競爭性結合Nav1.7/ KIF5b蛋白結合位點多肽結構的制作方法
【專利摘要】本發明涉及藥物領域，尤其涉及競爭性結合Nav1.7/KIF5b蛋白結合位點多肽結構。其序列為如下任意之一：ILVHSLFSMLIMCTILTNCIFMTM；NVEYTFTGIYTFESLIKILA；PWNWLDFVVIVFAYLTEFV；ALRTFRVLRALKTISVIPGL；VMILTVFCLSVFALIGLQLFMGNL；MIFFVVVIFLGSFYLINLILAVVAMA。經過修飾的多肽序列可以競爭性結合Nav1.7/KIF5b蛋白結合位點，高度選擇性的減少Nav1.7由胞漿向胞膜的轉運，從而減少DRG胞膜上Nav1.7的異常上調，結果將有可能緩解神經病理性痛的發生。
【專利說明】
競爭性結合Navi . 7/KI F5b蛋白結合位點多肽結構
技術領域
[0001 ]本發明涉及藥物領域，尤其涉及競爭性結合Navi .7/ KIF5b蛋白結合位點多肽結 構。
【背景技術】
[0002] 神經病理性痛(Neuropathic pain, NeP)是臨床常見慢性痛之一，目前臨床上對 于神經病理性痛的治療主要以藥物為主，但終不能從根本上完全屏蔽疼痛的產生。利用現 代生命科學研究的先進技術，通過分子生物學以及基因干擾等技術深入研究神經損傷后驅 動蛋白和致痛關鍵Na+通道蛋白胞內轉運以及神經病理性痛三者之間的因果關系，從神經 細胞胞內運輸角度揭示神經病理性痛產生的根源以及可能的抑制靶點，并以此靶點為研究 核心，通過蛋白質功能預測、多肽構建和修飾、治療神經病理性疼痛。
[0003] 研究發現:Na+通道的異常上調是神經病理性痛發生的根本原因。電壓門控Na+通道 是一種跨膜糖蛋白，由一個α亞基和一個或多個β亞基組成。在目前已發現的9種亞型 (Na vl. 1- Navl. 9)中，與神經病理性痛密切相關的Na+通道主要包括Navl. 3、Navl. 7、Navl. 8 和Navl. 9。研究亦顯示：Navl. 8/1.9的表達變化雖然與痛覺產生存在關系，對其表達進行干 擾并不能完全緩解疼痛的產生。而Navl. 7蛋白與神經病理性痛的密切關系使得Navl. 7蛋白 成為最有希望抑制疼痛的研究方向。如果可以減少Navl .7在胞膜的異常上調，或許就可以 減少病理性痛的發生和發展。
[0004] 而Na+通道蛋白的轉運、上調與驅動蛋白在細胞內與之結合并且持續的運輸有密 切關系，阻斷關鍵驅動蛋白或許可以阻斷一種或多種Na+通道蛋白的胞內運輸，減少胞膜Na+ 通道異常上調，從而降低神經元興奮性，最終緩解神經病理性痛的產生。
[0005] 與其他鈉離子通道不同的是，Navl. 7只止痛而不影響其他感覺，不存在于心臟和 中樞神經系統，因此副作用風險小，機體對于因 Navl.7缺失產生的抑痛作用沒有依賴性，因 此是理想的鎮痛干預鈉通道。
[0006] 假設如果可以找到Navl. 7與KIF5b的結合位點，并以此結合位點氨基酸序列為基 礎體外構建小分子多肽，經過修飾的多肽序列可以競爭性結合Navl.7/ KIF5b蛋白結合位 點，高度選擇性的減少Navl. 7由胞漿向胞膜的轉運，從而減少DRG胞膜上Navl. 7的異常上調， 結果將有可能緩解神經病理性痛的發生。
【發明內容】
[0007] 發明的目的：為了提供一種效果更好的競爭性結合Navl. 7/ KIF5b蛋白結合位點 多肽結構，具體目的見具體實施部分的多個實質技術效果。
[0008] 為了達到如上目的，本發明采取如下技術方案： 方案一： 競爭性結合Navl.7/ KIF5b蛋白結合位點多肽結構，其特征在于， 其序列為如下任意之一： (1)、 ILVHSLFSMLIMCTILTNCIFMTM; (|)、 NVEYTFTGIYTFESLIKILA; ③、PWNWLDFWIVFAYLTEFV; ALRTFRVLRALKTISVIPGL； (I)、 VMILTVFCLSVFALIGLQLFMGNL; (I)、MIFFVWIFLGSFYLINLILAWAMA 〇
[0009] 方案二： 如方案一所述的多肽結構在制備減少Nav 1.7由胞漿向胞膜的轉運的藥物中的用途。
[0010] 方案三： 如方案一所述的多肽結構在制備緩解神經病理性痛的藥物中的用途。
[0011] 方案四： 一種治療神經病理性痛的藥物，其特征在于，該藥物包含肽段，肽段的活性基團中包含 以下活性結合點的兩種或者兩種以上： ①、ILVHSLFSMLIMCTILTNCIFMTM; (1)、 NVEYTFTGIYTFESLIKILA; ③、PWNWLDFWIVFAYLTEFV; (?)、ALRTFRVLRALKTISVIPGL; (|〕、 VMILTVFCLSVFALIGLQLFMGNL; (6)^ MIFFVWIFLGSFYLINLILAWAMA〇
[0012] 采用如上技術方案的本發明，相對于現有技術有如下有益效果:經過修飾的多肽 序列可以競爭性結合Navl. 7/ KIF5b蛋白結合位點，高度選擇性的減少Navl. 7由胞漿向胞膜 的轉運，從而減少DRG胞膜上Navl. 7的異常上調，結果將緩解神經病理性痛的發生。
【具體實施方式】
[0013] 下面對本發明的實施例進行說明，實施例不構成對本發明的限制： 公布的6組競爭性結合Navl .7/ KIF5b蛋白結合位點多肽結構序列如下： (1)、 ILVHSLFSMLIMCTILTNCIFMTM φ, NVEYTFTGIYTFESLIKILA ③、PWNWLDFWIVFAYLTEFV (D、 ALRTFRVLRALKTISVIPGL if)、 VMILTVFCLSVFALIGLQLFMGNL (|)、MIFFVWIFLGSFYLINLILAWAMA 經過修飾的多肽序列可以競爭性結合Navl. 7/ KIF5b蛋白結合位點，高度選擇性的減 少Navl. 7由胞漿向胞膜的轉運，從而減少DRG胞膜上Navl. 7的異常上調，結果將有可能緩解 神經病理性痛的發生。
[0014] 痛覺閾值實驗結果:機械痛閾值和熱痛閾值結果顯示，使用多肽片段可以顯著降 低疼痛程度，提高痛覺閾值。
[0015] 以上顯示和描述了本發明的基本原理、主要特征和本發明的優點。本領域的技術人員 應該了解本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的 原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改 進都落入要求保護的范圍內。
【主權項】
1. 競爭性結合化vl.7/ ΚΙ巧b蛋白結合位點多膚結構，其特征在于， 其序列為如下任意之一： 迂)、ILVHSLFSMLIMCTILTNCIFMTM; I音、NVEYTFTGIYT陽化IKILA; 感、PWNWLDFVVIVFA化TCFV; ti)、ALRTFRVLRALKTISVIPGL (霉、VMILTVFCLSVFAUGLQLFMG化； (I)、MIWVVVIFLGSFYUMJLAVVAMA。2. 如權利要求1所述的多膚結構在制備減少化V 1.7由胞漿向胞膜的轉運的藥物中的 用途。3. 如權利要求1所述的多膚結構在制備緩解神經病理性痛的藥物中的用途。4. 一種治療神經病理性痛的藥物，其特征在于，該藥物包含膚段，膚段的活性基團中包 含W下活性結合點的兩種或者兩種W上： (])、 ILVHSLFSMLIMCTILTNCIFMTM; (|)、NVEYTFTGIYT陽化IKILA; 您、PWNWLDFVVIVFA化TCFV; 課)、ALRTFRVLRALKTISVIPGL (i)、VMILTVrcLSVFALI化化FMG化； 透)、MIFFVVVI化GSFYUMJLAVVAMA。
【文檔編號】A61K38/16GK106084010SQ201610500066
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月30日
【發明人】丁坦, 王哲, 張傳健
【申請人】丁坦