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，所述基材用一種或多種聚合物預(yù)先涂布，所述方法包括以下步驟形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的第一物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成藥劑的顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積藥物顆粒，其中，在基材與藥物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。127.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，所述基材用一種或多種藥劑預(yù)先涂布，所述方法包括以下步驟形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的第一物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成聚合物的顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積聚合物顆粒，其中，在基材與藥物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。128.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟向同軸圓柱形噴射管中共同引入逆溶劑流體混合物和至少一種藥劑在運(yùn)載體中的溶液或懸浮液，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運(yùn)載體可溶于或基本可溶于該逆溶劑流體混合物；使逆溶劑流體與所述至少一種藥劑的溶液或懸浮液相接觸，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運(yùn)載體和藥劑的組合物流；通過(guò)所述噴射管的孔將組合物流噴入容器中，其中，在所述基材上沉積所述藥物顆粒之前，從所述溶液或懸浮液中萃取出運(yùn)載體，形成基本不含運(yùn)載體的藥劑顆粒；將藥物顆粒沉積到預(yù)先用位于所述容器中的至少一種聚合物顆粒涂布的基材上，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。129.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟向同軸圓柱形噴射管中共同引入逆溶劑流體混合物和至少一種聚合物在運(yùn)載體中的溶液或懸浮液，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運(yùn)載體可溶于或基本可溶于該逆溶劑流體混合物；使逆溶劑流體與所述至少一種聚合物的溶液或懸浮液相接觸，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運(yùn)載體和聚合物的組合物流；通過(guò)所述噴射管的孔將組合物流噴入容器中，其中，在所述基材上沉積所述聚合物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出所述運(yùn)載體，形成基本不含運(yùn)載體的聚合物顆粒；將藥物顆粒沉積到預(yù)先用位于所述容器中的至少一種聚合物顆粒涂布的基材上，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。130.如權(quán)利要求125、126或128所述的方法，其特征在于，所述固體藥物顆粒以晶體或半晶體形式沉積到所述基材上。131.如權(quán)利要求125、126或128所述的方法，其特征在于，所述固體藥物顆粒中的至少50重量％以晶體或半晶體形式沉積到所述基材上。132.如權(quán)利要求126或128所述的方法，其特征在于，所述預(yù)先涂布有聚合物的基材在RESS條件下制備。133.如權(quán)利要求127或129所述的方法，其特征在于，所述預(yù)先涂布有藥劑顆粒的基材在RESS條件下制備。134.如權(quán)利要求128所述的方法，其特征在于，所述藥劑顆粒中的至少一部分在通過(guò)所述第一圓柱形噴射管的孔排出所述物流之前在所述物流中形成。135.如權(quán)利要求128所述的方法，其特征在于，所述藥劑顆粒中的至少一部分在通過(guò)所述第一圓柱形噴射管的孔排出所述物流之后在所述物流中形成。136.如權(quán)利要求125、126或128所述的方法，其特征在于，通過(guò)調(diào)節(jié)以下參數(shù)中的一種或多種，可以控制所述藥物顆粒的平均粒徑、粒徑分布和/或形態(tài)容器溫度、容器壓力、包含所述至少一種藥劑的溶液或懸浮液的流速和/或組成、所述超臨界或接近臨界的流體混合物的流速和/或組成。137.如權(quán)利要求125、126、127或128所述的方法，其特征在于，當(dāng)溫度保持在約0-8(TC時(shí)在容器中沉積顆粒。138.如權(quán)利要求125、126、127或128所述的方法，其特征在于，當(dāng)壓力保持在約1-150大氣壓時(shí)在容器中沉積顆粒。139.如權(quán)利要求125、126、127或128所述的方法，其特征在于，一種或多種物流的流速保持在約0.1-10.0立方厘米/分鐘。140.如權(quán)利要求125所述的方法，其特征在于。第二和第一物流的流速比以及/或者第四和第三物流的流速比大于1:1。141.如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述基材是可植入醫(yī)療器件。142.如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述基材是血管支架。143.如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述基材是冠狀動(dòng)脈支架。144.如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述基材是整形外科器件。145.如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述燒結(jié)步驟在濃稠二氧化碳中在大約0-8(TC的溫度下進(jìn)行，從而改善基材的體相性質(zhì)以及涂層對(duì)所述基材的粘著性而不會(huì)改變所述至少一種藥劑的性質(zhì)。146.如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述涂層具有基本均勻的厚度，基本上覆蓋了所述基材的整個(gè)表面。147.如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述聚合物膜包括微觀結(jié)構(gòu)。148.如權(quán)利要求147所述的方法，其特征在于，所述藥物顆粒被隔離或包封在所述微觀結(jié)構(gòu)中。149.如權(quán)利要求148所述的方法，其特征在于，所述微觀結(jié)構(gòu)包括微通道、微孔和/或微空腔。150.如權(quán)利要求148所述的方法，其特征在于，選擇所述微觀結(jié)構(gòu)以使所述至少一種藥劑持續(xù)釋放。151.如權(quán)利要求148所述的方法，其特征在于，選擇所述微觀結(jié)構(gòu)以使所述至少一種藥劑受控釋放。152.—種基材，其包括通過(guò)如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述方法形成的涂層。153.—種可植入醫(yī)療器件，其包括通過(guò)如權(quán)利要求125、126、127、128或129所述方法形成的涂層。154.如權(quán)利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述至少一種藥物選自防止血管再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神藥物、鎮(zhèn)定劑、抗止吐藥、肌松藥、糖腎上腺皮質(zhì)激素、用于治療潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的制劑、抗變應(yīng)性過(guò)敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血?jiǎng)?、抗霉菌藥、止咳藥、?dòng)脈硬化治療藥、利尿藥、蛋白質(zhì)、肽、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)治療藥、它們的激素及其和抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療劑和細(xì)胞分裂素因子、輕瀉劑、降脂藥、偏頭痛治療藥、無(wú)機(jī)制品、耳科治療劑、抗帕金森氏病藥、甲狀腺治療藥、解痙藥、血小板凝集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥劑、化學(xué)治療劑和氨基酸。合適的活性組分的例子是阿卡波糖、抗原、e-受體阻斷劑、非甾體抗炎藥(NSAID)、強(qiáng)心苷、乙酰水楊酸、阻止病毒抑制劑生成劑、阿克拉霉素、阿昔洛韋、順鉑、放線菌素、a-和e-擬交感神經(jīng)藥、奧美拉唑、別嘌呤醇、前列地爾、前列腺素、金剛胺、溴環(huán)己胺醇、氨氯地平、甲氨喋呤、s-氨基水楊酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎貝特、比卡魯胺、安定和安定衍生物、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、頭孢菌素、西替利嗪、鵝脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰島素、西咪替丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂(lè)定、復(fù)方新諾明、可待因、咖啡因、維生素D和維生素D的衍生物、考來(lái)烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、環(huán)丙孕酮、卡拉巴豆堿、達(dá)哌唑、去氧孕烯、地索奈德、雙肼屈嗪、地爾硫卓、麥角生物堿、茶苯海明、二甲基亞砜、二甲硅油、多潘利酮和多潘利酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、多西拉敏、達(dá)哌唑、巴比妥、雙氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依那普利、麻黃素、腎上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、嗎啡喃、鈣拮抗劑、伊立替康、莫達(dá)非尼、奧利司他、肽抗生素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、西地那非、托吡酯、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睪丸激素和睪丸激素衍生物、雄性激素和雄性激素衍生物、乙水楊胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、乙羥茶堿、依托泊苷、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂利嗪、氟脲嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特羅、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非羅齊、慶大霉素、銀杏、圣約翰草、格列本脲、脲衍生物如口服抗糖尿病藥、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明質(zhì)酸、肼屈嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、水楊酸鹽、羥嗪、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、干擾素、碘和碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、葡糖醇和葡糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、麥角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯咪唑、麥皮凡林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨喋呤、哌甲酯、甲基強(qiáng)的松龍、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、嗎啡和嗎啡衍生物、月見(jiàn)草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可汀、納他霉素、新斯的明、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素和腎上腺素衍生物、諾氟沙星、安替比林甲胺甲垸、那可汀、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉嗪、奧美拉唑、奧莫康唑、恩丹西酮、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、羥甲唑啉、潘多拉唑、撲熱息痛、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齊特、吲哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、羥丙茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特羅、利血平、利巴韋林、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅沙替丁、羅紅霉素、魯斯可皂武元、盧丁和盧丁衍生物、沙巴達(dá)、沙丁胺醇、沙美特羅、東莨菪堿、司來(lái)吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸鹽、西地那非、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒馬曲坦、氯化琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他林洛爾、它莫西芬、?；橇_定、他扎羅汀、替馬西泮、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那丁、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、四氫唑林、可可堿、茶堿、布替嗪、甲巰咪唑、吩噻嗪、噻替哌、噻加賓、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻克索酮、替瑞酰、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑酮、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金剛胺、氨丁三醇、三苯乙醇、曲克蘆丁、妥布特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、伐昔洛韋、丙戊酸、萬(wàn)古霉素、維庫(kù)氯銨、偉哥、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春西汀、維喹地爾、華法林、煙酸占替諾、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、齊多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆和佐替平。155.如權(quán)利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，藥劑與聚合物的比例約為1:50到5:1。156.如權(quán)利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述基材是選自以下的生物醫(yī)學(xué)植入物支架(例如血管支架)、電極、導(dǎo)管、導(dǎo)線、可植入起博器、心率轉(zhuǎn)變器或去纖顫器外殼、關(guān)節(jié)、螺釘、棒、眼科植入物、股骨銷釘、骨板、移植物、吻合器件、血管外周包裹物、縫線、U形釘、腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸瘺袋固定器件、耳科引流管、起博器和可植入心率轉(zhuǎn)變器和去纖顫器的導(dǎo)線、椎間盤(pán)、骨銷釘、縫線錨凹、止血屏障物、夾鉗、螺釘、板、卡夾、血管植入物、組織膠粘劑和封閉劑、組織支撐架、各種敷料(例如傷口敷料)、骨替代物、管腔內(nèi)器件和血管支持物。157.如權(quán)利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述燒結(jié)步驟改善了體相性質(zhì)、保形性和/或涂層對(duì)所述基材的粘著性。158.如權(quán)利要求78、120、125、126、127、128或129所述的方法，其特征在于，所述燒結(jié)步驟包括用壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體對(duì)經(jīng)涂布的基材進(jìn)行處理，所述壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體是聚合物及藥劑和生物制劑的非溶劑。159.如權(quán)利要求158所述的方法，其特征在于，所述壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體是二氧化碳。160.—種在基材上沉積包含聚合物和生物制劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟形成包含第一溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第一溶劑在足以形成聚合物的顆粒的條件下的稀釋劑；形成包含第二溶劑和至少一種生物制劑的溶液的第三物流；形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第四物流；使所述第三與第四物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第二溶劑在足以形成藥劑的顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積聚合物和/或生物制劑顆粒，其中，在基材與生物制劑和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述生物制劑顆粒的結(jié)構(gòu)的條件下燒結(jié)所述涂層。161.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑的活性具有治療或預(yù)防價(jià)值。162.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑的活性受到所述活性生物制劑的次級(jí)、三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)的影響。163.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑具有在燒結(jié)涂層的步驟之后不會(huì)明顯改變的次級(jí)結(jié)構(gòu)。164.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑具有在燒結(jié)涂層的步驟之后不會(huì)明顯改變的三級(jí)結(jié)構(gòu)。165.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑具有在燒結(jié)涂層的步驟之后不會(huì)明顯改變的四級(jí)結(jié)構(gòu)。166.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述活性生物制劑還包含穩(wěn)定劑。167.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述生物制劑選自肽、蛋白質(zhì)、酶、核酸、反義核酸、抗微生物劑、維生素、激素、類固醇、脂類、多糖和碳水化合物。168.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，活性生物制劑與聚合物的比例約為1:50到5:1。169.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述基材是生物醫(yī)學(xué)植入物。170.如權(quán)利要求169所述的方法，其特征在于，所述基材是選自以下的生物醫(yī)學(xué)植入物支架(例如血管支架)、電極、導(dǎo)管、導(dǎo)線、可植入起博器、心率轉(zhuǎn)變器或去纖顫器外殼、關(guān)節(jié)、螺釘、棒、眼科植入物、股骨銷釘、骨板、移植物、吻合器件、血管外周包裹物、縫線、U形釘、腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸瘺袋固定器件、耳科引流管、起博器和可植入心率轉(zhuǎn)變器和去纖顫器的導(dǎo)線、椎間盤(pán)、骨銷釘、縫線錨凹、止血屏障物、夾鉗、螺釘、板、卡夾、血管植入物、組織膠粘劑和封閉劑、組織支撐架、各種敷料(例如傷口敷料)、骨替代物、管腔內(nèi)器件和血管支持物。171.如權(quán)利要求160所述的方法，其特征在于，所述燒結(jié)步驟改善了體相性質(zhì)、保形性和/或涂層對(duì)所述基材的粘著性。172.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的第一物流；將所述流體排入裝有所述基材以及超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成藥劑的顆粒的條件下的稀釋劑；形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的第二物流；將所述第二物流排入所述容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成聚合物的顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積藥物和/或聚合物顆粒，其中，在基材與藥物和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。173.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟提供用至少一種聚合物預(yù)先涂布的基材；形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的物流；將所述物流排入裝有所述基材和超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成藥劑的顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積藥物顆粒，其中，在基材與藥物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。174.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟提供用至少一種藥劑的固體顆粒預(yù)先涂布的基材；形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的物流；將所述物流排入裝有所述基材和超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成聚合物的顆粒的條件下的稀釋劑；在所述基材上沉積聚合物顆粒，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。175.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述包括以下步驟..使逆溶劑流體混合物與至少一種藥劑在運(yùn)載體中的溶液或懸浮液相接觸，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運(yùn)載體可溶于或基本可溶于該逆溶劑流體混合物，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運(yùn)載體和藥劑的組合物流；將組合物流噴入容器中，在用至少一種聚合物的顆粒預(yù)先涂布的基材上沉積所述藥物顆粒之間，從該溶液或懸浮液中萃取出所述運(yùn)載體，形成基本不含運(yùn)載體的藥劑顆粒；將藥物顆粒沉積在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材與藥物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。176.—種在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟使逆溶劑流體混合物與至少一種藥劑在運(yùn)載體中的溶液或懸浮液相接觸，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運(yùn)載體可溶于或基本可溶于該逆溶劑流體混合物，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運(yùn)載體和藥劑的組合物流；將組合物流噴入容器中，在用至少一種聚合物的顆粒預(yù)先涂布的基材上沉積所述藥物顆粒之前，從該溶液或懸浮液中萃取出所述運(yùn)載體，形成基本不含運(yùn)載體的藥劑顆粒；其中，所述逆溶劑混合物和所述至少一種藥劑的溶液或懸浮液分別通過(guò)第一和第二噴射管供應(yīng)，所述第一和第二噴射管形成一定角度；將藥物顆粒沉積在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。177.如權(quán)利要求176所述的方法，其特征在于，所述第一和第二噴射管形成的角度為5-180度。178.如權(quán)利要求176所述的方法，其特征在于，所述第一和第二噴射管形成的角度為90度。179.如權(quán)利要求176所述的方法，其特征在于，所述噴射管形成的角度為180度，逆溶劑混合物以及至少一種藥劑的溶液或懸浮液以相反方向的物流形式供應(yīng)。180.如權(quán)利要求179所述的方法，其特征在于，所述逆溶劑混合物以及所述至少一種藥劑的溶液或懸浮液在第三噴射管中混合，第三噴射管與第一噴射管形成第一夾角，第三噴射管與第二噴射管形成第二夾角，第一和第二夾角之和為180度。181.如權(quán)利要求180所述的方法，其特征在于，第三噴射管垂直于第一和第二噴射管。182.—種在基材上沉積包含聚合物和至少兩種藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟使逆溶劑流體混合物、第一藥劑在第一運(yùn)載體中的溶液或懸浮液、以及第二藥劑在第二運(yùn)載體中的溶液或懸浮液相接觸，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、一種或多種運(yùn)載體、以及第一和第二藥劑的組合物流，其中，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，第一運(yùn)載體可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物，第二運(yùn)載體與第一運(yùn)載體相同或者是另一種可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物的運(yùn)載體；將組合物流噴入容器中，在用至少一種聚合物的顆粒預(yù)先涂布的基材上沉積所述藥物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出運(yùn)載體，形成基本不含一種或多種運(yùn)載體的第一和第二藥劑的顆粒；其中，所述逆溶劑混合物、所述第一藥劑的溶液或懸浮液、以及所述第二藥劑的溶液或懸浮液分別通過(guò)第一、第二和第三噴射管供應(yīng)，第二和第三噴射管分別與第一管形成角度；將藥物顆粒沉積在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)明顯改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。183.如權(quán)利要求182所述的方法，其特征在于，所述逆溶劑混合物、所述第一藥劑的溶液或懸浮液、以及所述第二藥劑的溶液或懸浮液在第四噴射管中混合。184.如權(quán)利要求183所述的方法，其特征在于，所述第四噴射管以交叉構(gòu)造設(shè)置，組合物流從所述交叉管的一個(gè)支管中流出。185.如權(quán)利要求78、120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在所述涂層上沉積頂層，所述頂層是聚合物膜。186.如權(quán)利要求185所述的方法，其特征在于，所述聚合物膜的厚度為0.5-10微米。187.如權(quán)利要求185所述的方法，其特征在于，所述聚合物膜通過(guò)RESS方法沉積。188.如權(quán)利要求185所述的方法，其特征在于，所述聚合物膜通過(guò)SEDS方法沉積。189.如權(quán)利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，所述聚合物選自聚(甲基丙烯酸垸基酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、聚乙烯、聚丁烯和聚丁烯共聚物、聚氨酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯、聚(3-羥基丁酸酯)和其他聚(羥基烷酸酯)、聚(院基硅氧垸)例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMA)和其他硅酮聚合物、脂族聚酯、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚(表-己內(nèi)酉旨)(PCL)、聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE共聚物、聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物以及聚(膦酸松)。190.如權(quán)利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，所述聚合物是聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它們的混合物。191.如權(quán)利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，超臨界或接近臨界的流體包括異丁烯、二甲醚、氯氟烴、氫氟烴、氫氟醚、二氧化碳或它們的混合物。192.如權(quán)利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，超臨界或接近超臨界的流體包括異丁烯、二氧化碳或它們的混合物。193.如權(quán)利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，超臨界或接近超臨界的流體包括異丁烯。194.如權(quán)利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，所述聚合物是聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它們的混合物，超臨界或接近超臨界的流體包括異丁烯、二氧化碳或它們的混合物。195.如權(quán)利要求120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，所述聚合物是聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它們的混合物，超臨界或接近超臨界的流體包括異丁烯。196.—種經(jīng)涂布的可植入醫(yī)療器件，其包括基材；位于基材上的具有基本均勻厚度的藥劑-聚合物涂層，涂層中包含至少一種藥劑，涂層中的全部藥劑都基本均勻地分散在聚合物涂層中。197.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述涂層的厚度約為1-30微米。198.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述涂層基本不含溶劑殘余。199.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，在濃稠二氧化碳中在大約0-8(TC的溫度下燒結(jié)藥劑-聚合物涂層，從而改善基材的體相性質(zhì)以及涂層對(duì)藥劑的粘著性而不會(huì)改變藥劑或聚合物的性質(zhì)。200.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述基材是選自以下的生物醫(yī)學(xué)植入物支架(例如血管支架)、電極、導(dǎo)管、導(dǎo)線、可植入起博器、心率轉(zhuǎn)變器或去纖顫器外殼、關(guān)節(jié)、螺釘、棒、眼科植入物、股骨銷釘、骨板、移植物、吻合器件、血管外周包裹物、縫線、U形釘、腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸瘺袋固定器件、耳科引流管、起博器和可植入心率轉(zhuǎn)變器和去纖顫器的導(dǎo)線、椎間盤(pán)、骨銷釘、縫線錨凹、止血屏障物、夾鉗、螺釘、板、卡夾、血管植入物、組織膠粘劑和封閉劑、組織支撐架、各種敷料(例如傷口敷料)、骨替代物、管腔內(nèi)器件和血管支持物。201.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述基材還包括位于所述涂層上的頂層，所述頂層是聚合物膜。202.如權(quán)利要求201所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述聚合物膜的厚度為0.5-10微米。203.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述基材是血管支架。204.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述基材是冠狀動(dòng)脈支架。205.如權(quán)利要求204所述的支架，其特征在于，聚合物涂層基本上覆蓋了所述支架的整個(gè)表面。206.如權(quán)利要求204所述的支架，其特征在于，所述藥物-聚合物涂層基本上不含聚集的藥劑顆粒。207.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述藥劑選自防止血管再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神藥物、鎮(zhèn)定劑、抗止吐藥、肌松藥、糖腎上腺皮質(zhì)激素、用于治療潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的制劑、抗變應(yīng)性過(guò)敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血?jiǎng)?、抗霉菌藥、止咳藥、?dòng)脈硬化治療藥、利尿藥、蛋白質(zhì)、肽、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)治療藥、它們的激素及其和抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療劑和細(xì)胞分裂素因子、輕瀉劑、降脂藥、偏頭痛治療藥、無(wú)機(jī)制品、耳科治療劑、抗帕金森氏病藥、甲狀腺治療藥、解痙藥、血小板凝集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥劑、化學(xué)治療劑和氨基酸。合適的活性組分的例子是阿卡波糖、抗原、0-受體阻斷劑、非甾體抗炎藥(NSAID)、強(qiáng)心苷、乙酰水楊酸、阻止病毒抑制劑生成劑、阿克拉霉素、阿昔洛韋、順鉑、放線菌素、a-和e-擬交感神經(jīng)藥、奧美拉唑、別嘌呤醇、前列地爾、前列腺素、金剛胺、溴環(huán)己胺醇、氨氯地平、甲氨喋呤、S-氨基水楊酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎貝特、比卡魯胺、安定和安定衍生物、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、頭孢菌素、西替利嗪、鵝脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰島素、西咪替丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂(lè)定、復(fù)方新諾明、可待因、咖啡因、維生素D和維生素D的衍生物、考來(lái)烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、環(huán)丙孕酮、卡拉巴豆堿、達(dá)哌唑、去氧孕烯、地索奈德、雙肼屈嗪、地爾硫卓、麥角生物堿、茶苯海明、二甲基亞砜、二甲硅油、多潘利酮和多潘利酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、多西拉敏、達(dá)哌唑、巴比妥、雙氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依那普利、麻黃素、腎上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、嗎啡喃、鈣拮抗劑、伊立替康、莫達(dá)非尼、奧利司他、肽抗生素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、西地那非、托吡酯、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睪丸激素和睪丸激素衍生物、雄性激素和雄性激素衍生物、乙水楊胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、乙羥茶堿、依托泊苷、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂利嗪、氟脲嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特羅、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非羅齊、慶大霉素、銀杏、圣約翰草、格列本脲、脲衍生物如口服抗糖尿病藥、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明質(zhì)酸、肼屈嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、水楊酸鹽、羥嗪、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、干擾素、碘和碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、葡糖醇和葡糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、麥角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯咪唑、麥皮凡林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨喋呤、哌甲酯、甲基強(qiáng)的松龍、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、嗎啡和嗎啡衍生物、月見(jiàn)草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可汀、納他霉素、新斯的明、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素和腎上腺素衍生物、諾氟沙星、安替比林甲胺甲烷、那可汀、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉嗪、奧美拉唑、奧莫康唑、恩丹西酮、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、羥甲唑啉、潘多拉唑、撲熱息痛、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齊特、吲哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、羥丙茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特羅、利血平、利巴韋林、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅沙替丁、羅紅霉素、魯斯可皂甙元、蘆丁和蘆丁衍生物、沙巴達(dá)、沙丁胺醇、沙美特羅、東莨菪堿、司來(lái)吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸鹽、西地那非、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒馬曲坦、氯化琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他林洛爾、它莫西芬、?；橇_定、他扎羅汀、替馬西泮、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那丁、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、四氫唑林、可可堿、茶堿、布替嗪、甲巰咪唑、吩噻嗪、噻替哌、噻加賓、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻克索酮、替瑞酰、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑酮、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金剛胺、氨丁三醇、三苯乙醇、曲克蘆丁、妥布特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、伐昔洛韋、丙戊酸、萬(wàn)古霉素、維庫(kù)氯銨、偉哥、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春西汀、維喹地爾、華法林、煙酸占替諾、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、齊多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆和佐替平。208.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述聚合物選自聚(甲基丙烯酸烷基酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、聚乙烯、聚丁烯和聚丁烯共聚物、聚氨酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯、聚(3-羥基丁酸酯)和其他聚(羥基烷酸酯)、聚(垸基硅氧垸)例如聚(二甲基硅氧垸)(PDMA)和其他硅酮聚合物、脂族聚酯、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚(表-己內(nèi)酯)(PCL)、聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE共聚物、聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物以及聚(膦酸松)。209.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述聚合物是聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)或它們的混合物。210.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述基材是整形外科器件。211.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，通過(guò)在濃稠二氧化碳中在大約0-8(TC的溫度下燒結(jié)所述涂層，從而改善基材的基材的體相性質(zhì)以及涂層對(duì)所述基材的粘著性而不會(huì)改變所述至少一種藥劑的性質(zhì)。212.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述涂層具有基本均勻的厚度，基本上覆蓋了所述基材的整個(gè)表面。213.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述聚合物膜包括微觀結(jié)構(gòu)。214.如權(quán)利要求71所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述藥物顆粒被隔離或包封在所述微觀結(jié)構(gòu)中。215.如權(quán)利要求72所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述微觀結(jié)構(gòu)包括微通道、微孔和/或微空腔。216.如權(quán)利要求72所述的醫(yī)療器件，其特征在于，選擇所述微觀結(jié)構(gòu)以使所述至少一種藥劑持續(xù)釋放。217.如權(quán)利要求72所述的醫(yī)療器件，其特征在于，選擇所述微觀結(jié)構(gòu)以使所述至少一種藥劑受控釋放。218.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述涂層包含至少兩種藥劑。219.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療器件，其特征在于，所述藥劑是平均直徑為2-500納米的顆粒形式。220.如權(quán)利要求31、32、33、78、120、125、126、127、128、129、172-176或182所述的方法，其特征在于，所述方法包括通過(guò)減少藥劑與自由基、殘余溶劑和氧化反應(yīng)引發(fā)劑接觸的機(jī)會(huì)，使藥劑的自然氧化趨勢(shì)最小化。全文摘要在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下步驟通過(guò)第一孔以干粉末形式排出治療所需形態(tài)的至少一種藥劑；通過(guò)第二孔以干粉末形式排出至少一種聚合物；將所述聚合物和/或藥物顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與藥物和/或聚合物顆粒之間保持電勢(shì)，從而形成所述涂層；以及在不會(huì)顯著改變所述藥劑形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。文檔編號(hào)B05D3/00GK101454086SQ200680025809公開(kāi)日2009年6月10日申請(qǐng)日期2006年7月14日優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日發(fā)明者C·斯莫克,D·泰勒,J·迪楊,J·麥克克萊恩,M·科爾申請(qǐng)人:膠束技術(shù)股份有限公司