專利名稱：含有聚合物活化劑的義齒粘附組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有聚合物活化劑如聚合酸的義齒粘附劑，和通過加入聚合物活化劑來改善義齒粘附產品的方法。
相關技術描述
義齒是缺失牙齒的替代品并起著替代口腔內所存在的全部或部分牙齒的作用。盡管有牙科專業人員和牙齒修復術的設計者們的勤勉努力，但義齒仍然不能總是完好地鑲嵌。隨著時間地流逝，即使是很好-鑲嵌的義齒也會由于膠料或粘液組織的自然收縮和變化而變得不適合。因此，往往使用粘連的乳膏劑、液體或粉劑把義齒固定在口腔內。
期望義齒固定組合物具有多種特性。最為期望的一個特性是，當與唾液接觸時，它產生對口腔粘膜的高度粘著性，以致這些義齒一旦放在口腔中就能固定到位。也高度期望，在義齒-粘膜界面涂布膠漿以期有效地密封到位的義齒，而且該膠漿具有足夠的粘著強度，從而能夠承受得住會使密封破裂而致義齒離開原位的咀嚼應力作用。義齒固定劑也必須顯示出足夠的降解抗性，從而得以對抗對于像喝咖啡或其它熱飲料這樣一些常見活動期間在口腔中發生的極端環境變化下的降解。當然，粘附劑也必須是可去除的，這樣義齒使用者可以取出義齒進行清洗和保養。這些義齒粘附劑一般以乳膏劑、襯墊(liner)或條狀物、液體或粉劑形式銷售，其中許多實例是本領域眾所周知的。
早期的義齒粘附劑含有研磨得很細的天然膠微粒，后者用水濕潤時膨脹而變為一種粘性凝膠，所述凝膠在義齒板與牙齦組織間起到緩沖墊和粘附劑的作用。然而，這些義齒粘附劑有被合成的聚合物義齒粘附劑取代的趨勢。
譬如，美國專利3003988描述了一種牙齒固定劑組合物，其中牙齒固定劑是一種含有低級烷基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物的鈣陽離子和堿或季銨陽離子的混合的部分鹽。據稱，該混合鹽共聚物是一種水不溶性但水敏化的共聚物。
美國專利3736274披露了一種牙齒固定組合物，其含有低級烷基乙烯基醚-馬來酸酐聚合物材料、聚合的N-乙烯基內酰胺和羧甲基纖維素鈉。羧甲基纖維素防止低級烷基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物-N-乙烯基內酰胺配合物置于水中時完全沉淀。美國專利3,868,432公開了無水義齒粘附組合物，它是一種丙烯酰胺共聚物和陰離子合成膠成分的混合物，所述合成膠可以是馬來酸與低級烷基乙烯基醚的共聚物。
已有許多藥物制劑使用了聚丙烯酸，在過去，使用聚丙烯酸主要是開發其在聚合物部分地或完全被無機堿、水溶性氨或它們的某些組合中和時的增稠、懸浮和乳化性能。在含水系統中，部分或完全中和的聚丙烯酸產生具有低內聚強度的凝膠，后者的結構使得當它遭受到諸如咀嚼期間發生的那些應力時很容易破壞。
美國專利4,373,036公開了一種義齒固定組合物，其含有羥丙基纖維素與另一種可被部分中和、任選被交聯的聚丙烯酸材料的組合。在該發明的實施例中，另一材料在組合物中的含量總要超過20％。
美國專利4,521,551描述了一種義齒固定組合物，其含有義齒固定賦形劑和作為義齒固定劑的水溶性部分中和的烷基乙烯基醚-馬來酸或酸酐共聚物，其任選用多羥基化合物部分交聯，以及至少一種親水聚合物，后者優選羧甲基纖維素鈉、聚環氧乙烷或羥丙基糖。
美國專利4,758,630披露了一種義齒粘附劑，其含有低級烷基乙烯基醚-馬來酸共聚物的鋅和鍶部分鹽，其中鋅和鍶陽離子不與該共聚物鹽中的任何其它陽離子或酯官能團混合，且保持剩余的初始羧基呈不反應態。
美國專利5,006,571公開了一種義齒粘附劑，其基本上含有甲基乙烯基醚-馬來酸的Na/Ca混合鹽、羧甲基纖維素鈉和三價陽離子的無水混合物。碳酸二羥基鋁鈉可以是三價陽離子的來源，此時必須添加一種食品級酸以幫助鋁從組合物中釋放出來。酸實例包括檸檬酸、馬來酸、酒石酸和富馬酸。酸的含量可高達該義齒粘附組合物的4重量％。另外，義齒粘附劑中可含有苯甲酸酸或山梨酸作為防腐劑。
美國專利5,525,652和美國專利5,830,933公開了混合的共聚物酸的鹽在配制義齒粘附組合物中的用途。優選地，這些鹽是Ca/Na或Ca/K混合最優選它們是部分Zn/Mg鹽和Na/Zn/Mg鹽。美國專利5,093,387也公開了苯甲酸和山梨酸在義齒粘附制劑中用作防腐劑，其用量占總義齒粘附組合物的約0.03～約0.6重量％。
以上討論的每種義齒粘附材料在與其它義齒粘附劑比較時均具有一些優點和缺點。然而，對更好的義齒粘附材料的探索還在繼續，而且人們一直在期待著固定得更好、更持久并具有更好感官性能，即增強的粘附性和減少滲出和食物阻塞發生率的義齒粘附劑。在我們早期的PCT專利申請WO9858619中，據信活化劑必須是含有含總碳原子數至少為7且在主鏈上至少4個碳原子的重復單元的聚合物活化劑，也可以是羧酸和其堿金屬鹽。發現一些其它聚合物酸及其部分鹽例如也稱為聚甘露糖醛酸的海藻酸(或其鹽)和羧甲基纖維素鈉，在該發明的范圍內不能起作用。從而，我們得出結論非-螫合聚丙烯酸，如Carbopols預計不會發揮作用。令人驚奇的是，我們發現聚丙烯酸以及聚甲基丙烯酸、聚甲基順丁烯二酸和聚亞甲基丁二酸，確實能夠在義齒粘附劑中作為活化劑而發揮作用，以提供更好、更長保持力和更好的感官特性。
發明概述
本發明提供含有基于義齒粘附組合物總重量計含量高達約3wt.％的聚合物活化劑的義齒粘附組合物，其中活化劑是丙烯酸或其衍生物如酸或與單價堿金屬陽離子的鹽的聚合物。
優選地，活化劑選自聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酸、聚亞甲基丁二酸、聚甲基順丁烯二酸和它們的單價堿金屬陽離子鹽。
本發明進一步提供制備義齒粘附組合物的方法，包括制備含有聚合物活化劑的混合物，其中活化劑的定義同前，其含量可達義齒粘附組合物總重量的約3重量％；制成包含所述混合物的義齒粘附組合物；和回收所述義齒粘附組合物。
發明詳述
業已發現具有意想不到的良好性能的新型義齒粘附劑基礎組合物。更具體而言，本發明義齒粘附劑減少滲出、提高粘附性能、降低食物阻塞發生率并提供消費者對產品功能的更大信心。
義齒固定組分盡管可以使用任何已知的義齒粘附劑，但是組合物中使用的優選義齒粘附劑是馬來酸和低級烷基乙烯基醚的共聚物的部分鹽。優選地，烷基具有約1～約5個碳原子，更優選的共聚物包括甲基乙烯基醚。正如本領域技術人員已知的那樣，此類共聚物的分子量可影響共聚物的性能，而且再延伸的話，會影響到包含共聚物的義齒粘附劑的性能。聚合物一般沒有一個精確的分子量。并且，聚合物是由具有不同分子量的多種聚合物分子構成的。測定一種聚合物的粘性平均分子量的一個方法，是在規定條件下測定其比粘度。本發明的優選共聚物一般具有至少約1.5的比粘度(于25℃C，以1％重量/體積甲乙酮溶液測定)。更優選地，比粘度至少約2.5。
本發明優選的共聚物通常是以其部分鹽形式使用的。馬來酸酐基團必須被水解而生成相應的二羧酸，后者反過來與金屬化合物反應，從而部分地中和該共聚物上的羧酸基團。
優選地，共聚物鏈上不到100％的羧酸基團被中和。更優選地，金屬化合物中和共聚物上約50％～約90％的羧酸基團，最優選中和約65％～約75％的羧酸基團。優選的堿陽離子包括鈉、鋅、鉀、鈣、鐵(II)、鍶、鎂和氧化鋯陽離子。優選的鹽是鈣、鈉、鉀、鎂、鋅、鐵(II)、鍶和氧化鋯陽離子的單鹽或混合的部分鹽。優選的兩種陽離子的混合部分鹽包括鈣/鈉、鈣/鎂、鋅/鎂、鈣/鋅、鈉/鋅、鉀/鋅、鈉/鎂、鉀/鎂或鈣/鉀鹽，最優選它們是部分鈣/鋅和/或鋅/鎂鹽。優選的三種陽離子的混鹽包括鈣/鈉/鋅和鈉/鋅/鎂鹽。優選粘附劑的進一步描述可參閱上文提到的美國專利5,525,652和5,830,933。一般而言，粘附活性材料將占該組合物的約15-60％，優選約25-55％。
活化劑用于本發明的聚羧酸活化劑具有下式所示的重復單元
聚丙烯酸的分子量為約500,000～約5,000,000，優選約2,000,000～4,000,000，最優選約3,000,000。聚甲基丙烯酸具有-CH2-CH(CH3)(COOH)-的重復單元。聚亞甲基丁二酸具有CH2-CH(COOH)(CH2COOH)-的重復單元。聚甲基順丁烯二酸具有CH3-C(COOH)-CH(COOH)-的重復單元。優選的活化劑陽離子鹽包括無毒單價堿金屬陽離子，優選鈉或鉀陽離子。
在一實施方案中，本發明提供含有聚合物活化劑的義齒粘附組合物，以義齒粘附組合物總重量計，所述聚合物活化劑的含量高達約3重量％。優選地，聚合酸的含量約0.1％～約2重量％，更優選約1重量％。不含本發明的聚合物活化劑時，可制備不顯示本發明請求保護的組合物所達到的增強效果的組合物。本發明義齒粘附劑只是在添加了游離聚合物活化劑的情況下才顯示出改善的效果。
在本發明一優選的實施方案中，義齒粘附組合物含有低級烷基乙烯基醚-馬來酸和聚丙烯酸(或鹽)的Mg/Zn/Na或Ca/Na或Ca/Zn部分鹽，基于義齒粘附組合物總重量計，其中聚丙烯酸(或部分堿金屬鹽)的含量可高達約3重量％。基于義齒粘附組合物總重量計，聚丙烯酸(或鹽)的含量更優選為約0.1％～約2％，最優選約占1重量％。
其它組分-纖維素聚合物 本發明義齒組合物可進一步含有本領域已知的水溶性纖維素聚合物，如甲基纖維素、聚乙基-2-噁唑啉、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。纖維素聚合物，優選羧甲基纖維素鈉，呈粉末狀，當弄濕時，變成水合物并且發粘或呈膠狀，從而為牙齒粘附組合物提供附加的粘著性能。羧甲基纖維素膠是水溶性陰離子長鏈聚合物，其特性在某種程度上依每一纖維素分子中每個葡糖酐單元上的羧甲基基團被取代的數量不同而異。這些纖維素聚合物占牙齒粘附組合物的約15％～約35％，優選約17％～約28％。
其它組分-賦形劑 所述組合物同時含有義齒固定劑和賦形劑。代表性的賦形劑包括蠟和油類。適用于本發明的油類包括但不限于礦物油、丙二醇、聚乙二醇，植物油如玉米油、大豆油、棉籽油、蓖麻油、棕櫚油和椰子油，以及動物油如魚油。通常，油含量占總義齒粘附組合物的約1％～約30重量％是適宜的，以油含量約10％～約25％為優選。
當采用礦物油賦形劑時，可任選地使用聚乙烯作為凝膠劑來提供烴增稠劑賦形劑，從而用于調整成品義齒粘附組合物的擠出性能。聚異丁烯也可與聚乙烯一起使用進一步提高賦形劑的粘度性能。
另一方面，根據終產品所需的特定加工質量，可以使用有和沒有礦物油的原料礦脂(stock petro1atum)。為了獲得具有膏狀粘稠性的易于擠出的制劑，一個特別優選的組合包括占義齒粘附組合物約10％～約40％的礦脂，和約5％～約30重量％的輕或重礦物油。更優選的組合物包括占義齒粘附組合物約20％～約30％的礦脂，和約10％～約20重量％的輕或重礦物油。
蠟類可以加入到礦脂中，要么在義齒粘附劑配制期間加入，要么形成一種礦脂預混物。這樣的蠟可以是天然蠟，也可以是合成蠟，包括但不限于微晶蠟。使用時，一般占總義齒粘附組合物的約1％～約25重量％是適宜的，而以約10％～約25％為優選。
義齒粘附劑中常含有的其它材料包括調味劑、甜味劑、粘度調節劑、著色劑、防腐劑和增稠劑。其它水溶性聚合物，如黃原膠、聚氧化乙烯、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、殼聚糖、聚乙烯醇、卡拉牙膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙基-2-噁唑啉、藻酸鈉、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素，也可構成最終義齒粘附制劑的一部分。賦形劑如礦脂、礦物油、植物油、丙二醇等，可構成乳膏制劑的一部分，而且可含有無毒抗結塊劑如二氧化硅、滑石、無水磷酸二鈣等。如果需要，組合物也可含有其它已知義齒固定劑。
義齒粘附組合物也可用作義齒粘附劑和/或生物粘附劑，并含有適用于粘膜或局部給藥的一種和多種治療活性劑，如麻醉劑、止痛劑、抗生物素、消炎劑、抗菌劑、抗微生物劑、抗真菌劑、芳香劑、抗組胺劑、苯甲醛、胰島素、類固醇、牙質脫敏劑、抗瘤劑及它們的混合物。本文所用術語“適用于粘膜或局部給藥”，描述這樣的藥劑當通過機體的內粘膜表面如口腔吸收或者施用于皮膚表面時，它們是藥理學活性的。治療活性劑的含量可占組合物重量的約0％～約70％。
適用于這些組合物的治療活性劑包括抗微生物劑如碘、磺胺類藥、雙胍(bisbiguanides)或酚類化合物(phenolics)；抗生素如四環素、新霉素、卡那霉素、甲硝唑或克林霉素；消炎劑如阿斯匹林、對乙酰氨基酚、萘普生及其鹽、布洛芬、酮咯酸、fluorbiprofen、消炎痛、丁香酚或皮質醇；牙質脫敏劑如硝酸鉀、氯化鍶或氟化鈉；麻醉劑如利多卡因或苯佐卡因；抗真菌劑；芳香劑如樟腦、桉樹油和醛衍生物如苯甲醛；胰島素；類固醇；和抗瘤劑。已認識到在一定形式的治療中，為獲得最佳效果，在同一給藥系統中結合使用這些活性劑是有用的。因此，譬如，在單個給藥系統中結合使用抗菌劑和消炎劑以提供組合效應。
本發明組合物也可包括提供氣味、香味和/或有益于感官的一種或多種組分。適宜的組分包括天然或人造甜味劑、薄荷醇、乳酸薄荷酯、冬青油、歐薄荷油、留蘭香油、青葉醇，以及清涼劑3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇和對薄荷烷羧酰胺劑如N-乙基-對-薄荷烷-3-羧酰胺，后者描述在美國專利4,136,163中。這些物質在組合物中的含量可為約0％～約10重量％。
本發明中使用的著色劑包括顏料如二氧化鈦，也可包括適用于食品、藥品和化妝品的各種染料，這些染料也稱作D&C染料。兩種優選的染料是D&C紅7號和D&C紅30號。
親水或疏水熱解法二氧化硅也可用作本粘附劑的增稠劑。精細白色粉末狀熱解法二氧化硅，是通過在氫氧爐中燃燒四氯化硅而制得的微粉化狀硅石(二氧化硅，SiO2)。熱解法二氧化硅在組合物中的含量范圍可在約0.7％～約3.5％。也可使用沉淀的或膠態二氧化硅。
制劑 本發明義齒粘附組合物可呈糊狀、粉末、液體、乳膏或襯墊(liners)狀，這樣當與唾液接觸時，本發明義齒粘附組合物水合并發展為高度粘性和高內聚強度的均質粘膠，因而，當在義齒-粘膜界面鋪散開來時，便提供優越的義齒穩定性能。
義齒粘附組合物的制備方法可如下很方便地實施混合各組分直至得到均勻的混合物并回收所形成的產品。優選地，基礎組合物制備成一種預混制劑，該預混制劑與用來制備最終制劑的其余組分混合。在適宜于使共混的組分熔融的溫度下，可以很方便地完成混合。舉例來說，如若使用聚乙烯和礦物油，則把材料加熱到約90℃～95℃，并優選在與其它組分如聚合酸和著色劑共混之前先行冷卻。
任選地，聚合物活化劑加入其中的粘附基礎組合物包括螯合聚合物酸的混合部分鹽。更優選地，該粘附劑是含有下述組分的混合物三鹽如低級烷基乙烯基醚-馬來酸的Mg/Zn/Na部分鹽或者低級烷基乙烯基醚-馬來酸的Ca/Na或Ca/Zn混合部分鹽、羧甲基纖維素和活化劑酸(或單價堿金屬陽離子鹽)，其中活化劑酸或鹽的含量高達約3wt.％。
實施例 為了進一步說明本發明，下述各種說明性實例得到具有更好、更長保持性和更好感觀性能的義齒粘附劑。除非另外說明，在這些實施例以及在整個說明書和權利要求中，所有份數和百分率均以重量計，溫度全部指攝氏度。
實施例1 本實施例說明本發明義齒粘附制劑的制備。通過在一臺Hobart混合機中將下列成分共混，而制備乳膏型義齒粘附劑
將熱解法二氧化硅加入到礦脂的礦物油分散液中。接著，把GANTREZ鹽緩慢加入到混合物中，隨后再加入羧甲基纖維素鈉。一旦GANTREZ鹽和羧甲基纖維素鈉已徹底混合，則加入染料，接著加入聚丙烯酸(CARBOPOL974P)。將粘附劑再混合25分鐘，然后冷卻至室溫，出料。
混合的部分鹽制備如下把900.40克室溫純化水加進一個裝有高速攪拌器的主反應釜中。向該主混合釜中加入76.26克無水MVE/MA共聚物，持續混合。向二級釜中加入250.11克室溫純化水和3.91克NaOH；徐徐添加15.89克ZnO和3.94克MgO。除非另外說明，本文實施例中所用的所有無機材料組分全部是NF或USP級無水原料。充分混合二級釜的內容物，以便形成均質槳狀物。邊加邊混合，將槳狀物加入到主反應釜中，然后把反應溫度升高至85-90℃，并在該溫度保持2小時。把所形成的分散液傾入淺的不銹鋼干燥盤中，把這些淺盤置于70℃熱風對流烘箱中18-20小時，得到干燥鹽。盡管本實施例中使用了淺盤，但是鼓式干燥機也是可以接受的。
接下來，將干燥的Mg/Zn/Na Gantrez鹽用一適宜的研磨機研磨，過#100目篩。所得粉末的1％溶液的pH值為約5～約7。該鹽是MVE/MA共聚物的10％Na/40％Zn/20％Mg鹽。
實施例2(比較例) 除不添加CARBOPOL外，完全按照實施例1所說明的那樣制備乳膏粘附劑。
經測試，按照實施例1制備的義齒粘附制劑提供比實施例2的義齒粘附制劑更強的粘附性能。
實施例3 除了將CARBOPOL的量降至0.5％和礦脂的量增加0.5％外，按照實施例1所說明的制備乳膏粘附劑。
實施例4-5 除了用CARBOPOL部分鈉或鉀鹽代替CARBOPOL，制備實施例1的乳膏粘附劑。
實施例6 如下制備粉狀粘附劑在螺條混合器中混合49.5克實施例1的GANTREZ鹽、49.5克羧甲基纖維素鈉和1克CARBOPOL947P。
雖然對材料、組合物和方法的具體實施例做了描述和說明，但是，對本領域技術人員顯而易見的是，可以做各種變化和修改，而這些變化和修改仍落入本發明最廣闊的范圍內。應當懂得，所例舉的實施例和特定比例與方法都只是為了說明的目的。
權利要求
1.義齒粘附組合物，含有義齒粘附有效量的義齒粘附聚合物鹽和其可藥用載體以及基于義齒粘附組合物總重量計含量高達約3重量％的活化劑，其中活化劑是以酸形式或與單價堿金屬陽離子的鹽形式的丙烯酸或其衍生物的聚合物。
2.權利要求1的義齒粘附組合物，其中活化劑選自聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酸、聚亞甲基丁二酸、聚甲基順丁烯二酸和它們的單價堿金屬陽離子鹽。
3.權利要求1的義齒粘附組合物，其中所述活化劑的含量為基于義齒粘附組合物總重量的約0.1％～約2重量％。
4.權利要求1的義齒粘附組合物，其中所述聚合物活化劑是聚丙烯酸。
5.權利要求1的義齒粘附組合物，其中所述聚合物活化劑是聚甲基丙烯酸。
6.權利要求1的義齒粘附組合物，其中所述聚合物活化劑是聚亞甲基丁二酸。
7.權利要求1的義齒粘附組合物，其中所述聚合物活化是聚甲基順丁烯二酸。
8.權利要求1～7任一所述的義齒粘附組合物，其中義齒粘附劑鹽是馬來酸與烷基乙烯基醚共聚物和至少一種陽離子的混合部分鹽，其中所述所有陽離子選自鈉、鍶、鐵(II)、鉀、鈣、鎂、鋅和氧化鋯陽離子。
9.權利要求8的義齒粘附組合物，其中所述陽離子的一種是鈉陽離子，而烷基部分是甲基。
10.權利要求1的義齒粘附組合物，還包括至少一種選自下列的物質適宜于粘膜和局部給藥的治療活性劑、天然或人造甜味劑、薄荷醇、乳酸薄荷酯、冬青油、歐薄荷油、留蘭香油、青液醇、3-1-薄荷氧丙烷-1，2-二醇、對薄荷烷羧酰胺及它們的混合物。
11.權利要求10的義齒粘附組合物，其中治療活性劑選自麻醉劑、止痛劑、抗生物素、消炎劑、抗菌劑、抗微生物劑、抗真菌劑、芳香劑、抗組胺劑、苯甲醛、胰島素、類固醇、牙質脫敏劑、抗瘤劑以及它們的混合物。
12.義齒粘附組合物的制備方法，包括
(a)配制含有基于義齒粘附組合物總重量計含量高達約3重量％的活化劑的混合物，其中活化劑是以酸形式或與單價堿金屬陽離子的鹽形式的丙烯酸或其衍生物的聚合物；
(b)形成包含所述混合物的義齒粘附組合物；和
(c)回收所述義齒粘附組合物。
13.權利要求12的方法，其中活化劑選自聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酸、聚亞甲基丁二酸、聚甲基順丁烯二酸和它們的單價堿金屬陽離子鹽。
14.權利要求12的方法，其中所述活化劑的含量為基于義齒粘附組合物總重量的約0.1％～約2重量％。
15.權利要求12的方法，其中義齒粘附聚合物鹽是馬來酸與烷基乙烯基醚的共聚物的混合部分鹽，其中所述鹽的陽離子包括鋅和鎂離子。
16.權利要求15的方法，其中所述陽離子還包括鋅離子，而烷基部分是甲基。
17.權利要求12的方法，其中所述聚合物活化劑是聚甲基丙烯酸。
18.權利要求12的方法，其中所述聚合物活化劑是聚亞甲基丁二酸。
19.權利要求12的方法，其中所述聚合物活化劑是聚丙烯酸。
20.權利要求12的方法，其中所述聚合物活化劑是聚甲基順丁烯二酸。
全文摘要
公開了含有聚合物活化劑的義齒粘附組合物,基于義齒粘附組合物總重量計,所述聚合物活化劑含量高達3重量%；其中活化劑選自:聚(甲基)丙烯酸,聚丙烯酸,聚亞甲基丁二酸,聚甲基順丁烯二酸,及它們的單價堿金屬陽離子鹽。該組合物顯示出增強的粘附性能,而且減少了滲出和食物阻塞發生率。
文檔編號C09J133/02GK1423547SQ0081831
公開日2003年6月11日 申請日期2000年10月13日 優先權日2000年1月10日
發明者埃迪·王, 羅伯特·C·加斯曼, 艾爾弗雷德·J·斯梅塔納, 約瑟夫·D·西諾迪斯, 哈爾·C·克拉克 申請人:布洛克制藥公司