一種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物及其制備方法【專利摘要】本發明涉及一種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物，該兩性羧酸金屬配位聚合物是重復單元為[Gd(Cmdcp)(H2O)3](NO3)·3H2O的釓金屬配位聚合物，所述的化學式[Gd(Cmdcp)(H2O)3](NO3)·3H2O中的Cmdcp為N?羧甲基?(3,5?二羧基)溴化吡啶；本發明所述的兩性羧酸金屬配位聚合物的水溶性好，金屬有效負載率高，具有良好造影活性。【專利說明】一種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物及其制備方法
技術領域：
[0001]本發明涉及化學領域，具體涉及金屬配位聚合物。【
背景技術：
】[0002]磁共振成像(MRI)是核磁共振技術在生物醫學上的一個重要應用，其無輻射性損傷，高分辨率以及較快的成像速度等優點，可有效檢測組織壞死、局部缺血和各種惡性病變((如腫瘤）。雖然核磁共振成像技術的發展時間不長，但已經成為現今醫學成像技術中最不可或缺的技術之一，并且極大地推動了醫學、神經生理學和認知神經科學的迅速發展。[0003]在臨床實施MRI掃描時，由于正常組織和病變組織僅表現出很小的信號差異，大約有35%的臨床MRI掃描需要采用磁共振造影劑(MRIcontrastagents)增強圖像的對比度。造影劑又稱對比劑(ContrastAgent/ContrastMedia)，是為增強或影響觀察效果而注入或服用到人體組織或器官的化學制品。MRI造影劑可使局部信號強度(SI)與其它部位的SI相比有可觀測的變化，達到更好的暴露病變組織的目的。現在臨床最常用的造影劑是含Gd3+的順磁性金屬配位化合物，其中二乙基三胺五乙酸合釓(Gd-DTPA)用的最多。然而目前應用的小分子型造影劑存在較多問題，如弛豫度低，用量大，毒性高，在血液中循環時間短等，造影效果并不明顯。隨著造影劑增強MRI成像技術的發展與普及，其成像優勢得到越來越多的肯定，加之在分子成像領域的應用潛力，對造影劑性能改善的研究工作也受到越來越多的關注。[0004]金屬配位聚合物(Metal-organicFrameworks，MOFs)是一類由金屬中心和有機配體通過自組裝的方式，形成的一種多孔晶態材料，具有合成方法簡單、成本低廉、物理化學性能獨特的特點。因此，該材料在氣體的吸附與分離、有機反應催化、生物成像、磁性材料、小分子探針和載藥等領域均具有一定的應用前景。但MOFs在MRI造影劑方面的研究卻一直未能得到深入。[0005]2008年，美國Lin課題組首次將基于對苯二甲酸和Gd3+構筑的MOFs應用于MRI造影中，雖然該材料在體外表現出了較高的橫向弛豫率和更明顯的T1加權成像效果，但由于化合物的毒性較高因此無法進行深入的研究。雖然該課題組在隨后的研究中選擇了毒性較低的Mn2+與對苯二甲酸構筑的MOFs作為MRI造影劑，但水溶性不足的缺陷使該研究仍未獲得更進一步的突破。因此，設計合成具有較好水溶性的MOFs材料，對進一步深入研究MOFs在MRI核磁共振造影劑方面的研究具有重要意義。[0006]根據文獻報道[1_3]，季銨鹽官能團因其較大的極性，使得此類化合物具有較好的水溶性。將季銨鹽官能團引入到MOFs中能夠顯著的增強此類化合物的水溶性。季銨鹽型羧酸配體則不僅發揮羧酸較強的配位能力和多樣的配位模式的優勢，而且也有效的克服羧酸類MOFs溶解性較差的缺陷。Gd3+因擁有大量的未成對電子，具有較大的磁矩、磁化率和較長的電子自旋弛豫時間，可大幅提高組織中氫核的弛豫效率。目前，含有羧酸和季銨鹽基團的配體研究較少，而關于此類MOFs作為MRI造影劑的研究更是鮮見文獻報道。[0007]參考文獻：[0008][1]0kwareSI,OmaswaF,TalisunaA,etal.ManagingEbolafromruraltourbanslumsettings:experiencesfromUganda.AfrHealthSci,2015,15(1),312-321.[0009][2]Schuler_FacciniL,RibeiroEM,FeitosaIM,etal.Possibleassociationbetweenzikavirusinfectionandmicrocephaly-brazil,2015.MMWRMorbMortalffklyRep,2016,65(3),59-62.[0010][3]KurosakiY，MagassoubaN，OloniniyiOK，etal·Developmentandevaluationofreversetranscription-loop-mediatedisothermalamplification(RT-LAMP)assaycoupledwithaportabledeviceforrapiddiagnosisofebolavirusdiseaseinGuinea.PlosNeglTropDis,2016,10(2),2-8【
發明內容】[0011]本發明所要解決的技術問題是提供一種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物，該兩性羧酸金屬配位聚合物的水溶性好，金屬有效負載率高，具有良好造影活性。[0012]本發明解決上述問題的技術方案是：[0013]-種基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物，該兩性羧酸金屬配位聚合物是重復單元為[Gd(Qiidcp)(H20)3](N〇3)·3H2〇的IL金屬配位聚合物，所述的重復單元的化學式[Gd(Cmdcp)他0)3](N〇3)·3H2〇中的Cmdcp為N-羧甲基-(3，5-二羧基)溴化吡啶;所述的釓金屬配位聚合物具有三維網格結構，其空間群為PSi/n，晶胞參數分別為a=10.1468(6)A,b=15.5239〖9)A,c=10.5I59(6)Α,α=90°，β=102·2020(10)°，γ=90°，紅外光譜數據（KBr)為：3410(s)，1647(s)，1610(s),1390(s),1238(m),1175(w),1114(w),935(m),770(m),728(m),630(m),520(m)cm_1〇[0014]上述兩性羧酸銅金屬配位聚合物在常溫下為無色塊狀晶體，其重復結構單元含有一個[Gd(Cmdcp)(H20)3]+陽離子、一個N〇3-陰離子和三個游離水分子。每個Gd3+與來自5個Cmdcp配體中四個羧基以單齒方式配位，一個羧基以螯合方式配位的同時，還與3個水分子進行配位，形成單帽四方反棱柱體結構。Cmdcp配體和Gd3+同時作為五連接節點，形成三維網格結構。[0015]本發明所述的兩性羧酸釓金屬配位聚合物采用本領域常用的制備方法，如，將N-乙酸_(3，5-二羧酸）溴化吡啶與Gd(N03)3·6H2O反應得到。本發明人推薦的方法，由以下步驟組成：[0016](1)將H3CmdcpBr溶解分散在水中，用NaOH溶液將pH調至6·0~7·0，得到配體溶液；[0017]⑵將摩爾量為H3CmdcpBr2/3倍的Gd(N03)2·6H2〇溶解于水中，得到釓鹽溶液；[0018](3)將步驟(1)得到的配體溶液在配體溶液中加入到加入到步驟(2)得到的釓鹽溶液，并在90~100°C的溫度下攪拌反應0.5~lh，過濾，收集濾液；[0019](4)將步驟(3)得到的濾液在室溫下靜置，過濾收集晶體，乙醚洗凈并真空干燥得到所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物。[0020]本發明的所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物具有良好的T1弛豫率，可以應用為順磁性核磁共振造影劑。[0021]本發明的所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物在體外表現出較醫用順磁性核磁共振造影劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)更高的橫向弛豫率和更明顯的T1加權成像效果。[0022]本發明還具有以下優點：[0023](1)本發明產物原料來源廣泛，容易獲得；[0024](2)本發明產物合成方法的反應條件溫和，時間短，可在水溶液中重結晶獲得，產率高，純度高，無毒無害，做到了綠色化學，無需惰性氣體保護；[0025](3)兩性羧酸金屬配位聚合物表現出良好的體外MRI造影活性。【附圖說明】[0026]圖1為Gd3+的五連接節點圖。[0027]圖2為Cmdcp配體的五連接節點圖。[0028]圖3為本發明所述釓的兩性羧酸金屬配位聚合物的三維孔洞結構圖。[0029]圖4是本發明所述釓的兩性羧酸金屬配位聚合物的體外造影效果圖，圖中a為化合物Gd-MOF和Gd-DTPA的弛豫率圖，b為化合物Gd-MOF和6(1-01?4的1'1加權成像圖。【具體實施方式】[0030]實施例1[0031]1、基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物的制備[0032]制備方法包括以下步驟：[0033](1)將0.09mmol(28mg)的N-(4-羧基芐基)-(3，5-二羧基苯)溴化吡啶分散在5mL水中，摩爾濃度為0.lmM(即0.lmmol/L)的NaOH溶液將pH調至6.0~7.0，得到配體溶液；[0034](2)將0.06mmol(27mg)的Gd(N03)2·6H20溶解于lmL水中，得到釓鹽溶液；[0035](3)將步驟（1)得到的配體溶液加入到步驟(2)得到的釓鹽溶液，攪拌反應0.8h，過濾，收集濾液；[0036](4)將步驟3得到的濾液在室溫下靜置一周，過濾收集晶體，乙醚洗凈并真空干燥得到31mg無色晶體(經測算產率:56%)。[0037]2、基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物的鑒定[0038]通過下述元素分析、IR光譜和X-射線單晶衍射分析鑒定，上述步驟1所得到的無色晶體為本發明所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物，其重復單元的分子式為[Gd(Cmdcp)(H20)3](N〇3)·3H20。[0039](1)元素分析(：9出76(^2015-2!120:理論值：C，21.01;H，2.55;N，5.45;實驗值：C，20.69；H,2.01；N,5.81〇[0040](2)紅外光譜（KBrdisk，?-1):3410(s),1647(s),1610(s),1390(s),1238(m),1175(w),1114(w),935(m),770(m),728(m),630(m),520(m)〇[0041](3)X-射線單晶衍射:晶體學參數和部分鍵長如表1和表2所示。X-射線單晶衍射結果表明，基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物中的重復單元為不對稱單元，每個不對稱單元中含有一個[Gd(Cmdcp)(H20)3]+陽離子，一個N〇3-陰離子和三個游離水分子。如圖1所示，每個Gd3+[圖1中所標注的Mnl]與來自5個Cmdcp配體中四個羧基以單齒方式配位，一個羧基以螯合方式配位的同時，還與3個水分子進行配位，形成單帽四方反棱柱體結構。Cmdcp配體(圖2)和Gd3+(圖2)同時作為五連接節點，形成三維網格結構(參見圖3)。[0042]表1.[6(1(011(^?)(!120)3](勵3).3!120的晶體學參數[0043][0044]aR=IIF〇I-IFcI/IF〇|,bwR={w(F〇2-Fc2)2/w(F〇2)2}1/2.cG0F={w((F〇2-Fc2)2)/(n-p)}1/2[0045]表2.[6(1(011(^)(!120)3](勵3).3!12〇的部分鍵長鍵角[0046][0047][0048]利用對稱變換生成的原子：#11+1/2,7-1/2，-奸3/2;#21+1/2,1+1/2,2+1/2;#3-x+1，_y，_z+2;#4x，y，z+1;#5x_l/2，_y+l/2，z_l/2;#6_x+l/2，y+1/2，_z+3/2;#7x，y，z_l·[0049]實施例2[0050]本實施例采用實施例1得到的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物作為MRI造影劑進行性能研究。具體研究方法如下所述：[0051](1)本發明所述的化合物濃度:在25°C條件下，本發明所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物水溶液濃度為500μΜ。[0052](2)體外造影性能測試:在溫度為30°C，磁場強度為0.5Τ的環境下，以Gd-DTPA為陽性對照組，比較不同濃度下本發明所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物和Gd-DTPA的體外造影性能。[0053](6)實驗結果[0054]體外造影結果顯示（如圖4)，本發明所述的基于釓的兩性羧酸金屬配位聚合物均顯示出較商用造影劑Gd-DTPA更強的橫向弛豫率和更明顯1^加權成像效果。【主權項】1.一種基于禮的兩性簇酸金屬配位聚合物，該兩性簇酸金屬配位聚合物是重復單元為[Gd(Ondcp)(敞)3](Ν03)·3敞的禮金屬配位聚合物，所述的重復單元的化學式腳(血Icp)(敞)3](N03)·3比帥的Qndcp為N-簇甲基-(3,5-二簇基)漠化郵晚;所述的禮金屬配位聚合物具有Ξ維網格結構，其空間群為P2i/n，晶胞參數分別為a=10.1468(6)A.b=15.5239(9)A，c=m.51巧(6)Α，α=90°，β=102.2020(10)°，丫=90°，紅外光譜數據化化）為：3410(s)，1647(s)，1610(s),1390(s)，1238(m)，1175(w)，1114(w)，935(m)，770(m)，728(m)，630(m)，520(m)cm-i。2.權利要求1所述的基于禮的兩性簇酸金屬配位聚合物的制備方法，該方法由W下步驟組成：(1)將也Cmdcp化溶解分散在水中，用NaO田容液將抑調至6.0~7.0，得到配體溶液；(2)將摩爾量為也Cmdcp化2/3倍的Gd(N〇3)2·6也0溶解于水中，得到禮鹽溶液；(3)將步驟（1)得到的配體溶液在配體溶液中加入到加入到步驟(2)得到的禮鹽溶液，并在90~100°C的溫度下攬拌反應0.5~化，過濾，收集濾液；(4)將步驟(3)得到的濾液在室溫下靜置，過濾收集晶體，乙酸洗凈并真空干燥得到所述的基于禮的兩性簇酸金屬配位聚合物。【文檔編號】C08G83/00GK106084246SQ201610403497【公開日】2016年11月9日【申請日】2016年6月8日【發明人】陳金香,覃亮,陳文華,劉叔文,龐建新【申請人】南方醫科大學