一種布洛芬?多肽偶聯化合物及其水凝膠制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及非甾體抗炎藥布洛芬，具體涉及一種布洛芬?多肽偶聯化合物及其水凝膠制劑。所述布洛芬?多肽偶聯化合物由布洛芬與多肽通過酰胺鍵連接。所述水凝膠制劑，其制備方法如下：將布洛芬?多肽偶聯化合物分散于水中，加入弱堿水溶液，加熱，至其完全溶解，冷卻獲得布洛芬?多肽偶聯化合物水凝膠體系。由布洛芬?多肽偶聯化合物制成的水凝膠制劑具有制備簡單、成膠快速、藥物裝載量精準定量可控、藥物釋放可控等優點。
【專利說明】
一種布洛芬-多肽偶聯化合物及其水凝膠制劑
技術領域
[0001] 本發明涉及非留體抗炎藥布洛芬，具體涉及一種布洛芬-多肽偶聯化合物及其水 凝膠制劑。
【背景技術】
[0002] 布洛芬，為苯丙酸類非留體抗炎藥(NSAID)，是一種白色結晶性粉末，稍有特異臭， 幾乎無味。布洛芬在乙醇，丙酮，氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶，在氫氧化鈉或碳酸鈉 溶液中易溶，其熔點為74.5-77.5°C。其作用機理主要是通過抑制環氧合酶的合成從而減少 前列環素的生成，進而減輕因前列環素引起的組織充血、腫脹、降低周圍神經疼痛的敏感 性。臨床上具有較強的解熱、陣痛、抗炎作用，廣泛應用于風濕性關節炎、類風濕性關節炎、 骨關節炎等。但是由于布洛芬體內藥物半衰期短（1.8-2.0h)，需要全身頻繁用藥，存在藥物 劑量大、作用部位藥物濃度低、胃腸道不良反應大等缺點。
[0003] 因而，近些年來科研人員不斷致力于布洛芬新型制劑的研究與開發，以實現定向、 局部和控釋給藥目的，提高藥物生物利用度，減少不良反應。Hussain等研究人員采用聚丙 烯酞胺(polyAC)為藥物載體制備了一種布洛芬水凝膠制劑，并系統性考察了該水凝膠制 劑的體外藥物釋放行為，通過調控聚丙烯酞胺的濃度可實現藥物的可控釋放。國內侯振偉 等研究人員采用聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)為溶質，以N-甲基-2 -吡咯烷酮為溶劑，加入 布洛芬后配置成濃度為10%的布洛芬凝膠制劑，通過體外緩釋實驗以及臨床應用發現布洛 芬凝膠制劑可以在較長時間內釋放藥物，達到了緩慢釋放的目的。采用高分子聚合物為載 體構建水凝膠制劑雖然一定程度上延緩藥物的釋放和提高藥物生物利用度，但是引入的高 分子載體不僅會增加成本，同時藥物載體的體內生物相容性以及安全性需要進一步的探討 和研究。
【發明內容】
[0004] 本發明基于布洛芬的新劑型需求，設計并制備了一種布洛芬-多肽偶聯化合物及 其水凝膠制劑。
[0005] 本發明所采取的技術方案如下：一種布洛芬-多肽偶聯化合物，所述布洛芬-多肽 偶聯化合物由布洛芬與多肽通過酰胺鍵連接。
[0006] 所述多肽的序列如下：甘氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-絡氨酸，所述布洛芬-多肽偶 聯化合物結構式如下：
[0007] 所述布洛芬-多肽偶聯化合物通過固相合成法合成。
[0008] 其制備方法如下：取二氯樹脂置于固相反應器中，加入二氯甲烷浸泡，依次加入絡 氨酸、苯丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸以及布洛芬，延長肽鏈直至獲得終產物布洛芬-多肽偶聯 化合物。
[0009] -種由上述的布洛芬-多肽偶聯化合物制成的水凝膠制劑，其制備方法如下:將布 洛芬-多肽偶聯化合物分散于水中，加入弱堿水溶液，加熱，至其完全溶解，冷卻獲得布洛 芬-多肽偶聯化合物水凝膠體系。
[0010] 所述布洛芬-多肽偶聯化合物占水凝膠制劑的重量百分比為0.05%-1%。
[0011] 所述弱堿水溶液為本領域專業人員認可的弱堿水溶液，包含碳酸鹽溶液、磷酸鹽 溶液、醋酸鹽溶液、硼酸鹽溶液等，但并非局限與此。優選地，弱堿水溶液為碳酸鈉水溶液。
[0012] 本發明的有益效果如下:布洛芬-多肽偶聯化合物通過固相合成法可以一步合成， 高產量、制備簡單快速。由布洛芬-多肽偶聯化合物制成的水凝膠制劑具有制備簡單、成膠 快速、藥物裝載量精準定量可控、藥物釋放可控等優點。
【附圖說明】
[0013] 圖1為布洛芬-多肽偶聯化合物的結構式。
[0014] 圖2為布洛芬-多肽偶聯化合物的核磁圖譜。
[0015] 圖3為布洛芬-多肽偶聯化合物的質譜圖譜。
[0016] 圖4為布洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠的透射電鏡。
[0017] 圖5為布洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠的圓二色譜圖譜。
[0018] 圖6為布洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠的體外釋放曲線。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合附圖以及一些具體實施例，可更好的說明本發明。
[0020] 實施例1布洛芬-多肽偶聯化合物的合成： 取lg二氯樹脂(取代度1-l.lmmol)置于固相反應器中，加入5ml二氯甲烷浸泡15min，依 次加入1.5mmolFmoc保護的絡氨酸(Y)，1.5mmolFmoc保護的苯丙氨酸(F)，1.5mmolFmoc保護 的苯丙氨酸(F)，1.5mmolFmoc保護的甘氨酸(G)以及1.5mmol的布洛芬，延長肽鏈直至獲得 終產物布洛芬-GFFY化合物。布洛芬-GFFY化合物的核磁圖譜如圖2所示，布洛芬-多肽偶聯 化合物的質譜圖譜如圖3所示，通過核磁圖譜和質譜圖譜可以驗證產物的分子式。
[0021 ]實施例2以雙蒸水為溶媒，制備0.05% wt布洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠： 準確稱取0.5mg布洛芬-多肽偶聯化合物分散于0.9ml蒸餾水中，加入Ο. lml碳酸鈉水溶 液（1倍當量于布洛芬-多肽偶聯化合物），加熱至80°C完全溶解，冷卻至25°C獲得0.05% wt布 洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠體系。
[0022] 實施例3以雙蒸水為溶媒，制備0.1% wt布洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠： 準確稱取lmg布洛芬-多肽偶聯化合物分散于0.9ml蒸餾水中，加入0. lml碳酸鈉水溶液 (1倍當量于布洛芬-多肽偶聯化合物），加熱至80°C完全溶解，冷卻至25°C獲得0.1% wt布洛 芬-多肽偶聯化合物水凝膠體系。
[0023] 實施例4以雙蒸水為溶媒，制備0. 5% wt布洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠： 準確稱取5mg布洛芬-多肽偶聯化合物分散于0.9ml蒸餾水中，加入0. lml碳酸鈉水溶液 (1倍當量于布洛芬-多肽偶聯化合物），加熱至80°C完全溶解，冷卻至25°C獲得0.5% wt布洛 芬-多肽偶聯化合物水凝膠體系。
[0024] 實施例5以雙蒸水為溶媒，制備1% wt布洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠： 準確稱取l〇mg布洛芬-多肽偶聯化合物分散于0.9ml蒸餾水中，加入0. lml碳酸鈉水溶 液（1倍當量于布洛芬-多肽偶聯化合物），加熱至80°C完全溶解，冷卻至25°C獲得1% wt布洛 芬-多肽偶聯化合物水凝膠體系。
[0025] 實施例6布洛芬-多肽偶聯化合物水凝膠的體外釋放 在10ml玻璃瓶中分別配置lml 0.05%，0.1%，0.5%以及1%的布洛芬-多肽偶聯化合物水 凝膠，隨后分別向每種水凝膠中加入3ml含有lmg/ml蛋白酶K的磷酸鹽緩沖溶液(PBS，pH= 7.4)作為釋放介質，在21 1，411，611，811，1211以及241 1時間點取樣，檢測藥物體外釋放行為。結 果如圖6所示，水凝膠制劑累積釋放百分率與時間成正比，驗證本發明所制得的水凝膠緩釋 可控。
[0026] 以上所述僅為本發明的一種實施例，并非用來限制本發明的保護范圍；本發明的 保護范圍由權利要求書中的權利要求限定，并且凡是依發明所作的等效變化與修改，都在 本發明專利的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種布洛芬-多膚偶聯化合物，其特征在于:所述布洛芬-多膚偶聯化合物由布洛芬 與多膚通過酷胺鍵連接。2. 根據權利要求1所述布洛芬-多膚偶聯化合物，其特征在于:所述多膚的序列如下： 甘氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-絡氨酸，所述布洛芬-多膚偶聯化合物結構式如下：3. 根據權利要求2所述布洛芬-多膚偶聯化合物，其特征在于:所述布洛芬-多膚偶聯化 合物通過固相合成法合成。4. 根據權利要求3所述布洛芬-多膚偶聯化合物，其特征在于，其制備方法如下:取二氯 樹脂置于固相反應器中，加入二氯甲燒浸泡，依次加入絡氨酸、苯丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸 W及布洛芬，延長膚鏈直至獲得終產物布洛芬-多膚偶聯化合物。5. -種由權利要求1~4任一項所述的布洛芬-多膚偶聯化合物制成的水凝膠制劑，其特 征在于，其制備方法如下:將布洛芬-多膚偶聯化合物分散于水中，加入弱堿水溶液，加熱， 至其完全溶解，冷卻獲得布洛芬-多膚偶聯化合物水凝膠體系。6. 根據權利要求5所述的水凝膠制劑，其特征在于:所述布洛芬-多膚偶聯化合物占水 凝膠制劑的重量百分比為0. 〇5%-1%。7. 根據權利要求5所述的水凝膠制劑，其特征在于:所述弱堿水溶液為碳酸鋼水溶液。
【文檔編號】A61K31/192GK106083999SQ201610402897
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月12日
【發明人】李星熠, 師帥, 陳浩
【申請人】溫州醫科大學