高純度德克薩卟啉金屬配合物的制作方法

            文檔序號:3777410閱讀:296來源:國知局
            專利名稱:高純度德克薩卟啉金屬配合物的制作方法
            技術領域
            本文公開了高純度德克薩卟啉(Texaphyrin)金屬配合物,這類配合物的制備方法和這類高純度德克薩卟啉金屬配合物在治療疾病、病癥和疾患(包括癌癥和動脈粥樣硬化)中的應用。

            背景技術
            癌癥是對現代社會的嚴重威脅。每年全世界有超過1000萬人被診斷為癌癥,據估計到2020年為止,每年這一數量將增長至1500個新病例。癌癥每年導致6百萬人死亡或全世界有12%的死亡病例。目前的治療選擇通常有限,但廣泛使用。在美國每年新近診斷患有癌癥的120萬患者中,約50%使用放療治療作為最初疾病控制的組成部分。在美國患有復發性癌癥的約150,000個另外的患者可以每年接受放療。在美國每年對約350,000個癌癥患者給予化療。
            高水平的循環膽固醇與動脈粥樣硬化相關,它可以導致威脅生命的對心臟和腦血管的阻塞。不穩定的絞痛、心肌梗死(心臟病發作)和缺血性猝死仍然是發達國家中發病率和死亡率的主要原因。目前的估計表明在美國每年有110萬人具有新生或復發性冠心病發作,并且這些患者中超過45%可能死于冠心病發作。
            德克薩卟啉為具有包含幾種金屬原子之一的環形化學結構的小分子。德克薩卟啉分子的物理和化學特性根據環的特性或插入環的金屬原子的類型決定。設計德克薩卟啉是為了選擇性集中在患病組織,諸如腫瘤細胞和血管內的粥樣硬化斑塊。在患病細胞內,德克薩卟啉阻斷細胞代謝中的關鍵步驟并且破壞生物活動過程。設計德克薩卟啉是為了對廣泛的疾病提供有價值的治療手段。可以將它們用于治療各種疾病,包括癌癥,動脈粥樣硬化和心血管疾病和潛在性的神經變性疾病、炎性疾病和HIV/AIDS。


            發明內容
            本文公開了包含高純度德克薩卟啉金屬配合物的組合物,其中在德克薩卟啉配合物上的取代基的一致性是樣品中所有德克薩卟啉配合物上至少約98%的取代基相同。還公開了包含高純度德克薩卟啉配合物的高純度合成前體的組合物。本文還公開了合成這類高純度德克薩卟啉金屬配合物和這類高純度前體的方法。本文還公開了用于使芳族部分聚乙二醇化的方法,其中在芳族部分上聚(乙二醇)取代基的一致性是樣品中所有芳族部分上的取代基至少約98%相同。本文還公開了包含這類高純度德克薩卟啉金屬配合物的藥物組合物。本文還公開了治療人體患者病癥、疾病或疾患的方法,包括對該患者給予有效量的這類高純度德克薩卟啉金屬配合物。
            本文公開的第一個方面為高純度組合物,其包含式1化合物
            其中M為選自Gd+3和Lu+3的三價金屬陽離子;X各自獨立地選自OH-,AcO-,Cl-,Br-,I-,F-,H2PO4-,ClO-,ClO2-,ClO3-,ClO4-,HCO3-,HSO4-,NO3-,N3-,CN-,SCN-和OCN-;R3,R4,R5,R6,R7和R8獨立地為H,OH,CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy,且R1,R2獨立地為H或C1-C6烷基,其中R3,R4,R5,R6,R7和R8中的至少一個為CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy,其具有至少一個羥基取代基;n為1-11的正整數;y為0或小于或等于n的正整數;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;其中在該組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,M為Gd+3。在一個實施方案中,R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3。在一個實施方案中,X各自為AcO-。在另一個實施方案中,M為Lu+3。在一個實施方案中,R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3。在一個實施方案中,X各自為AcO-。在另一個或可選擇的實施方案中,X各自選自糖衍生物,膽固醇衍生物,PEG酸,有機酸,有機硫酸鹽,有機磷酸鹽,磷酸鹽或無機配體。在另一個或可選擇的實施方案中,X來源于酸,該酸選自葡糖酸,葡糖醛酸,膽酸,脫氧膽酸,甲基膦酸,苯基膦酸,磷酸,甲酸,丙酸,丁酸,戊酸,3,6,9-三氧代癸酸,3,6-二氧代庚酸,2,5-二氧代庚酸,甲基戊酸,乙醇酸,丙酮酸,草酸,蘋果酸,丙二酸,琥珀酸,馬來酸,富馬酸,酒石酸,檸檬酸,甲磺酸,乙磺酸,苯甲酸,水楊酸,3-氟苯甲酸,4-氨基苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸和對-甲苯-磺酸。
            在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式1化合物具有相同的結構。
            本文公開的第二個方面為高純度組合物,包含式2化合物及其可接受的酸加成鹽
            其中R3,R4,R5,R6,R7和R8獨立地為H,OH,CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy,且R1,R2獨立地為H或C1-C6烷基,其中R3,R4,R5,R6,R7和R8中的至少一個為CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy,具有至少一個羥基取代基;n為1-11的正整數;y為0或小于或等于n的正整數;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;其中在該組合物中至少約98.4%的式2化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3。在一個實施方案中,可接受的酸加成鹽選自鹽酸,氫溴酸,硫酸,硝酸,磷酸,甲磺酸,乙磺酸,對-甲苯磺酸和水楊酸。在一個實施方案中,可接受的酸加成鹽為鹽酸鹽。
            在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.4%的式2化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式2化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式2化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式2化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式2化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式2化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式2化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式2化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式2化合物具有相同的結構。
            本文公開的第三個方面為高純度組合物,包含式4化合物
            其中R1和R2獨立地為H或C1-C6烷基;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;且其中在該組合物中至少約98.4%的式4化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3。
            在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.4%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式4化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式4化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式4化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式4化合物具有相同的結構。
            本文公開的第四個方面為高純度組合物,包含式5化合物
            其中R1和R2獨立地為H或C1-C6烷基;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;且其中在該組合物中至少約98.4%的式5化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3。
            在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.4%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式5化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式5化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式5化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式5化合物具有相同的結構。
            本文公開的第五個方面為合成式4化合物的純化樣品的方法
            其中R1和R2獨立地為H或C1-C6烷基;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;且其中在純化的樣品中至少約98.4%的式4化合物具有相同的結構,該方法包括使式5化合物
            與約90%HNO3在AcOH中在約0-5℃下反應至少30分鐘,其中在純化的樣品中形成的式4化合物至少約98.4%具有相同的結構。在一個實施方案中,R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3。
            在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約98.4%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約98.7%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99.3%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99.5%的式4化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約98.7%的式4化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99%的式4化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99.3%的式4化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99.5%的式4化合物具有相同的結構。
            本文公開的第六個方面為合成式5化合物的純化樣品的方法
            其中R1和R2獨立地為H或C1-C6烷基;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;且其中在純化的樣品中至少約98.4%的式5化合物具有相同的結構,該方法包括使式7的甲苯磺酰化化合物
            與式6的鄰-二羥基苯
            在有K2CO3和質子惰性溶劑存在下反應并且將該混合物在約65℃下加熱約24小時,其中在純化的樣品中形成的至少約98.4%的式的化合物5有相同的結構。在另一個或可選擇的實施方案中,在質子惰性溶劑的回流溫度下加熱該混合物。
            在一個實施方案中,質子惰性溶劑選自醛類,酮類,二甲亞砜,二甲基甲酰胺,吡啶,乙醚,乙酸乙酯,乙酸丙酯,乙酸異丙酯,乙酸丁酯,乙腈,芐腈,二氧化硫,四氫呋喃和六甲基磷酰胺。在一個實施方案中,質子惰性溶劑為四氫呋喃。在另一個或可選擇的實施方案中,R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3,且此外,質子惰性溶劑為四氫呋喃。
            在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約98.4%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約98.7%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99.3%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99.5%的式5化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約98.7%的式5化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99%的式5化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99.3%的式5化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在純化的樣品中至少約99.5%的式5化合物具有相同的結構。
            本文公開的第七個方面為包含式1化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物,其中在該藥物組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,M為Gd+3。在一個實施方案中,R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3。在一個實施方案中,X各自為AcO-。在另一個實施方案中,M為Lu+3.在另一個實施方案中,R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。在另一個實施方案中,x各自為3。在另一個實施方案中,X各自為AcO-。在另一個或可選擇的實施方案中,X各自選自糖衍生物,膽固醇衍生物,PEG酸,有機酸,有機硫酸鹽,有機磷酸鹽,磷酸鹽或無機配體。在另一個或可選擇的實施方案中,X來源于酸,該酸選自葡糖酸,葡糖醛酸,膽酸,脫氧膽酸,甲基膦酸,苯基膦酸,磷酸,甲酸,丙酸,丁酸,戊酸,3,6,9-三氧代癸酸,3,6-二氧代庚酸,2,5-二氧代庚酸,甲基戊酸,乙醇酸,丙酮酸,草酸,蘋果酸,丙二酸,琥珀酸,馬來酸,富馬酸,酒石酸,檸檬酸,甲磺酸,乙磺酸,苯甲酸,水楊酸,3-氟苯甲酸,4-氨基苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸和對-甲苯-磺酸。
            在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約98.7%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約99%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約99.5%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約98.7%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約99%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該藥物組合物中至少約99.5%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,藥學上可接受的載體為適合于胃腸外給藥。
            本文公開的第八個方面包括治療癌癥的方法,通過對有此需要的受試者給予有效量的純化的組合物來進行,該組合物包含式1化合物或其藥學上可接受的鹽,溶劑合物,同分異構體,互變異構體代謝物,類似物或前體藥物,其中在純化的組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,該方法進一步包括手術,放療,化療,基因療法,免疫療法或其組合。在一個實施方案中,癌癥選自膠質母細胞瘤,淋巴瘤,白血病,腎細胞癌,頭頸癌,乳腺癌,前列腺癌,卵巢癌和肺癌。
            本文公開的第九個方面包括治療心血管疾病的方法,通過對有此需要的受試者給予有效量的純化的組合物,該組合物包含式1化合物或其藥學上可接受的鹽,溶劑合物,同分異構體,互變異構體代謝物,類似物或前體藥物,其中至少約98.4%的式1化合物在純化的組合物中具有相同的結構。在一個實施方案中,心血管疾病選自冠狀動脈病,隱靜脈移植物病和外周動脈病。在另一個實施方案中,M為Lu+3且為受試者進一步提供光動力療法。在一個實施方案中,在給予受試者式1化合物后提供光動力療法。在另一個實施方案中,用波長為約725-760nm的光照射靶區域。在另一個或可選擇的實施方案中,X各自選自糖衍生物,膽固醇衍生物,PEG酸,有機酸,有機硫酸鹽,有機磷酸鹽,磷酸鹽或無機配體。在另一個或可選擇的實施方案中,X來源于酸,該酸選自葡糖酸,葡糖醛酸,膽酸,脫氧膽酸,甲基膦酸,苯基膦酸,磷酸,甲酸,丙酸,丁酸,戊酸,3,6,9-三氧代癸酸,3,6-二氧代庚酸,2,5-二氧代庚酸,甲基戊酸,乙醇酸,丙酮酸,草酸,蘋果酸,丙二酸,琥珀酸,馬來酸,富馬酸,酒石酸,檸檬酸,甲磺酸,乙磺酸,苯甲酸,水楊酸,3-氟苯甲酸,4-氨基苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸和對-甲苯-磺酸。
            在上述第八和第九的方面的一個實施方案中,M為Gd+3。在一個實施方案中,R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。在一個實施方案中,x各自為3。在一個實施方案中,X各自為AcO-。在另一個實施方案中,M為Lu+3。在另一個實施方案中,R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。在另一個實施方案中,x各自為3。在另一個實施方案中,X各自為AcO-。在另一個或可選擇的實施方案中,X各自選自糖衍生物,膽固醇衍生物,PEG酸,有機酸,有機硫酸鹽,有機磷酸鹽,磷酸鹽或無機配體。在另一個或可選擇的實施方案中,X來源于酸,該酸選自葡糖酸,葡糖醛酸,膽酸,脫氧膽酸,甲基膦酸,苯基膦酸,磷酸,甲酸,丙酸,丁酸,戊酸,3,6,9-三氧代癸酸,3,6-二氧代庚酸,2,5-二氧代庚酸,甲基戊酸,乙醇酸,丙酮酸,草酸,蘋果酸,丙二酸,琥珀酸,馬來酸,富馬酸,酒石酸,檸檬酸,甲磺酸,乙磺酸,苯甲酸,水楊酸,3-氟苯甲酸,4-氨基苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸和對-甲苯-磺酸。
            在上述第八和第九的方面的一個實施方案中,在該組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式1化合物具有相同的分子量,其中相同的分子量不包括同位素變化形式。在一個實施方案中,在該組合物中至少約98.7%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的結構。在一個實施方案中,在該組合物中至少約99.5%的式1化合物具有相同的結構。
            本文所用的術語“化療”意旨通過各種方法對癌癥患者給予一種或多種抗癌藥和/或前體活性劑,包括靜脈內,口服,肌內,腹膜內,膀胱內,皮下,透皮,口含或吸入或栓劑形式。
            本文所用的術語“老方法”意旨Sessler等在美國專利US5,994,535中所述的方法,將該文獻完整地引入本文作為參考。
            本文所用的術語“純化的樣品”或“純化的組合物”意旨在具有特定化學通式的化合物的化學結構(或分子量,不包括同位素變化形式)上具有高度均勻性的組合物。即,在組合物中的多種化合物可以為具有特定化學通式的種類;然而,在純化的樣品或純化的組合物中,高比例的這類化合物具有相同的化學式(或分子量,不包括同位素變化形式)。提供的用于術語“高度”或“高比例”的值在本文中為具體值,例如,至少約98.4%,至少約98.7%等。純化的樣品或純化的組合物可以包括其它化學實體,包括溶劑,鹽,試劑,藥物賦形劑,另外的治療劑等。定義的方面在于組合物在具有特定化學通式(或分子量,不包括同位素變化形式)的化合物且特別是具有式1,式2,式4和式5的結構的特定化合物的化學結構(或分子量,不包括同位素變化形式)上具有高度均勻性。可以通過各種分析方法測定具體純化組合物或純化樣品的均勻性,僅作為實例包括色譜法和光譜法或分光光度法。
            本文所用的術語“胃腸外給藥”意旨通過不經消化道的方式給予至少一種藥物。胃腸外給藥途徑包括注入身體的不同區室,諸如,但不限于靜脈內,皮下,肌內,腹膜內等。
            如本文所述的術語“藥學有效量”或“有效量”意旨無毒性的,但足以提供期望的生物,治療和/或預防效果的用量。期望的效果包括減輕和/或緩解征候,癥狀或疾病原因,或其它生物系統的任意期望改變。本領域技術人員可以使用常規實驗測定任意個體情況中的有效量。
            本文所用的術語“藥學上可接受的”或“藥理學可接受的”可以指并不是生物學上或其它方面不期望的物質,即可以對個體給予,但不產生任何不期望的生物作用或以有害方式與組合物中包含的任意成分發生相互作用的物質。
            本文所用的術語“光動力療法”意旨合并光源和光增敏劑的治療(被光活化的藥物)。
            本文所用的術語“放療”意旨使患者暴露于高能輻射,包括,但不限于x-射線,γ射線和中子。這種類型的療法包括,但不限于外線束療法,體內放療,植入物輻射,近距離放射療法,全身放療和放射療法。
            本文所用的術語“相同的分子量”意旨具有相同的分子量,但不包括同位素變化形式和抗衡離子的一致的化合物。即,通過合計式中所有原子的原子量測定化合物的分子量,然而,不包括抗衡離子(即式1中的X基團)。特別地,就該定義的目的而言,化合物不具有不同于另一化合物的分子量,因為它在結構上具有2H而不是1H(即同位素變化形式不構成不同的分子量)。僅作為實例,涉及式1的具有相同的分子量的化合物具有相同的M,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R1和R2基團和相同的n,y和x值;然而,一個或多個X基團的一致性可以不同。
            本文所用的術語“相同結構”意旨具有相同化學結構,但不包括同位素變化形式和抗衡離子的化合物。僅作為實例,涉及式1的具有相同的分子量的化合物具有相同的M,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R1和R2基團和相同的n,y和x值;然而,一個或多個X基團的一致性可以不同。
            本文所用的術語“手術”意旨任意的治療或診斷操作,包括在人或其它哺乳動物身體上用手或手使用儀器的有條理的動作,以便產生治愈,治療或診斷效果。
            本文所用的術語“治療”及其語法上等效的描述意旨獲得或嘗試獲得治療有益性和/或預防效果。所謂治療有益性指的是至少部分根除或改善所治療的潛在病癥。例如,在癌癥患者中,治療有益性包括至少部分根除或改善潛在的癌癥。此外,治療有益性包括至少部分根除或改善與潛在病癥相關的生理學癥狀中的一種或多種,使得在患者中觀察到改善,不過,事實為患者仍然受到潛在病癥的侵害。就預防有益性而言,可以對處于發生癌癥的風險中的患者,或對報告這類疾患的生理學癥狀中的一種或多種的患者,甚至在沒有診斷疾患的情況下給予本文公開的方法。
            參考文獻的引入 除非另作陳述,否則將本說明書中提及的所有公開文獻和專利申請引入本文作為參考,就如同具體和各自指明將每篇公開文獻或專利申請引入作為參考的程度相同。



            圖1圖示概括了本文所述的德克薩卟啉金屬配合物的說明性合成。
            圖2表示比較如通過老方法和本文公開的改進方法合成的式4化合物的純度的說明性色譜圖。
            圖3表示比較如通過老方法和本文公開的改進方法合成的式1化合物的純度的說明性色譜圖。
            發明詳述 德克薩卟啉(Texaphyrins) Sessler等在美國專利US5,994,535中報導了在組織-可被輻射線透過的730-770nm范圍內吸收強烈的″德克薩卟啉″的合成,將該文獻完整地引入本文作為參考。該化合物能夠以其游離堿形式存在并且能夠支持與各種金屬陽離子配合物的形成,所述的金屬陽離子諸如Cd2+,Hg2+,In3+,Y3+,Nd3+,Eu3+,Sm3+,La3+,Lu3+,Gd3+和鑭系無素的其它陽離子。德克薩卟啉應用于治療癌癥和動脈粥樣硬化。
            通過老方法合成的德克薩卟啉組合物在聚乙二醇鏈長上為多分散性的,即通過老方法合成的德克薩卟啉組合物包含在結構上不同的多個種類,盡管它們共有常用的一般化學結構。這種結構類型至少部分因聚乙二醇取代基的一致性上的非-均勻性產生。因此,不能提供高純度樣品(即在聚乙二醇鏈上具有低于約1.6%的多分散性)為治療所利用。本文公開的合成方法通過提供高純度德克薩卟啉的合成方法在這一領域中提供了突破點(即在聚乙二醇鏈上具有低于約1.6%的多分散性)。
            存在許多與樣品中低純度相關的缺陷,作為實例,包括藥物制劑中溶解度優化的差異,使得活性劑的有效濃度可以因制劑與制劑、優化藥物劑量上的困難和穩定制劑中的困難的不同而改變。本文公開的化合物的純度的改善克服了溶解性、劑量優化和藥物穩定這類缺陷。純度的改善可以進一步導致與低純度藥物制劑相關的副作用減少、藥物制劑的測定半衰期改善和藥物尋靶的改善。
            高純度樣品或組合物的有代表性的合成 并不限制本文所述組合物和方法的范圍,德克薩卟啉金屬配合物的有代表性的合成描述在圖1中。式8的化合物(x各自為3)被甲磺酰化成式7的化合物。用式6的鄰-二羥基苯衍生物在有K2CO3和質子惰性溶劑存在下處理甲磺酰化式7的化合物而產生式5化合物。作為實例,質子惰性溶劑可以選自醛類,酮類,二甲亞砜,二甲基甲酰胺,吡啶,乙醚,乙酸乙酯,乙酸丙酯,乙酸異丙酯,乙酸丁酯,乙腈,芐腈,二氧化硫,四氫呋喃,六甲基磷酰胺等。在本文公開的一個實施方案中,溶劑為四氫呋喃。
            在有硝酸和乙酸存在下硝化式5化合物而得到式4化合物。由此獲得了具有式4的結構的化合物的高純度樣品,其中在高純度樣品中至少約98.4%的式4化合物具有相同的結構(和相同的分子量,但不包括同位素變化形式),即芳族部分上的兩個聚乙二醇鏈長具有相同的鏈長。
            在本文公開的某些實施方案中,高純度樣品中至少約98.7%,99%,99.3%或99.5%的式4化合物具有相同的結構(和相同的分子量,但不包括同位素變化形式),即芳族部分上的兩個聚乙二醇鏈長具有相同的鏈長(每個通式中包括相同的“x”值)。
            表1比較了包含通過老方法和本文公開的方法制備的式4化合物的組合物的純度。圖2為包含通過老方法和本文公開的方法制備的式4化合物的組合物的純度比較的色譜圖。
            表1-包含式4化合物的組合物的純度 化合物的較高純度可歸因于用于形成式5化合物的溶劑。在研發式4化合物的過程中,將一種特定雜質鑒定為具有如下所示的結構
            發現這種雜質的量高于基于包含在式8的化合物中的乙二醇一甲醚的量所預計的量。由于不限制本文所述組合物和方法的范圍,所以推斷這種雜質來源于由式7的化合物通過如下所示的中間體A合成式5化合物的反應步驟
            通過醚氧的分子內攻擊以取代甲苯磺酸酯形成1,4-二噁烷類型的分子A。可以使式6的鄰-二羥基苯衍生物與A反應而生成如下所示的式5化合物或一乙二醇/三甘醇雜質(一/三)
            并不限制本文所述組合物和方法的范圍,推斷1,4-二噁烷陽離子A可以在老方法中使用的乙醇溶劑中穩定。在本文公開的方法中,THF使一/三雜質的形成減少到最低限度。表2描述了不同溶劑中獲得的一/三雜質的%。乙醇產生0.43%的一/三雜質,而THF僅產生0.08%的一/三雜質。
            表2-不同溶劑中一/三雜質的比較
            式4化合物在還原后產生式3a的苯二胺,它在與式3b的化合物縮合時產生高純度樣品,其中在高純度樣品中至少約98.4%的具有式2結構的化合物具有相同的結構(和相同的分子量,不包括同位素變化形式),即芳族部分上的兩個聚乙二醇鏈長具有相同的鏈長。在本文公開的某些實施方案中,高純度樣品中至少約98.7%,99%,99.3%或99.5%的式2化合物具有相同的結構(和相同的分子量,不包括同位素變化形式),即芳族部分上的兩個聚乙二醇鏈長具有相同的鏈長(包括每個通式中相同的“x”值)。
            式2化合物以氧化方式與三價金屬陽離子(M)配合而產生高純度樣品,其中在高純度樣品中至少約98.4%的具有式1結構的化合物具有相同的結構(和相同的分子量,不包括同位素變化形式),即芳族部分上的兩個聚乙二醇鏈長具有相同的鏈長。在本文公開的某些實施方案中,高純度樣品中至少約98.7%,99%,99.3%或99.5%的式1化合物具有相同的結構(和相同的分子量,不包括同位素變化形式),即芳族部分上的兩個聚乙二醇鏈長具有相同的鏈長(包括每個通式中相同的“x”值)。僅作為實例,合適的M包括Mn+3,Co+3,Ni+3,Y+3,In+3,Pr+3,Nd+3,Sm+3,Eu+3,Gd+3,Tb+3,Dy+3,Er+3,Fe+3,Ho+3,Ce+3,Tm+3,Yb+3,Lu+3,La+3和U+3;M的另外實例包括二價金屬陽離子,諸如Mn+2,Co+2,Ni+2和Fe+2。在本文公開的某些實施方案中,三價金屬陽離子為Gd+3或Lu+3。表3比較了通過老方法和本文公開的方法制備的式1化合物樣品的純度。老方法產生96.6%純度,而本文公開的方法將其改善至至少約98.4%。圖3為包含通過老方法和本文公開的方法制備的式1化合物組合物的純度的色譜圖比較。
            表3-包含式1化合物的組合物的純度 在化合物3a與3b之間的縮合步驟中,可以通過在與取代的苯二案縮合前,在合成步驟時,在吡咯環的3和/或4位上適當取代而在分子的三吡咯部分上引入不同的取代基。可以通過在與吡咯環縮合前在苯環上適當取代獲得苯環上的取代基。
            測定樣品或組合物純度的說明性方法 并不限制本文公開的組合物和方法的范圍,描述了用于說明化合物純度的某些方法。
            僅作為實例,所關注的用于證實純度的色譜方法為分子體積排阻色譜法,非變性凝膠電泳,高效液相色譜法(HPLC),液相色譜法(LC),液相色譜偶聯質譜法(LC/MS),氣相色譜法(GC),GC偶聯質譜法(GCMS),超臨界流體色譜法,凝膠滲透色譜法和離子交換色譜法和反相高效液相色譜法。
            僅作為實例,所關注的用于證實純度的其它方法為端基分析法,蒸氣滲透壓測定法,冰點降低測定法/沸點測定法(冰點下降/沸點升高),粘度測定法,小角度X線散射,激光散射,光吸收和散射,超速離心法,場流分級分離,基質輔助的激光解析/電離飛行時間(MALDI-TOF)質子光譜法,核磁共振波譜法和結晶。
            治療癌癥的方法 并不限制本文公開的組合物和方法的范圍,這些方法用于治療幾種特定的癌癥或腫瘤。僅作為實例,癌癥類型包括(其中的某些在范圍上可能重疊)腎上腺皮質癌,肛門癌,再生障礙性貧血,膽管癌,膀胱癌,骨癌,骨轉移,成人CNS腦腫瘤,兒科CNS腦轉移,腦轉移,乳腺癌,淋巴結增生癥(Castleman),宮頸癌,兒童期非何杰金淋巴瘤,結腸和直腸癌,子宮內膜癌,食道癌,尤因氏(Ewing’s)家族腫瘤,眼癌,膽囊癌,胃腸道良性腫瘤,胃腸道間質瘤,妊娠滋養層病,血液學惡性腫瘤,何杰金病,卡波西肉瘤,腎癌,喉和咽下癌,急性淋巴細胞性白血病,急性髓性白血病,慢性淋巴細胞性白血病,慢性髓細胞樣白血病,肝癌,肺癌,肺良性腫瘤,非何杰金淋巴瘤,男性乳房癌,惡性間皮瘤,多發性骨髓瘤,脊髓發育不良綜合征,鼻腔和鼻旁癌,鼻咽癌,神經母細胞瘤,口腔和口咽癌、骨肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,陰莖癌,垂體瘤,前列腺癌,視網膜母細胞瘤,橫紋肌肉瘤,唾液腺癌,肉瘤(成人軟組織癌),黑素瘤皮膚癌,非黑色素瘤皮膚癌,胃癌,睪丸癌,胸腺癌,甲狀腺癌,子宮肉瘤,陰道癌,外陰癌和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。在一個實施方案中,癌癥選自轉移腦癌,肺癌,膠質母細胞瘤,淋巴瘤,白血病,腎細胞癌(腎癌),頭頸癌,乳腺癌,前列腺癌和卵巢癌。
            本文公開了治療肺癌的方法和組合物,其包含給予式1的高純度組合物。用于肺癌的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)手術,免疫療法,放療,化療,光動力療法或其組合。用于治療肺癌的某些可能的手術選擇方案為區段切除或楔形切除術,葉切除術或肺切除術。放療可以為外線束放療或近距離放射療法。
            本文公開了治療CNS腫瘤的方法和組合物,其包括給予式1的高純度組合物。用于CNS腫瘤的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)手術,放療,免疫療法,過高熱,基因療法,化療和放療和化療的組合。醫生還可以開據類固醇處方以便減輕CNS內部的腫脹。
            本文公開了治療腎癌的方法,包括給予式1的高純度組合物。腎癌(也稱作腎細胞癌或腎腺癌)為在腎小管內層中發現惡性細胞的疾病。用于腎癌的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)手術,免疫療法,放療,化療,光動力療法或其組合。用于腎癌的可能手術選擇方案(僅作為實例)包括部分腎切除,簡單腎切除術和全腎切除術。放療可以為外線束放療或近距離放射療法。干細胞移植可以用于治療腎癌。
            在本文公開的一個實施方案中為治療淋巴瘤的方法,包括給予式1的高純度組合物。用于淋巴瘤的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)化療,免疫療法,放療和高劑量化療與干細胞移植。放療可以為外線束放療或近距離放射療法。
            本文公開了治療乳腺癌的方法,其包括給予式1的高純度組合物。用于乳腺癌的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)手術,免疫療法,放療,化療,內分泌療法或其組合。病灶切除術和乳房切除術為可用于乳腺癌患者的兩種可能的外科手術。
            本文公開了治療卵巢癌的方法,包括給予式1的高純度組合物。用于卵巢癌的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)手術,免疫療法,化療,激素療法,放療或其組合。某些可能的外科手術包括斑塊切除和單側卵巢切除術或雙側卵巢切除術和/或單側輸卵管切除術或雙側輸卵管切除術(salpigectomy)。
            本文公開了治療宮頸癌的方法,包括給予式1的高純度組合物。用于宮頸癌的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)手術,免疫療法,放療和化療。某些可能的手術選擇方案為冷凍手術,子宮切除術和根治性子宮切除術。用于宮頸癌患者的放療包括外線束放療或近距離放射療法。
            本文公開了治療前列腺癌的方法,包括給予式1的高純度組合物。用于前列腺癌的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)手術,免疫療法,放療,冷凍手術,激素療法和化療。治療前列腺癌的可能的外科手術(僅作為實例)包括恥骨后前列腺根治切除術,會陰前列腺根治切除術和腹腔鏡檢查根治性前列腺切除術。某些放療選擇方案為外線束放療,包括三維整合放療,強度調節放療或整合質子束放療。近距離放射療法(精子植入或間質放療)也為可用于治療前列腺癌的方法。冷凍手術為另一種可能的用于治療局部前列腺癌細胞的方法。激素療法,也稱作雄激素剝奪療法或雄激素抑制療法,可以用于治療前列腺癌。可用于該治療的幾種方法包括除去其中產生90%的雄激素的睪丸的睪丸切除術。另一種方法為給予促黃體素釋放素(LHRH)類似物以便降低雄激素水平。可利用的LHRH類似物包括亮丙瑞林,那法瑞林,戈舍瑞林,曲普瑞林和組氨瑞林。還可以給予LHRH拮抗劑,諸如阿巴瑞克。使用阻斷體內雄激素活性的抗雄激素藥治療為另一種可利用的療法。這類活性劑包括氟他胺,比卡魯胺和尼魯米特。一般將該療法與LHRH類似物給藥或睪丸切除術聯用,稱作聯合雄激素阻斷(CAB)。化療可能是合適的,其中前列腺腫瘤擴散至前列腺外部并且激素治療無效。可以給予抗癌藥以減緩前列腺癌的生長,減輕癥狀并且改善生活質量。
            本文公開了治療白血病的方法,包括給予式1的高純度組合物。用于白血病的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)免疫療法,放療,化療,骨髓或外周血干細胞移植或其組合。放療包括外線束放療,但可以存在副作用。抗癌藥可以用于化療以便治療白血病。單克隆抗體療法可以用于治療AML患者。小分子或放射性化學物質可以與這些抗體連接,此后給予患者以便提供殺傷體內白血病細胞的方式。結合AML細胞上的CD33的單克隆抗體吉妥珠單抗奧佐米星可以用于治療對在先化療方案不能耐受的AML患者。骨髓或外周血干細胞移植可以用于治療AML患者。某些可能的移植術為同種異體或自體移植。
            本文公開了治療頭頸癌的方法,包括給予式1的高純度組合物。用于頭頸癌的治療選擇方案(僅作為實例)包括(可以結合給予式1的高純度組合物向患者提供)單獨的手術,放射,化療,綜合療法,基因療法或其組合。
            治療心血管疾病的方法 本文公開了治療心血管疾病的方法。心血管疾病具有兩種主要的組成心臟疾病(心臟)和血管疾病(血管)。
            冠狀動脈病 這些是向心肌供血的動脈的疾病。有時稱作CAD的冠狀動脈病為工業化國家中最常見形式的心臟病并且顯然是心臟病發作的主要原因。冠狀動脈病一般指通過動脈的血流受阻。這類阻塞的最常見的方式通過動脈粥樣硬化(即主要可預防類型的血管病)發生。其內層一般為平滑的這些動脈可以緩慢被脂肪,膽固醇和其它物質團快阻塞,稱作粥樣硬化斑塊。作為結果,對心肌進行供血-其含氧和營養物-被阻止(心肌缺血)。例如,在因冠狀動脈狹窄而心肌氧需求超過供氧量時發生胸痛(心絞痛)。當供氧失衡持續幾分鐘以上時,心肌開始死亡,導致心臟病發作(心肌梗死)。這種情況可以在無癥狀時發生(靜息性心臟病發作),尤其是在患有糖尿病的人中。此外,甚至簡言之,缺血可以導致心律嚴重紊亂,稱作心律失常或節律障礙。冠狀動脈病甚至可以在無任何警告情況下因心律失常導致猝死。例如,心臟病發作可以導致充血性心力衰竭,并且這兩種情況均為心血管疾病類型。僅作為實例,其它心血管疾病為心肌病,心臟瓣膜病,心包病,先天性心臟病和充血性心力衰竭。
            僅作為實例,血管疾病包括高血壓,微動脈瘤,閉塞性動脈疾病,脈管炎,靜脈(venus)血栓形成。
            外周動脈病(PAD) 在PAD中,脂肪沉積物構成了動脈壁內層。這些阻塞限制了主要在動脈中通往腎,胃,臂,腿和足的血液循環。在其早期階段,常見癥狀為在活動過程中腿和臀部痙攣或疲勞。這類抽筋在人靜立時減弱。這就是所謂的″間歇性跛行″。患有PAD的人通常在心臟和腦動脈中具有脂肪累積。由于這種關系,所以患有PAD的人存在因心臟病發作和中風而死亡的較高風險。僅作為實例的治療包括有助于改善行走距離的藥物,抗血小板劑和降膽固醇藥(他汀類藥物)。血管成形術或手術可能是必不可少的。
            隱靜脈移植物病 該術語意旨用作旁路移植物的隱靜脈節段局部或擴散性狹窄。對已經進行旁路手術的患者的順序隨訪研究證實達10%的靜脈移植物在出院時閉合,這一結果在術后第一年結束時增加至20%。隨時間的推移,持續發生疾病和發展,使得截止到10年結束時僅有三分之一的在1年時未閉合的靜脈移植物沒有發生顯著疾病。截止到10年時約20%的患者必需重新手術。僅作為實例的治療包括醫學療法,手術和血管成形術。
            本文公開的方法可以為患有上述疾病的患者提供有益作用,通過給予式1的化合物或式1的化合物與上述段落中確定的至少一種治療的組合來進行,僅作為實例包括手術,放療,化療,移植療法。可以與本文公開的組合物共同給予的療法的選擇方案取決于所治療的疾患。例如,為了治療癌癥,可以將式1化合物與放療,單克隆抗體療法,化療,骨髓移植,基因療法,免疫療法或其組合聯用。作為另一個實例,為了治療CAD或PAD,式1的化合物可以與手術,放療,化療或移植療法聯用。
            制劑,給藥途徑和有效劑量 本文公開的另一個方面涉及包含式1化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。這類藥物組合物可以在如本文所述的方法中用于治療癌癥或心血管疾病。
            式1化合物可以作為前體藥物提供和/或可以在給藥后在體內與式1化合物互變。式1化合物和/或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽可以用于研發用于本文公開的方法的制劑。此外,在某些實施方案中,這些化合物可以與一種或多種其它化合物聯用或以一種或多種其它形式使用。可以將式1化合物配制在相同的劑量單元中,例如一種霜劑,適合于靜脈內的制劑,溶液,栓劑,片劑或膠囊。
            本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”意旨那些保持本文公開化合物的生物有效性和特性并且沒有生物學或者其它不需要的作用的鹽。例如,藥學上可接受的鹽不會干擾本文公開的化合物在治療癌癥中的有益作用。
            典型的鹽作為實例包括通過在合適的緩沖液,諸如磷酸鹽緩沖液中混合式1化合物或通過使式1化合物通過適當的離子交換柱形成的鹽。此外,如果本文公開的化合物包含羧基或其它酸性基團,那么可以使用無機堿或有機堿將其轉化成藥學上可接受的加成鹽。合適的堿的實例(僅作為實例)包括氫氧化鈉,氫氧化鉀,氨,氨丁三醇,葡甲胺,環己胺,二環己胺,乙醇胺,二乙醇胺和三乙醇胺。
            可以將式1的高純度組合物以單劑量或多劑量通過具有類似應用的任意可接受方式給藥,例如上述作為參考引入的專利和專利申請中所述的那些,包括直腸,口含,鼻內和透皮途經,通過動脈內注射,靜脈內,腹膜內,胃腸外,肌內,皮下,口服,局部,作為吸入劑或通過浸漬或涂敷的裝置,諸如,例如支架,或插入動脈的圓柱形聚合物。
            一種給藥方式為胃腸外,作為實例包括通過注射。可以通過注射給藥摻入式1的高純度組合物的形式包括水性或油性混懸液,或乳劑,其中含有芝麻油,玉米油,棉子油或花生油,以及酏劑,甘露糖醇,葡萄糖或無菌水溶液和類似藥物賦形劑。在鹽水中的水溶液也便于用于注射。還可以使用乙醇,甘油,丙二醇,液體聚乙二醇等(及其合適的混合物),環糊精衍生物和植物油。例如,可以通過使用包衣材料,諸如卵磷脂,就分散體而言通過維持所需的粒度和通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以用各種抗菌劑和抗真菌劑,例如對羥基苯甲酸酯類,三氯叔丁醇,苯酚,山梨酸,硫柳汞等預防微生物的作用。
            通過將所需量的式1的高純度組合物與如上所述的各種其它組分摻入適當的溶劑制備無菌可注射溶液,如果需要,隨后進行無菌過濾。一般而言,通過將式1的各種無菌化高純度組合物摻入包含堿性分散介質和來自如上所述的那些的其它組分的無菌媒介物制備分散體。就制備無菌可注射溶液的無菌粉末而言,制備方法為真空干燥和冷凍干燥技術,其產生式1的高純度組合物+來自其上述無菌過濾溶液的任意另外所需組分的粉末。
            例如,可以通過擴散,例如使用本領域技術人員公知的操作步驟,根據本說明書的教導使式1的高純度組合物浸漬入支架或涂敷在支架上,諸如在凝膠形式的支架中。
            口服給藥為給予式1的高純度組合物的另一種途經。實施方案包括通過膠囊或腸溶衣片等口服給藥,它們可以防止式1的高純度組合物在胃中降解。在制備包括式1的高純度組合物的藥物組合物中,通常用賦形劑稀釋活性組分和/或將其包封在可以為膠囊,小藥囊,紙或其它容器的載體中。當賦形劑作為稀釋劑使用時,它可以為固體,半固體或液體物質(如上所述),作為式1的高純度組合物的媒介物,載體或介質起作用。因此,這些組合物可以為片劑,丸劑,粉末,錠劑,小藥囊,酏劑,混懸液,乳劑,溶液,糖漿劑,氣溶膠(作為固體或液體介質),例如約含達10%重量式1的高純度組合物的軟膏劑,軟和硬膠囊,無菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。
            合適的賦形劑的某些實例包括乳糖,葡萄糖,蔗糖,山梨醇,甘露糖醇,淀粉,阿拉伯樹膠,磷酸鈣,藻酸鹽,黃蓍膠,明膠,硅酸鈣,微晶纖維素,聚乙烯吡咯烷酮,纖維素,無菌水,糖漿和甲基纖維素。這些制劑還可以包括潤滑劑,諸如滑石粉,硬脂酸鎂和礦物油;濕潤劑;乳化劑和懸浮劑;防腐劑,諸如甲基-和丙基羥基-苯甲酸酯類;甜味劑;和矯味劑。
            可以將式1的高純度組合物配制成在通過使用本領域公知的操作步驟對患者給藥后快速、持續或延緩釋放式1的高純度組合物的形式。用于口服給藥的控釋遞藥系統包括滲透泵系統和包含聚合物涂敷的儲器的溶出系統或藥物-聚合物基質制劑。控釋系統的實例在美國專利US3,845,770;4,326,525;4,902,514;和5,616,345中給出。另一種用于本文所述方法的制劑使用透皮遞送裝置(″貼劑″)。這類透皮貼劑可以用于以受控用量提供式1的高純度組合物的連續或不連續輸注,例如,參見美國專利US5,023,252,4,992,445和5,001,139。這類貼劑可被制成為了連續、搏動或根據需要遞送藥物活性劑的形式。
            任選將組合物配制成單位劑型。本文所用的術語“單位劑型”意旨作為用于人體受試者和其它哺乳動物合適的單位劑量的物理分散單元,每個單元包含預定量的計算可產生所需治療作用的活性物質與合適的藥物賦形劑(例如片劑,膠囊,安瓿)。式1的高純度組合物在寬劑量范圍內有效并且一般以藥物有效量給予。就口服給藥而言,劑量單元各自包含10mg-2g式1的高純度組合物,而就胃腸外給藥而言,10-700mg式1的高純度組合物,包括約350mg。由臨床醫師根據相關情況確定實際給予的化合物的量,包括所治療的疾患,選擇的給藥途徑,實際給予的化合物及其相對活性,個體患者的年齡,體重和反應,患者癥狀的嚴重程度等。
            為了制備固體組合物,諸如片劑,將式1的高純度組合物與藥物賦形劑混合成包含式1的高純度組合物的均勻混合物的預制劑組合物。當涉及這些均勻的預制劑組合物時,指的是將活性組分均勻分散于組合物中,使得易于將鈣組合物再分成等效的單元劑型,諸如片劑,丸劑和膠囊。
            可以給本文所述的片劑或丸劑包衣,否則將其混合成提供延長作用或防止胃的酸性條件的優勢的劑型。例如,片劑或丸劑可以包含內部劑量和外部劑量成分,后者為包封在前者上的形式。這兩種成分通過用于耐胃中降解和允許內部成分接觸十二指腸或延緩釋放的腸溶衣層隔離。可將各種材料用于這類腸溶衣層或包衣層,這樣的材料包括大量的聚合酸和聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素材料的混合物。
            用于吸入或吹入的組合物包括在藥學上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和混懸液和粉末。液體或固體組合物可以包含如上所述合適的藥學上可接受的賦形劑。可以通過用于局部或全身作用的口腔或鼻部呼吸途經給予這類組合物。可以使用惰性氣體霧化在藥學上可接受的溶劑中的組合物。可以從霧化裝置中直接吸入霧化溶液,或可以將霧化裝置與面罩吸入器或間歇性正壓呼吸機連接。可以通過口服或鼻部從以適當方式遞送制劑的裝置中給予溶液,混懸液或粉末組合物。
            具體劑量根據選擇的式1的特定高純度組合物、遵循的給藥方案和給予的特定治療能量或活性劑的不同而改變,使用的劑量范圍在約0.01mg/kg/治療-約100mg/kg/治療,優選約0.1mg/kg/治療-約50mg/kg/治療。在最有效的劑量測定法中根據選擇的尖端配體的不同而存在具體差異,這是因可利用的廣泛特性所致,諸如溶解度、脂溶性、低毒性和改善的穩定性。
            光動力療法的給予 作為實例,可以以任選在5%甘露糖醇USP中的溶液的形式給予具有镥作為德克薩卟啉中的金屬的式1的高純度組合物。使用約1.0-2.0mg/kg到約4.0-7.0mg/kg,包括3.0mg/kg的劑量,不過,在某些情況中,最大耐受劑量可以較高,例如約5mg/kg。通過靜脈內注射給予德克薩卟啉,隨后是短至幾分鐘或約3小時到長至約72或96小時的等候期間(取決于進行的治療),以便有利于胞內攝取和從血漿和胞外基質中清除,此后給予光注射。
            某些應用的劑量水平可以在約0.05mg/kg-約20mg/kg,以單劑量或多劑量給予(例如在每部分光照射前)。例如,較低劑量范圍可能是適合于動脈內注射或浸漬支架。
            給予式1的高純度組合物與光處理之間的最佳持續時間可以根據給藥方式、給藥劑型和靶組織類型的不同而改變。一般而言,式1的高純度組合物持續幾分鐘到幾小時期限,這取決于式1的高純度組合物、制劑、劑量、輸注速率、以及組織類型和組織大小。
            當使用光動力療法時,用光(例如在約740±16.5nm的光)處理靶區域。在給予式1的光敏化高純度組合物后,在類似于式1的高純度組合物吸收度的波長下對處理的組織進行光照射,所述的波長在約440-540nm或約700-800nm或約450-520nm或約720-780nm或約460-500nm或約725-760nm。光源為激光,發光二極管或例如來自氙氣燈的濾過光;并且可以通過局部,內窺鏡或間質(例如,通過纖維光學探頭)或動脈內給予光。在一個實施方案中,使用裂隙燈遞藥系統給予光。在光照射處理過程中的流量和輻射度可以根據組織類型、靶組織深度和被覆在上面的流體或血液的量的不同而改變。例如,可以根據靶組織的不同以200mW-250mW的功率遞送約100J/cm2的總光能。
            使用化療藥的給藥 可以在給予一種或多種化療藥前,與之同時或之后給予式1的高純度組合物。可以將式1的高純度組合物作為單劑量給予,或將其作為兩次或多次劑量間隔給予。可以與給予化療劑同時或在給予它后約1分鐘-約12小時給予式1的高純度組合物,優選約5分鐘-約5小時,更優選約4-5小時。例如,可以將給藥方案重復1-3次。在給予化療藥后約5分鐘和約5小時給予式1的高純度組合物,其中該方案以每周1次,持續3周進行。給藥可以為動脈內注射,靜脈內,腹膜內,皮下,口腔,局部或通過諸如支架這類裝置。
            在進行血管介入之前、與之同時或在其之后對受試者給予式1的高純度組合物和化療藥。該方法幾乎每次以伴隨血管介入開始,諸如,例如,血管成形術。可以在術前、同時或之后使用多次或單次治療。“幾乎伴隨血管介入”意旨在血管介入作用區域內的時間期限。一般而言,式1的高純度組合物和化療藥的初始劑量在血管介入的6-12小時內,優選其后的6小時內。跟蹤劑量可以每周、每雙周或每個月間隔進行。特定方案的設計取決于個體受試者、受試者情況、劑量水平設計和主治醫師的判斷。
            放射致敏的給予 可以以包含任選在5%甘露糖醇USP/水中的約2mM的式1化合物的溶液的形式(無菌和無熱原溶液)給予式1的高純度組合物,其中金屬為釓;在另一種或可選擇的組合物中,溶液包含約2.2mM的式1化合物(與本文所述的其它成分)。已經遞送了0.1mg/kg-高達約29.0mg/kg的劑量,優選可以使用約3.0-約15.0mg/kg(就約90-450mL體積而言),在給予高于約6.0mg/kg時,任選與術前用藥,應用止吐藥一起使用上述方案。通過在約5-10分鐘期限內靜脈內輸注給予化合物,隨后是約2-5小時的等候期間,以便有利于不能攝取和從血漿和胞外基質中清除,此后給予照射。
            當使用腦整體放療時,可以在不包括周末和假日在內的連續天數內在十個(10)照射部分中給予30Gy過程。在治療腦轉移中,使用60Co遠距療法或≥4MV的具有至少80cm的等量點距離的直線加速器遞送全腦兆伏放射療法,應用等中心技術,對穿側野和排除眼。在腦內中軸的正中平面上的最低劑量速率約0.5Gy/分鐘。
            可以在電離輻射前,與之同時或之后給予用作輻射敏化劑的式1的高純度組合物。可以將式1的高純度組合物作為單劑量,作為輸注液給予,或將其以兩次或多次劑量間隔給予。如果以兩次或多次劑量給予式1的高純度組合物,式1的高純度組合物的給藥時間間隔在約1分鐘到幾天,約5分鐘-約1天,或約10分鐘-約10小時。例如,可以將給藥方案重復1-10次或10次以上。放射致敏的劑量水平可以在約0.05mg/kg-約20mg/kg,分單劑量或多次劑量給予(例如在照射每個部分前)。可以對動脈內注射或浸漬支架優選較低劑量范圍。
            給藥可以為動脈內注射,靜脈內,腹膜內,肌內,皮下,口腔,局部或通過浸漬或涂敷裝置,諸如,例如支架,或插入動脈的圓柱形聚合物。在本文所述治療方法的一個方面中,對患有再狹窄或處于再狹窄風險中的患者給予一定劑量的式1的高純度組合物,在每一劑量間隔時為光照射。
            在進行血管介入之前、與之同時或在其之后對受試者給予式1的高純度組合物。例如,該方法在血管介入前,諸如約24-48小時開始,或幾乎每次伴隨血管介入。可以在術前、同時或之后使用多次或單次治療。“幾乎伴隨血管介入”意旨在血管介入作用區域內的時間期限。一般而言,式1的高純度組合物和光的初始劑量在血管介入的1-24小時內,優選其后的約5-24小時內。跟蹤劑量可以每周、每雙周、每個月或更長時間間隔進行。特定方案的設計取決于個體受試者、受試者情況、劑量水平設計和主治醫師的判斷。
            聲動力療法的給予 德克薩卟啉在聲動力療法中的應用描述在美國專利申請順序號US09/111,148中,其轉換為美國臨時申請順序號US60/155,256,該文獻2001年1月5日又提交了具有美國專利申請順序號US09/755,824的目前已經放棄的繼續申請,將該文獻引入本文作為參考,在給予超聲前給予德克薩卟啉。將德克薩卟啉以單劑量給予,或將其以兩次或多次劑量間隔給予。胃腸外給藥為典型的,包括通過靜脈內和動脈內注射。還可以使用其它常用的給藥途經。
            通過由功率放大器驅動的焦距陣列傳感器產生超聲。該傳感器在直徑和球形曲率方面可以改變以考慮到超聲輸出的焦點變化。商購超聲裝置可以用于實施這類方法。可以改變持續時間或波的頻率,包括使用的波的類型,且優選的治療期限根據治療臨床醫師判斷內的病例與病例的不同而改變。前進波模式和駐波模式已經成功地產生患病組織空洞化。當使用前進波時,二次諧波可以有利地重疊在基波上。在這類方法中使用的超聲的類型為低密度,非熱量超聲,即在約0.1MHz-5.0MHz波長內和約3.0-5.0W/cm2的強度下產生的超聲。
            在另外的應用中,可以將M為Gd+3的式1化合物與NAD(P)H、抗壞血酸鹽和其它還原劑在近似生理條件下共同給予,從而導致活性氧生成。耗盡這些還原劑會抑制體內使用還原劑進行活性氧施加的損害修復的生化途經。這類方法可以用于治療癌癥和心血管疾病。參見美國專利US6,825,186,將該文獻完整地引入本文作為參考。預計包含式1化合物的組合物催化這些還原劑氧化的能力在組合物純度改善時也得以改善;由此預計本文所述的高純度組合物導致催化和治療有效性改善。
            盡管本文已經表示和描述了實施方案,但是本領域技術人員顯而易見這類實施方案僅作為實施例提供。本領域技術人員可以在不脫離本發明的情況下進行大量變化、改變和取代。應理解對本文所述實施方案的各種可替代選擇可以用于實施本發明。下列權利要求旨在定義本發明的范圍,并且由此覆蓋這些權利要求范圍及其等效范圍內的方法和結構。

            具體實施例方式 所有溶劑和試劑均為試劑級質量,商購并且最為普遍接受的使用。
            實施例1 式7化合物的合成(x=3) 將式8的化合物(x=3;74g)在四氫呋喃(39g)中的溶液加入到氫氧化鈉水溶液(25%,235g)中,將溫度維持在0-10℃(參見圖1)。重要的是將溫度維持在這一范圍內。也在0-10℃下將對-甲苯磺酰氯(TsCl,78g)在四氫呋喃(126g)中的溶液在4小時內加入到式8的化合物中。將該反應混合物攪拌達90分鐘并且通過在0-10℃下添加稀鹽酸(33%,115g)中和。棄去下部的水層并且用鹽水(24%,55ml)將有機層洗滌兩次。將所得式7的化合物在四氫呋喃中的溶液直接用于下一步。
            實施例2 式5化合物的合成(x=3;R1=R2=H) 混合鄰-二羥基苯(25g),碳酸鉀(61g)和式的化合物7的溶液(x=3)并且在回流狀態下加熱直至剩余的式7化合物≤0.5%(24-28小時)(參見圖1)。過濾該反應混合物并且用四氫呋喃(92g)將濾餅洗滌兩次。在減壓下濃縮合并的濾液并且使溫度達到110℃。冷卻殘余物并且在20-30℃下用氫氧化鈉水溶液(6.5%,315g)處理。加入二氯甲烷(106ml)并且攪拌和分離該混合物。用水(150ml)洗滌有機相并且在達100℃和大氣壓下蒸餾至干。將殘余物溶于乙酸(~60g)并且作為乙酸溶液用于下一步。
            實施例3 式4化合物的合成(x=3;R1=R2=H) 在0-5℃的溫度將式5化合物(x=3;R1=R2=H)在乙酸中的溶液加入到90%硝酸(580g)中。將該反應體系在此溫度下攪拌30-60分鐘,然后在0-10℃下通過添加到水(620ml)中猝滅。用二氯甲烷(265ml,隨后130ml)將該反應混合物萃取兩次并且用pH 5.5-8.5的氫氧化鈉水溶液(5%,約360kg)且然后用水(350ml)洗滌合并的有機相。在減壓下蒸餾二氯甲烷并且用IPA(50g)替代,對其再進行蒸餾,得到式4化合物粗品,在50-60℃下為油狀物。在2-6℃(臨界參數)下將式4化合物粗品緩慢加入到IPA(600g)中并且將該混合物保持在這一溫度下至少1小時。過濾沉淀的式4化合物并且用冷IPA洗滌。使濕濾餅在50-60℃下熔化并且重復結晶操作。然后在25℃和減壓下干燥濕濾餅。1HNMR(CDCl3)δ3.37(6H,s,OCH3),3.53-3.56(4H,m,PEG基團),3.62-3.64(4H,m,PEG基團),3.65-3.67(4H,m,PEG基團),3.71-3.74(4H,m,PEG基團),3.92(4H,t,PEG基團),4.31(4H,t,PEG基團),7.49(2H,s,芳族)。13C NMR(CDCl3)δ58.93,69.53,70.01,70.60,70.69,71.05,71.94,109.56,136.73,151.81。LC/MS(APCI模式),MH+m/e 493.2。元素分析對的計算值C20H32N2O12C,48.78;H,6.55;N,5.69。測定值C,48.77;H,6.55;N,5.54。
            權利要求
            1.高純度組合物包含式1化合物
            其中M為選自Gd+3和Lu+3的三價金屬陽離子;X各自獨立地選自OH-,AcO-,Cl-,Br-,I-,F-,H2PO4-,ClO-,ClO2-,ClO3-,ClO4-,HCO3-,HSO4-,NO3-,N3-,CN-,SCN-和OCN-;R3,R4,R5,R6,R7和R8獨立地為H,OH,CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy,且R1,R2獨立地為H或C1-C6烷基,其中R3,R4,R5,R6,R7和R8中的至少一個為CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy,其具有至少一個羥基取代基;
            n為1-11的正整數;y為0或小于或等于n的正整數;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;
            其中在該組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的結構。
            2.權利要求1所述的組合物,其中M為Gd+3。
            3.權利要求2所述的組合物,其中R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。
            4.權利要求3所述的組合物,其中x各自為3。
            5.權利要求4所述的組合物,其中X各自為AcO-。
            6.權利要求1所述的組合物,其中在純化的組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的分子量。
            7.權利要求1所述的組合物,其中在純化的組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的結構。
            8.合成式4化合物的純化樣品的方法
            其中R1和R2獨立地為H或C1-C6烷基;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;且其中在純化的樣品中至少約99%的式4化合物具有相同的結構;
            該方法包括
            使式5化合物
            與約90%在AcOH中的HNO3在約0-5℃下反應至少30分鐘,其中在純化樣品中形成的至少約99%的式4化合物具有相同的分子量。
            9.權利要求8所述的方法,其中x各自為3。
            10.權利要求8所述的方法,其中在純化的樣品中至少約99.3%的式4化合物具有相同的結構。
            11.權利要求8所述的方法,其中提供的式5化合物為通過下列方法合成的純化樣品,所述的方法包括
            使式7的甲苯磺酰化化合物
            與式6的鄰-二羥基苯
            在有K2CO3和質子惰性溶劑存在下反應并且將該混合物在約65℃下加熱約24小時,其中在純化的樣品中形成的式5化合物至少約98.4%具有相同的結構。
            12.權利要求11所述的方法,其中所述的質子惰性溶劑選自醛類,酮類,二甲亞砜,二甲基甲酰胺,吡啶,乙醚,乙酸乙酯,乙酸丙酯,乙酸異丙酯,乙酸丁酯,乙腈,芐腈,二氧化硫,四氫呋喃和六甲基磷酰胺。
            13.權利要求12所述的方法,其中所述的質子惰性溶劑為四氫呋喃。
            14.權利要求11所述的方法,其中x各自為3。
            15.權利要求11所述的方法,其中在純化的樣品中至少約99.3%的式5化合物具有相同的結構。
            16.藥物組合物,包含式1化合物
            其中M為選自Gd+3和Lu+3的三價金屬陽離子;X各自獨立地選自OH-,AcO-,Cl-,Br-,I-,F-,H2PO 4-,ClO-,ClO2-,ClO3-,ClO4-,HCO3-,HSO4-,NO3-,N3-,CN-,SCN-和OCN-;R3,R4,R5,R6,R7和R8獨立地為H,OH,CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy;且R1,R2獨立地為H或C1-C6烷基,其中R3,R4,R5,R6,R7和R8中的至少一個為CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy,其具有至少一個羥基取代基;
            n為1-11的正整數;y為0或小于或等于n的正整數;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;
            和藥學上可接受的載體,其中在該藥物組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的結構。
            17.權利要求16所述的藥物組合物,其中M為Gd+3。
            18.權利要求17所述的藥物組合物,其中R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H。
            19.權利要求18所述的藥物組合物,其中x各自為3。
            20.權利要求19所述的藥物組合物,其中X各自為AcO-。
            21.權利要求16所述的藥物組合物,其中在該藥物組合物中至少約99.3%的式1化合物具有相同的分子量。
            22.權利要求16所述的藥物組合物,其中在該藥物組合物中至少約99.3%的式1的化合物具有相同的結構。
            23.權利要求16所述的藥物組合物,其中所述的藥學上可接受的載體適合于胃腸外給藥。
            24.治療癌癥的方法,包括對有此需要的人患者給予有效量的純化的組合物,該組合物包含式1的化合物
            其中M為選自Gd+3和Lu+3的三價金屬陽離子;X獨立地選自OH-,AcO-,Cl-,Br-,I-,F-,H2PO4-,ClO-,ClO2-,ClO3-,ClO4-,HCO3-,HSO4-,NO3-,N3-,CN-,SCN-和OCN-;R3,R4,R5,R6,R7和R8獨立地為H,OH,CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy;且R1,R2獨立地為H或C1-C6烷基,其中R3,R4,R5,R6,R7和R8中的至少一個為CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy,其具有至少一個羥基取代基;
            n為1-11的正整數;y為0或小于或等于n的正整數;x各自獨立地選自2、3、4、5和6;且其中在純化的組合物中至少約98.4%的式1化合物具有相同的分子量;
            或其藥學上可接受的鹽,溶劑合物,異構體,互變體,代謝物,類似物或前體藥物。
            25.權利要求24所述的方法,其中M為Gd+3。
            26.權利要求25所述的方法,其中R4和R7為C3H6OH;R5和R6為C2H5;R3和R8為CH3;R1和R2為H.
            27.權利要求26所述的方法,其中x各自為3。
            28.權利要求27所述的方法,其中X各自為AcO-。
            29.權利要求24所述的方法,其中在純化的樣品中至少約99.3%的式1化合物具有相同的分子量。
            30.權利要求24所述的方法,其中在純化的樣品中至少約99.3%的式1化合物具有相同的結構。
            31.權利要求24所述的方法,進一步包括給人體患者提供另外的療法,其選自手術,放療,化療,基因療法,免疫療法或其組合。
            32.權利要求24所述的方法,其中所述的癌癥為轉移性腦癌。
            全文摘要
            本文公開了用于德克薩卟啉(texaphyrin)金屬配合物的改進合成的方法和組合物。這種改進的合成產生高純度的德克薩卟啉金屬配合物組合物,其中約98%以上的德克薩卟啉金屬配合物具有相同的結構和/或相同的分子量。本文進一步描述了包含這類高純度組合物的藥物組合物以及這類高純度組合物在治療癌癥和心血管疾病和疾患中的應用。
            文檔編號C09B47/04GK101309976SQ200580052094
            公開日2008年11月19日 申請日期2005年9月26日 優先權日2005年9月26日
            發明者H·馬登, G·亨米, T·莫迪 申請人:環狀藥物公司
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