磺酰基氨基羰基衍生物、其藥物組合物及應用【專利摘要】本發明涉及一種磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同組分組合物的制備方法和其作為FXR和/或TGR5激動劑的用途，該激動劑為式I所示的磺酰基氨基羰基衍生物，或其藥學上可接受的鹽，前藥，溶劑化物，水合物，多晶型體，異構體，以及穩定同位素衍生物。本發明涉及的化合物可用于治療由FXR和/或TGR5介導的疾病和癥狀，包括：原發性膽汁性肝硬化，非酒精性脂肪性肝，門靜脈高壓癥，膽汁酸腹瀉和膽汁淤積，II型糖尿病和減肥以及其他治療領域。【專利說明】磺酰基氨基羰基衍生物、其藥物組合物及應用
技術領域：
[0001]本發明涉及一種磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同組分組合物其異構體、前藥或藥學上可接受的鹽、穩定的同位素衍生物、其藥物組合物、制備方法及應用。【
背景技術：
】[0002]法尼酯X受體(FXR)是核激素受體超級家族中的一員，屬于由配體激活的轉錄因子之一，這個家族包括類固醇受體，視黃醇受體，和甲狀腺荷爾蒙受體。FXR廣泛存在于肝臟，腸道，腎臟，腎上腺和其他膽酸存在的組織中。膽酸或其牛磺酸或甘氨酸酰胺偶聯物是已知的FXR內源性配體，包括鵝去氧膽酸(CDCA)，脫氧膽酸(DCA)，石膽酸(LCA)，他們可以在生理濃度下與FXR結合并激活FXR受體。FXR在膽汁平衡、糖代謝和脂類代謝中起到重要的調控作用。[0003]膽酸是膽固醇的代謝產物，在肝臟合成后分泌到十二指腸里，它們的作用是增加膳食中的脂類和維生素溶解度和幫助吸收。大部分的膽酸隨后在回腸里通過腸肝循環再度回到肝臟。在肝臟，膽固醇轉化成膽酸是通過反饋機制來調節的。膽酸降低細胞色素P450CYP7A的轉錄，后者編碼一種用來催化限速步驟中膽汁酸的合成的蛋白酶。在回腸里，膽酸誘導腸膽酸結合蛋白（IBABP)的產生。IBABP是一種細胞質蛋白，通過其與膽酸很高的結合能力，可能起到參與膽酸的細胞攝取和運輸的作用。總之，在膽汁酸和膽固醇體內平衡中，FXR同時刺激IBABP產生和抑制靶基因（CYP7A)的表達。[0004]FXR參與許多生理過程，在控制肝臟的脂質，膽固醇和碳水化合物的代謝方面起到至關重要的作用（InflammRes.2015，64，9-20)，包括肝膽汁淤積，膽石病，葡萄糖代謝，腸上皮的保護，肝細胞再生，腸道和肝臟腫瘤的形成，糖尿病所性引發的腎病，改善陰莖勃起功能障礙，血管反應調節，抑制肺部炎癥感染等等。由于這些不同的生理功能，FXR是一個有價值的潛在藥物革E標。有許多合成的配體激動劑已經開發出來（CurrentTopicsinMedicinalChemistry，2014，14，2188-2205)AXR激動劑似乎有特定的保肝作用，可以防止脂肪在肝臟的累積和降低肝臟的纖維化和炎癥。FXR激動劑目前在臨床開發上主要是用于治療嚴重肝臟疾病，包括原發性膽汁性肝硬化(PBC，一種由于膽汁淤積所造成的肝臟慢性炎癥），非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精肝炎(NASH)，肝臟再生和炎性腸病（IBD)等等。[0005]除了調節腸肝循環，甘油三酯，膽固醇等肝特異性功能外，膽酸還能調節能源和葡萄糖穩態。FXR被發現控制著腸道中（回腸）一個關鍵的細胞因子FGF-15/19的表達（CellMetab.2005,2,217)JGF-15/19具有胰島素增敏，體重降低和血脂降低的作用，從而進一步將FXR激動劑的作用延伸至其它所有響應于FGF15/19的組織中。[0006]除了激活FXR，膽酸和二次膽酸（比如LCA)還可以激活四個其它的核激素受體(PXR，CAR，VDR，和FXRS)和一個重要的G蛋白偶聯受體TGR5(也稱為GPBAR1或者M-BAR)。TGR5的表達因器官而異，存在于內分泌腺體，脂肪，肌肉，免疫器官，脊髓，和腸神經系統。TGR5促進cAMP的合成和胰高血糖素樣肽(GLP-1)和分泌，從而來達到調節脂質，葡萄糖和能量代謝等若干代謝功能(BrJPharmacol，2012,165:414-423.)，從而提示了它一系列的細胞和生理活性。它的激活可以控制血糖，調節血脂平衡，提高能量消耗，并發揮抗炎作用及抗癌作用等，進而有望成為治療一系列代謝性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和癌癥的藥物靶點。[0007]TGR5在膽汁酸代謝的作用已經在滅活TGR5鼠上得到證實。相比野生型小鼠，TGR5滅活鼠的膽汁酸池容量顯著降低21%~25%，表明TGR5促進膽汁酸的動態平衡。TGR5的激活也增加了內皮一氧化氮酶的表達(TrendsPharmacolSci，2009,30:139-159.)，它可能限制了膽汁酸的肝毒性和脂質過氧化作用。另外，TGR5還和糖及能量的代謝相關，使得TGR5激動劑及其衍生物有望用于潛在治療二型糖尿病和肥胖癥(AnimalCellsandSystems，2014,18,359-364)。此外，TGR5還發現可以調節單核細胞的炎癥細胞因子，證明TGR5緊密參與調節人類疾病中的免疫及炎性反應。[0008]近年研究表明，FXR及TGR5在糖代謝、脂代謝、能量代謝及膽汁調節等方面發揮重要作用，這使它們成為代謝綜合癥、糖尿病、異常血脂癥、動脈粥樣硬化和膽汁淤積肝病等疾病的潛在靶標。盡管，對這兩個靶點的研究還在不斷深入，但目前還沒有針對這兩個靶點的藥物上市，因此還有很大的開發空間。【
發明內容】[0009]本發明所要解決的技術問題在于，提供了一種對于法尼酯衍生物X受體(FXR)和/或G蛋白偶聯膽汁酸受體1(TGR5)具有調節作用的磺酰基氨基羰基類衍生物、其立體異構體、前藥或藥學上可接受的鹽、其穩定的同位素衍生物、其藥物組合物、制備方法及應用。[0010]一方面，本發明提供了一種如式I所示的化合物、其異構體、前藥、溶劑化物、水合物、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽；[0011][0012]其中，A2選自-C(0)N(R12)S(0)2-、或者-S(0)2N(R12)C(0)-;[0013]Ai選自連接鍵、或者-(CH2)n-;n為1、2、3或4;[0014]L選自連接鍵、或者-CHR9-;[0015]R選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的雜環烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基，或者1?選自_NR10R1()a;并且，當A2為-S(0)2N(R12)C(0)-時，R不選自-NR1()R10a;[0016]Ri選自氫、羥基、取代或未取代的烷基、或鹵素；[0017]R2選自氫、取代或未取代的烷基、或羥基；[0018]R3選自氫、取代或未取代的烷基、2-丙烯基、或鹵素；[0019]R4和Rs分別獨立的選自氫、羥基、-0C(0)CH3，-0S(0)3H，-0P(0)3H，-P(0)3H2,或-OC6H8〇6H;或者，R4和R5共同形成羰基；[0020]R6和R6'分別獨立地選自氫或羥基；[0021]R?選自氫、羥基、烷氧基或鹵素；[0022]Rs選自氫、或取代或未取代的烷基；[0023]R9選自氫、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基；[0024]或者，R8和R9通過碳原子相互連接形成3-6元環烷基；[0025]當所述的心、1?2、1?3、1?8、或1?9分別獨立地為取代的烷基時，可被1-3個選自鹵素、羥基、烷基或環烷基的取代基取代在任意位置。[0026]當所述的R為取代或的烷基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的雜芳基烷基時，可被1-3個Rn取代在任意位置。[0027]當所述A2為-C(0)N(R12)S(0)2、或者-S(0)2N(R12)C(0)-時，所述R優選為取代或未取代的烷基、取代或未取代的C3-1Q環烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的(：3-10環烷基Ch烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基Ch烷基、取代或未取代的苯基(^-3烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基&-3烷基;所述的R為取代的&-6烷基、取代的C3-1Q環烷基、取代的3-10元雜環烷基、取代的苯基、取代的萘基、取代的5-10雜芳基、取代的C3-1Q環烷基烷基、取代的3-10元雜環烷基Ch烷基、取代的苯基Ch烷基或者取代的5-10雜芳基Q-3烷基時，可被1-3個Rn取代在任意位置。[0028]Rn選自鹵素、羥基、氣基、駿基、硝基、氛基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷氧基、環烷基燒氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氣基烷基、羥基烷基、橫醜基、-C(0)0Ri3、-s(0)。-2R13、-s(0)。-2NRi3Ri3a、-oc(0)Ri3、-oc(0)NRi3Ri3a、-NRi3Ri3a、-NHC(0)Ri3、-NHC(0)的Rn為取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的芳基或取代的雜芳基時，可被1-3個選自鹵素、羥基、氣基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、鹵代Cl-3烷基或鹵代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。[0029]所述Rn優選為鹵素、羥基、氨基、羧基、硝基、氰基、&-6烷基、鹵代&-6烷基、&-6烷氧基、鹵代烷氧基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的3-8元雜環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元雜芳基、C3-8環烷基烷基、3-8元雜環烷基烷基、苯基(^-6烷基、5-6元雜芳基(^-3烷基、3-8元雜環烷基Ci-3烷氧基、C3-8環烷基Ci-3烷氧基、苯基&一3烷氧基、5-6元雜芳基(^-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氨基Ci-6烷基、羥基Ci-6烷基、-C(0)0Ri3、-s(0)。-2Ri3、-s(0)。-2NRi3Ri3a、-oc(0)Ri3、-oc(0)NRi3Ri3a、-NRi3Ri3a、-NHC(0)Ri3、-NHC(0)的Rn為取代的C3-8環烷基、取代的3-8元雜環烷基、取代的苯基或取代的5-6元雜芳基時，可被1-3個選自鹵素、羥基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、鹵代Cl-3烷基或鹵代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。[0030]R13和R13a分別獨立的選自氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基;或者，所述的心3和R13a與它們所連接的N原子一起形成4-8元的單雜環烷基。[0031]所述R13或R13a優選為氫、&-3烷基、鹵代&-3烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基;或者，所述的Ri3和Ri3a與它們所連接的N原子一起形成4-8元的單雜環烷基。[0032]所述A2為-C(0)N(R12)S(0)2-時，所述R優選為-NR1()R10a;[0033]所述R中，所述R1Q和R1Qa分別獨立的選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基或雜環烷基烷基;或者，所述的Rio和Ri〇a與它們所連接的氮原子一起形成4-8元的雜環烷基。[0034]所述R1Q或R1(U尤選為氫、Ch烷基、C3-1Q環烷基、3-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基、C3-8環烷基3烷基或3-8元雜環烷基3烷基;或者，所述的R1Q和R1Qa與它們所連接的氮原子一起形成4-8元的單雜環烷基。[0035]所述A2中，所述Rl2選自氫或烷基;所述Rl2優選為氫或Cl-6烷基。[0036]所述心優選為連接鍵、-CH2-、或-CH2CH2_〇[0037]所述L優選為連接鍵、-CH(CH3)_[0038]所述辦優選為氫、羥基、取代或未取代的烷基、或鹵素。[0039]所述辦優選為氫、取代或未取代的烷基、或羥基；[0040]所述R3優選為氫、取代或未取代的烷基、2-丙烯基、或鹵素。[0041]所述R7優選為氫、羥基、Ci-3烷氧基或鹵素。[0042]所述R8優選為氫、或取代或未取代的烷基。[0043]所述R9優選為氫、取代或未取代的&-3烷基、苯基或5-6元雜芳基;或者，R8和R9通過碳原子相互連接形成3-6元環烷基。[0044]當所述的心上^^或抱分別獨立地為取代的心-淚基時河被^個選自鹵素、羥基、烷基或C3-8環烷基的取代基取代在任意位置。[0045]所述的式I所示的化合物優選為式1-1;[0046][0047]其中，辦^^上^^^和厶:^均如前所述。[0048]本發明中，所述的如式1-1所示的化合物，其中，R6為羥基時，可以是α_羥基或β_羥基。所述的α_或β_的立體化學構型如下：[0049][0050]1?6優選為α-羥基或氫。[0051]所述的式I所示的化合物優選為式ΙΑ或ΙΒ;[0052][0053]其中，^^^'^、^、尺兄和厶丨均如前所述。[0054]所述的式I所示的化合物優選為式ΙΑ-1或ΙΒ-1;[0055][0056]其中，R3、R6、R6'上^仏尺丄和厶淑如前所述。[0057]所述的式I所示的化合物優選為式IA-2、IA_3或IA-4;[0058][0059]其中，^、^^、尺丄和厶:均如前所述。[0060]所述的式I所示的化合物優選為式IB-2、IB-3或IB-4;[0061][0062]其中，1?3、1?7、1?8、1?12、1?、1^和厶1均如前所述。[0063]所述的式I所示的化合物更優選為式IA-5或IB-5;[0064][0065]其中，均如前所述。[0066]所述的如式I所示的化合物為以下化合物：[0067][0068][0069][0070][0071][0072]第二方面，本發明還涉及一種藥物組合物，其包括所述的如式I、1-1、IA、IB、IA-1~IA-5、IB-1~IB-5所示的化合物、同位素取代衍生物、其藥學上可接受的鹽和/或前藥，以及藥學上可接受的輔料。[0073]所述藥物組合物中，所述藥學上可接受的輔料可包括藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。根據治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等，優選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。[0074]為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸1丐、高嶺土、結晶纖維素和硅酸等;粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油;吸附促進劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等;潤濕劑，如甘油、淀粉等;吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸等；以及潤滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據需要選用通常的涂漬材料制成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。[0075]為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的并廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等;粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等;崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。[0076]為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。[0077]為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒后(最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等），制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時，也可使用本領域內任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。[0078]本發明中，所述的組合物在藥物組合物中的含量無特殊限制，可在很寬的范圍內進行選擇，通常可為質量百分比的10~90%，較佳的為質量百分比30~80%。[0079]本發明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制。可根據病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥;針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進行靜脈注射;栓劑為給藥到直腸。[0080]本發明還提供了藥物組合物，該組合物包括如式I、I-1、IA、IB、IA-1~IA-5、IB-1~IB-5所示的化合物，用于治療由FXR和/或TGR5介導的疾病。[0081]所述的藥物組合物可進一步含有其它種類的治療膽汁淤積、肝內膽汁淤積、雌激素誘導的膽汁淤積、藥物誘導的膽汁淤積、妊娠性膽汁淤積、與腸胃營養相關的膽汁淤積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化療相關的脂肪性肝炎(CASH)、藥物誘導的膽管損傷、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈阻塞病、高血壓、門靜脈高壓、代謝綜合征、高膽固醇血病、炎性腸道疾病的藥物或其它種類的治療劑。所述的輔料可為藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑等。所述其它種類的治療劑可以和上述藥物組合物制成單一劑型，也可以和上述藥物組合物分別制成不同劑型，同時或順序給藥。[0082]體外測試表明，如式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽或組合物具有有價值的藥理學特性，因此可用作藥物，具體而言，本發明化合物為法尼酯衍生物X受體(FXR)和/或G蛋白偶聯膽汁酸受體1(TGR5)的調節劑，可以調節FXR和/或TGR5的活性，用作治療FXR和/或TGR5介導的疾病，也可用于制備用于治療FXR和/或TGR5介導的疾病的藥物。所述FXR和/或TGR5調節劑包括但不限于:FXR和/或TGR5激動劑和FXR和/或TGR5部分激動劑。所述疾病是由于糖類代謝、脂類代謝、能量代謝、膽汁酸代謝等代謝紊亂性疾病引起或者是免疫性疾病、炎性反應或癌癥等疾病，具體而言，所述疾病包括但不限于：[0083]代謝性疾病包括但不限于:膽汁淤積、肝內膽汁淤積、雌激素誘導的膽汁淤積、藥物誘導的膽汁淤積、妊娠性膽汁淤積、與腸胃營養相關的膽汁淤積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化療相關的脂肪性肝炎(CASH)、藥物誘導的膽管損傷、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥、胰島素抵抗、高血壓、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈阻塞病、門靜脈高壓、代謝綜合征、高膽固醇血病。[0084]免疫性疾病和/或炎性反應包括但不限于:過敏癥、關節炎、闌尾炎、支氣管哮喘、急性胰腺炎、過敏性皮疹、牛皮癬等炎癥性疾病，或自發炎性腸道疾病(克羅恩病、潰瘍性結腸炎）、短腸綜合征(后輻射結腸炎）、微觀性結腸炎、腸易激綜合癥、細菌過度生長的消化道疾病，及類風濕性關節炎、多發性硬化癥、I型糖尿病、纖維化等自身免疫性疾病。[0085]癌癥包括但不限于:大腸癌、肝癌、肝細胞癌、膽道癌、腎癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、腦癌等癌癥。[0086]上述疾病涉及FXR受體調節和/或TGR5受體調節。一方面，該化合物是選擇性的FXR激動劑。一方面，該化合物是選擇性的TGR5激動劑。一方面，該化合物是FXR和TGR5的共同激動劑。一方面，該化合物是FXR部分激動劑或部分調節劑。[0087]第三方面，本發明還提供了所述的如式I所示的磺酰基氨基羰基類衍生物的制備方法:所述方法為以下任一方法：[0088]方法1，所述的制備方法包括如下步驟:溶劑中，如式1A所示化合物在縮合劑及堿存在的情況下和相應的磺酰胺縮合生成酰胺鍵得到如式IA所示化合物；[0089][0090]所述的成酰胺反應的條件和步驟可為本領域常規的縮合反應的條件和步驟，本發明特別優選以下反應條件:所述的溶劑優選二氯甲烷;所述的縮合劑優選1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI);所述的堿優選N，N-二異丙基乙胺或三乙胺，所述的反應的溫度優選〇~30°C;所述的反應時間優選0~24小時，上述條件還可加入催化量的4-二甲氨基吡啶催化反應。上述合成方法中，所述的化合物1還可以和草酰氯或二氯亞砜反應得到相應的酰氯化合物，再和相應的磺酰胺在堿(例如:三乙胺或N，N-二異丙基乙胺）性條件下，在非質子溶劑(例如:二氯甲烷)中反應得到IA。[0091]方法2,所述的制備方法包括如下步驟:溶劑中，如式1B所示化合物在縮合劑及堿存在的情況下和相應的酸縮合生成酰胺鍵得到如式IB所示化合物，或者如式1B所示化合物在在堿存在的情況下和相應的酰氯反應生成酰胺鍵得到如式IB所示化合物；[0092][0093]所述的成酰胺反應的條件和步驟可為本領域常規的反應條件和步驟。[0094]在上述方法1或2中，如果1A、1B或R基團中包含有其它羥基、羧基或氨基基團時，該羥基、羧基或氨基基團均應通過保護基保護，才能避免有任何副反應。如果存在上述氨基保護基團或羥基保護基團則需要經過后續的脫保護步驟后，得到如式IA或IB所示化合物。任何合適的氨基保護基團，例如:叔丁氧羰基(Boc)基團，均可以用于保護氨基基團。如果使用Boc作為保護基，后續的脫保護反應可以在標準條件，例如，對甲苯磺酸/甲醇體系，二氯甲烷/三氟乙酸體系、飽和的氯化氫乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2，6-二甲基吡啶/二氯甲烷體系中進行;任何合適的羧基保護基團，例如：形成羧酸甲酯或乙酯，均可以用于保護羧基基團，后續的脫保護反應可以在標準條件，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在四氫呋喃、水、甲醇、或乙醇中或者上述溶劑形成的混合溶劑中進行脫保護反應，得到相應的羧酸;任何合適的羥基保護基團，例如:形成乙酰基、苯甲酰基等，均可以用于保護羥基基團，后續的脫保護反應可以在標準條件，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在四氫呋喃、水、甲醇、或乙醇中或者上述溶劑形成的混合溶劑中進行脫保護反應，得到相應的羥基。[0095]除非另有說明，在本發明說明書和權利要求書中出現的以下術語具有下述含義：[0096]術語"烷基"是指包含1-20個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，優選1~8個碳原子，更優選1~6個碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4_二甲基戊基、2,2,4_三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構體等。當"烷基"作為其它基團的鏈接基團時，如-(CH2)r-，它可以是支鏈或直鏈;r為1-6的整數，r優選為1、2或3,例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-。[0097]術語"環烷基"是指包含3-20個碳原子的飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵）的單環或多環基團。優選3-10元環烷基。"單環環烷基"優選3-10元單環烷基，更優選3-8元單環烷基，例如:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基。"多環環烷基"包括"橋環基"、"并環環烷基"和"螺環烷基"，"橋環基"是指單環環烷基上任意兩個不相鏈接的碳原子被1-3個額外的碳原子之間的亞烷基橋連接（即，_(CH2)t_形式的橋接基團，其中t是1、2或3)。橋環基的代表性例子包括但不限于:冰片基、雙環[2.2.1]庚烯基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.2]壬烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[4.2.1]壬烷基等。"并環環烷基"包含稠合到苯基、環烷基、或雜芳基上的環烷基環，并環環烷基包括但不限于:苯并環丁烯、苯并環丁烷、苯并環己烷、苯并環庚烷、吡啶并環丁烷、吡啶并環戊烷、吡啶并環己烷、2,3_二氫-1-H-茚、2,3_環戊烯并吡啶、5,6_二氫-4H-環戊基[B]噻吩、十氫萘等。"螺環烷基"是指兩個環烷基共用一個碳原子形成的雙環基團，螺環烷基包括但不限于：螺[2.4]庚烷基、螺[4.5]癸烷基等。多環環烷基優選6-12元。所述的多環環烷基優選雙環環烷基。單環環烷基或多環環烷基可以通過環上任意的碳原子鏈接到母體分子上。術語"C3-1Q環烷基"是指包含3-10個碳原子的環烷基，包括單環環烷基、橋環基、螺環基和并環環烷基。術語"取代或未取代的環烷基"是指所述的環烷基可以為未取代，或者被一個或多個取代基取代在任意位置。[0098]術語"雜環烷基"指由碳原子以及選自氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵)的非芳香環狀基團，此環狀基團可為單環或多環基團，在本發明中，雜環烷基中雜原子個數優選1、2、3或4,雜環烷基中的氮、碳或硫原子可任選的被氧化。氮原子可任選進一步被其他基團取代而形成叔胺或季銨鹽。優選3-10元雜環烷基，更優選3-8元雜環烷基。"單環雜環烷基"優選3-10元單環雜環烷基，更優選3-8元單環雜環烷基。例如:氮丙啶基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯燒_2_基、N-烷基P比略燒_2_基、哌嘆-1-基、4_烷基哌嘆_1_、四氛-2H-P比喃基等。"多環雜環烷基"包括"橋雜環基"、"并環雜環烷基"和"螺雜環基"，"橋雜環基"是指單環雜環烷基任意兩個不相鏈接的環原子被1-3個額外的碳原子和雜原子/1-3個額外的碳原子/1個額外的雜原子形成的直鏈基團橋連結（所述的直鏈基團選自但不限于：-(^2-、-0-、-冊-、-5-、-CH2CH2-、-CH2〇-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2_)，橋雜環基的代表性例子包括但不限于:2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、1-氮雜二環[2.2.2]辛烷基、2-氮雜二環[2.2.2]辛烷基、3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]壬烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]壬烷基等。"并環雜環烷基"包含稠合到苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基的雜環烷基環，并環雜環烷基包括但不限于:2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基、2，3-二氫苯并[b]噻吩基、二氫苯并哌喃基、1，2，3，4-四氫喹啉基.。"螺雜環基"是指兩個雜環烷基或一個環烷基和一個雜環烷基共用一個碳原子形成的雙環基團，螺雜環基包括但不限于I等。多環環烷基為6-15元，優選6-12元。單環雜環烷基和多環雜環烷基可以通過環上任意的環原子鏈接到母體分子上。上述環原子特指組成環骨架的碳原子和/或氮原子。術語"3-10元雜環烷基"是指包含3-10個碳原子和雜原子的單環雜環基、橋雜環基、并環雜環烷基或螺雜環基。術語"取代或未取代的雜環烷基"是指所述的雜環烷基可以為未取代，或者被一個或多個取代基取代在任意位置。[0099]術語"環烷基烷基"是指環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，"環烷基烷基"包含上述烷基和環烷基的定義。[0100]術語"雜環烷基烷基"是指雜環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，"雜環烷基烷基"包含上述烷基和雜環烷基的定義。[0101]術語"烷氧基"指通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基，包含烷基氧基、環烷基氧基和雜環烷基氧基。由此，"烷氧基包含上述烷基、雜環烷基和環燒基的定義。[0102]術語"環烷基烷氧基"是指環烷基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團。由此，"環烷基烷氧基"包含上述環烷基和烷氧基的定義。[0103]術語"雜環烷基烷氧基"是指雜環烷基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團。由此，"雜環烷基烷氧基"包含上述雜環烷基和烷氧基的定義。[0104]術語"烯基"指含有至少1個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環狀非芳香烴基。其中可以存在1-3個碳碳雙鍵，優選存在1個碳碳雙鍵。包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基、2_丙烯基（)和環己烯基。所述的烯基可以被取代。術語"C2-4烯基"是指具有2-4個碳原子的烯基。[0105]術語"炔基"是指含有至少1個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環狀烴基。其中可以存在1-3個碳碳三鍵，優選存在1個碳碳三鍵。包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。術語"C2-4炔基"是指具有2-4個碳原子的炔基。[0106]術語"芳基"是指任何穩定的6-10元單環或雙環芳香族基團，例如:苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或聯苯基等。術語"C6芳基"是指苯基[0107]術語"雜芳基"是指至少1個環上的碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子置換所形成的芳香環基團，其可為5-7元單環雜芳基或7-12元雙環雜芳基，優選5-6元單環雜芳基和8-10元雙環雜芳基。在本發明中，雜原子個數優選1、2或3，包括:吡咯基、咪唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、異吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧戊環基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等。[0108]術語"芳基烷基"是指芳基與母核結構之間通過烷基連接。由此，"芳基烷基"包含上述烷基和芳基的定義。[0109]術語"雜芳基烷基"是指雜環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，"雜芳基烷基"包含上述烷基和雜芳基的定義。[0110]術語"芳基烷氧基"是指芳基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團。由此，"芳基烷氧基"包含上述芳基和烷氧基的定義。[0111]術語"雜芳基烷氧基"是指雜芳基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團。由此，"雜芳基烷氧基"包含上述雜芳基和烷氧基的定義。[0112]術語"鹵素"表示氟、氯、溴或碘。[0113]術語"鹵代烷基"是指被鹵素任意取代的烷基，包括但不限于:-CF3、-CHF2。由此，"鹵代烷基"包含以上鹵素和烷基的定義。[0114]術語"鹵代烷氧基"是指被鹵素任意取代的烷氧基。由此，"鹵代烷氧基"包含以上鹵素和烷氧基的定義。[0115]術語"氨基"是指-懸。[0116]術語"氨基烷基"是指烷基上一個氫原子被氨基所取代。由此，"燒氨基"和"氨基烷基"包含上述烷基和氨基的定義。[0117]術語"羥基，，是指-OH。[0118]術語"羥基烷基"是指烷基上一個氫原子被羥基所取代。由此，"羥基烷基"包含上述烷基和羥基的定乂。[0119]術語"磺酰基"是指-S(0)2_，所述的磺酰基包括烷基磺酰基、環烷基磺酰基、雜環烷基磺酰基、芳基磺酰基和雜芳基磺酰基，是指烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基通過-S(0)2_與母體結構連接，上述不同磺酰基包含以上烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基和磺酰基的定義。[0120]術語"磺酰基氨基羰基"是?丨實中R和R12定義如上所述，磺酰基氨基羰基基可通過羰基上的碳原子或通過磺酰基上的硫原子連接到母體分子上。[0121]結構"-oc6H8〇6H"表示六碳糖醛酸通過氧苷鍵與母體分子相互連接。例如：[0122]符號"="表示雙鍵。[0123]本發明所述"室溫"是指15_30°C。[0124]所述的同位素取代衍生物包括:式I中任意的氫原子被1-5個氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3個碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3個氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。[0125]所述的"前藥"是指化合物在體內代謝后轉換成原始活性化合物。代表性的講，前藥為非活性物質，或者比活性母體化合物活性小，但可以提供方便的操作、給藥或者改善代謝特性。[0126]本發明所述的"藥學上可接受的鹽"在Berge，etal·，"Pharmaceuticallyacceptablesalts"，J.Pharm.Sci·,66，1-19(1977)中有討論，并對藥物化學家來說是顯而易見，所述的鹽是基本上無毒性的，并能提供所需的藥代動力學性質、適口性、吸收、分布、代謝或排泄等。[0127]本發明藥學上可接受的鹽可通過一般的化學方法合成。[0128]-般情況下，鹽的制備可以通過游離堿或酸與等化學當量或者過量酸(無機酸或有機酸)或堿在合適的溶劑或溶劑組合物中反應制得。[0129]本發明所述的"溶劑化物"是指包含化學計量或非化學計量溶劑的溶劑添加形式。一些化合物在結晶固體狀態下傾向于捕捉固定摩爾比例的溶劑分子，因此形成了溶劑化物。如果溶劑是水，形成的溶劑化物即為"水合物"，如果溶劑是乙醇時，形成的溶劑化物即為乙醇化物。水合物是由一個或一個以上水分子與該物質結合形成水合物，其中，水分子的狀態為H20,這樣的結合能夠形成包含一個或多個水分子的水合物。[0130]本發明所述"異構體"是指本發明的式（I)化合物可以有不對稱中心和外消旋體、外消旋混合物和單個非對映異構體，所有這些異構體，包括立體異構體、幾何異構體均包含在本發明中。在本發明中，式I化合物或其鹽以立體異構的形式(例如，其含有一個或多個不對稱碳原子)存在時，單獨的立體異構體(對映異構體和非對映異構體）以及它們的混合物包括在本發明的范圍內。本發明還包括式I表示的化合物或鹽的單獨異構體，以及與其中一個或多個手性中心反轉的異構體的混合物。本發明的范圍包括:立體異構體的混合物，以及純化的對映異構體或對映異構體/非對映異構體富集的混合物。本發明包括所有對映異構體及非對應異構體所有可能的不同組合的立體異構體的混合物。本發明包括上文定義的所有具體基團的立體異構體的全部組合和子集。本發明還包括式I化合物或其鹽的幾何異構體，所述幾何異構體包括順反異構體。【具體實施方式】[0131]下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。[0132]本發明所有化合物的結構可通過核磁共振(?NMR)和/或質譜檢測(MS)鑒定。[0133]4NMR化學位移（δ)以PPM記錄（10-6)。匪1?通過BrukerAVANCE-400光譜儀進行。合適的溶劑是氘代氯仿(⑶C13)，氘代甲醇(⑶3〇D)，氘代二甲亞砜(DMS〇-d6)，四甲基硅烷作為內標(TMS)。[0134]低分辨率質譜(MS)由Agilent1200HPLC/6120質譜儀測定，使用XBridgeC18,4.6X50mm，3.5μπι，梯度洗脫條件一:80-5%溶劑AjP20-95%溶劑出（1.8分鐘），然后95%溶劑Βι和5%溶劑Αι(3分鐘以上），百分數為某一溶劑占總溶劑體積的體積百分數。溶劑Αι:0.01%三氟乙酸(TFA)的水溶液;溶劑B1:0.01%三氟乙酸的乙腈溶液；百分數為溶質占溶液的體積百分數。梯度洗脫條件二:80-5%溶劑A#P20-95%溶劑B2(1.5分鐘），然后95%溶劑B2和5%溶劑A2(2分鐘以上），百分數為某一溶劑占總溶劑體積的體積百分數。溶劑A2:10mM的碳酸氫銨的水溶液;溶劑B2:乙腈。[0135]本發明化合物的純化可以使用常規的硅膠板、柱色譜或使用快速分離機進行分離純化，洗脫體系可以是乙酸乙酯/石油醚體系或二氯甲烷/甲醇體系。[0136]快速分離機（flash柱層析）（flashsystem/Cheetah?)使用的是AgelaTechnologiesMP200,配套使用的分離柱為FlashcolummSilica_CS(80g)，CatNo.CS140080-0〇[0137]薄層硅膠板是煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板。柱色譜一般使用煙臺黃海200-300目硅膠作為載體。[0138]實施例1:化合物1.7的合成[0139][0140]步驟1:化合物1.1的制備[0141]在51^四口圓底燒瓶中加入鵝去氧膽酸（19(^，0.474111〇1)，溴化鈉（2.58，0.024mol)，四丁基溴化銨(0.5g，1.55mmol)，甲醇（616mL)，乙酸（200mL)，水(49mL)，和四氫呋喃（1330mL)。反應液室溫攪拌15分鐘直至溶液澄清，冷卻至0°C。次氯酸鈉（~5%，756g，0.531mol)緩慢滴加入反應體系，控制內溫1-2°C(放熱），滴加完畢后繼續攪拌30分鐘，緩慢升溫到5°C。在此溫度下攪拌3小時，直至TLC跟蹤原料消失。加入飽和亞硫酸氫鈉（3.3%，838,0.0135!11〇1)淬滅反應，直至淀粉碘化鉀檢測無過氧化物。再加入水(21^攪拌半小時后冷卻至10°C靜置分層，除去水相，有機相過濾，得到濾餅用冰水洗滌(200mL)。固體為產品，干燥后得到化合物1.1(149g，產率:79.2%)為白色粉末。[0142]m/z:[M-H]-389[0143]步驟2:化合物1.2的制備[0144]將化合物1.1(20g，51.2mmol)溶于甲醇（100mL)中，再加入濃硫酸（lg)，反應液加熱回流過夜。TLC跟蹤原料消失后，減壓除去溶劑，加入水（1OOmL)和乙酸乙酯(200mL)，有機相分離后用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾、減壓除去溶劑后得到粗品，粗品通過Flash柱層析純化(DCM/Me0H=95:5)得到化合物1.2(16g，產率:77%)為淺黃色油狀物。[0145]m/z:[M+H]+405[0146]步驟3:中間體1.3的制備[0147]在100mL三口瓶里在氮氣保護下加入無水四氫咲喃（10mL)和二異丙胺（1.5g，14.9mmol)，并在干冰丙酮浴下，將內溫冷至-78°C。氮氣保護下，將正丁基鋰(6mL，15mmol，2.5M的正己烷溶液)緩慢滴入，并在-78°C攪拌0.5小時。氮氣保護下，緩慢滴加三甲基氯硅燒(2.15g，19.9mmol)，攪拌10分鐘后，將化合物1?2(]^，2.51111]1〇1)溶在無水四氫咲喃（51111^)中，并在氮氣下，緩慢滴入反應體系中，-78°C攪拌0.5小時，氮氣保護下加入三乙胺(3.75g，37mmo1)，在-78°C攪拌1小時，反應液內溫逐漸升到-20°C，往反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)，待反應液升至室溫，靜置分層，并用乙酸乙酯（3X20mL)萃取水相。將有機相合并起來，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓蒸干得到粗品1.3。粗品用氮氣保護放入冰箱留待下一步使用。[0148]4NMR(400MHz，CDCl3):S4.75(dd，J=1.8，6.0Hz，lH)，3.69(s，3H)，3·53(ι?，1H)，2.33-2.41(m,lH),2.15-2.28(m,lH),1.02-2.02(m,22H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.84(s,3H)，0.70(s，3H)，0.13-0.18(m，18H)。[0149]步驟4:化合物1.4的制備[0150]在250mL的三口瓶在氮氣保護下加入中間體1.3(5.5g，10mmol)，無水二氯甲烷(30mL)，和乙醛（1.lmL，25mmo1)，并在干冰丙酮浴下，將內溫冷至-60°C。接著將三氟化硼乙醚(5.22g，37mmol)溶在無水二氯甲烷（15mL)中，在氮氣下緩慢滴入反應瓶中，-60°C攪拌2小時。然后將反應液緩慢升至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)萃滅反應，并用二氯甲烷(3X40mL)萃取水相。將有機相合并起來，用飽和鹽水洗，水硫酸鈉干燥，濾液減壓蒸干得到粗品。粗品用硅膠柱色譜（石油醚/乙酸乙酯=7:3)純化得到化合物1.4(3.0g，產率：69%)為類白色固體。[0151]4NMR(400MHz，αχη3):δ6·14-6.18(m，lH),3.56-3.69(m，4H),2.55-2.58(m，lH)，2.20-2.44(m,4H),1.62-2.06(m,9H),1.68(d,J=7.2Hz,3H),1.07-1.51(m,10H),1.00(s,3H)，0.92(d，J=6.2Hz，3H)，0.63(s，3H)。[0152]m/z:[M+H]+431[0153]步驟5:化合物1.5的制備[0154]將化合物1.4(1.38,3.02!11111〇1)溶于甲醇（501^)中，加入10%鈀碳（13011^)。在1個大氣壓的氫氣下，室溫攪拌反應48小時，直至原料反應消失。過濾除去鈀碳，減壓除去溶劑，得到中間體1.5(1.lg,產率:95%)為類白色固體。[0155]4NMR(400MHz，CDC13):S3.67(s，3H)，3.57(m，lH)，2.57(t，J=11.6Hz，lH)，2.37(m,lH),2.24(dd,J=6.6,9.6Ηζ,1Η),2.20(m,lH),1.22(s,3H),1.01-1.98(m,23H),0.93(d,J=6.2Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.67(s,3H)〇[0156]m/z:[M+H]+433[0157]步驟6:化合物1.6的制備[0158]將化合物1.5(1.238,2.84111111〇1)溶于甲醇（1〇11^)和!120(11^)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(284mg，7.lmmo1)。反應液加熱回流過夜。冷卻后減壓除去溶劑，用水稀釋后，6.0M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取水相（3X50mL)。有機相合并干燥，過濾旋干得到中間體1.6(l.lg，產率:92%)為類白色固體。[0159]iHNMRHOOMHz.CDCh):δ3·46(ι?，1H)，2.83(dd，J=13.0,5.5Hz，lH)，2.50(t，J=11.2Hz,lH),2.34(m,lH),2.20(m,1H),1.22(s,3H),0.99-1.88(m,23H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)，0.81(t,J=7.3Hz，3H)，0.71(s，3H)。[0160]m/z:[M-H]-417[0161]步驟7:化合物1.7的制備[0162]將中間體1.6(1.lg，2.63mmo1)溶解在四氫呋喃和水混合溶劑里（12mL，5/1)冷卻至〇°C，分批加入硼氫化鈉(495mg,13.lmmol)。反應1小時后，加入甲醇（10mL)淬滅反應。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣溶解于水中，用1M鹽酸酸化后，乙酸乙酯萃取水相。合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，殘渣經過Flash柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=9:1)，得到化合物1.7(600mg，產率:54%)為白色粉末。[0163]4NMR(400MHz，CD30D):S3.60(br，s，lH)，3.32(m，lH)，2.33(m，lH)，2.20(m，lH)，1.01-2.04(m,25H),0.97(d,J=6.2Hz,3H),0.91(s,3H),0.90(t,J=7.0Hz,3H),0.69(s,3H)〇[0164]m/z:[M_H]-419[0165]實施例2:化合物2.5的合成[0166][0167]步驟1:化合物2.1的合成[0168]將化合物1.7(10g，24mmo1)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(300mg，2.4mmo1)溶于乙酸酐(50mL)和甲苯（100mL)的混合溶液中，該反應體系在110°C下反應2天后冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑后，殘渣溶解于乙酸乙酯（200mL)中，有機相用冷水(3X50mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，殘渣經過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=〇~50%)，得到化合物2.1(10.4g，產率:86%)為白色固體。[0169]m/z:[M-H]-503[0170]步驟2:化合物2.2的合成[0171]冰浴條件下，將化合物2.1(1.0g，2.Ommo1)溶于干燥的四氫呋喃(30mL)中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液（1.〇M，5.OmL)，加畢，反應體系在10°C下攪拌4小時，然后用冷的鹽酸溶液（1.0M，10mL)淬滅反應。混合物攪拌30分鐘后用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水（25mL)洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，殘渣經過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~40%)，得到化合物2.2(780mg，產率:80%)為白色固體。[0172]步驟3:化合物2.3的合成[0173]將化合物2.2(1.38,2.65111111〇1)、碘（1.358,5.30111111〇1)、咪唑（27011^，3.98111111〇1)和三苯基膦（1.04g，3.98mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，反應體系在室溫下攪拌5小時，然后用飽和的硫代硫酸鈉水溶液（50mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯（2X50mL)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(25mL)洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，殘渣經過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~10%)，得到化合物2.3(1.3g，產率:82%)為白色固體。[0174]4NMR(400MHz，CDC13):S5.12(s，lH)，4.54-4.63(m，lH)，3.n-3.25(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.05-2.02(m，27H)，0.88-0.96(m，9H)，0.66(s，3H)。[0175]步驟4:化合物2.4的合成[0176]將化合物2.3(1.(^，1.66111111〇1)、三甲基氰硅烷碘（1.658，16.7111111〇1)、和四丁基氟化銨(2.63g，8.33mm〇l)溶于乙腈(60mL)中，反應體系在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮除去溶劑。殘渣經過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~10%)，得到化合物2.4(800mg，產率:96%)為白色固體。[0177]4匪R(400MHz，CDCl3-d):δ5·12(s，lH),4.56-4.59(m，lH),2.31-2.34(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.12-2.10(m，27H)，0.82-0.96(m，9H)，0.64(s，3H)。[0178]步驟5:化合物2.5的合成[0179]將化合物2.4(300mg，0.60mmol)加入到氫氧化鈉的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反應體系在70°C下攪拌過夜，然后將該反應體系冷卻至室溫，用鹽酸溶液(2.0M)調節pH=5~6,并攪拌30分鐘后用二氯甲烷萃取(3X30mL)。合并有機相，并用飽和食鹽水洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑。殘渣經過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~80%)，得到化合物2.5(260mg，產率:98%)為白色固體。[0180]4^^(4001^,0)(:13):33.73(8,110,3.42-3.44(111,110,2.31-2.35(111,210,0.98-1.98(m,27H),0.90-0.95(m,9H),0.68(s,3H)〇[0181]m/z:[M-H]-433[0182]實施例3:化合物3.2的合成[0183][0184]步驟1:化合物3.1的合成[0185]冰浴條件下，將化合物2.1(3.65g，7.24mmol)加入到三氟乙酸(6.6mL)和三氟乙酸酐（11.4g，54.3mmol)中，攪拌至溶解后分批加入亞硝酸鈉（1.5g，21.7mmol)，加畢，反應體系在冰浴下繼續攪拌1小時后，再在40°C下攪拌2小時。反應體系用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，殘渣經過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~20%)，得到化合物3.1(2.4g，產率:70%)為淡黃色油狀物。[0186]4NMR(400MHz，CDC13):S5.11(s，lH)，4.54-4.62(m，lH)，2.22-2.38(m，2H)，2.10(s，3H)，2.05(s，3H)，1.16-1.98(m，26H)，0.95(s，3H)，0.89(t，J=7.2Hz，3H)，0.68(s，3H)。[0187]步驟2:化合物3.2的合成[0188]將化合物3.1(317mg，0.67mmol)加入到氫氧化鈉的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反應體系在l〇〇°C下攪拌過夜，然后將該反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。殘渣溶于冷水中（20mL)，用鹽酸溶液(3.0M)調節pH=6~7，并攪拌30分鐘后用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有機相，并用飽和食鹽水(20mL)洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經過Flash柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=0~3%)，得到化合物3.2(175mg，產率：64%)為白色固體。[0189]m/z:[M-H]-405[0190]實施例4:化合物4.3的合成[0191][0192]步驟1:化合物4.1的合成[0193]將化合物2.1(1.0g，1.90mmo1)和對甲苯磺酸（20mg，0.12mmol)溶于甲醇（60mL)中，緩慢滴加氯甲酸乙酯（7.2mL，6.32mmol)。反應體系在室溫下攪拌2小時后，緩慢加入硼氫化鈉水溶液(96mL，0.1g/mL)。反應體系在室溫下繼續攪拌3小時，用水(300mL)淬滅反應，并用鹽酸溶液（1.0M)調節pH至中性。混合物用乙酸乙酯萃取(3X100mL)。合并有機相，并用飽和食鹽水洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經過硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5:1)，得到化合物4.l(700mg，產率:68%)為類白色固體。[0194]步驟2:化合物4.2的合成[0195]將化合物4.1(500mg，0.96mmol)的四氫呋喃溶液(20mL)在-78°C下冷卻15分鐘后滴加二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液（1.44mL，1.0M)，加畢，反應體系在-78°C下攪拌1小時，向反應體系中滴加碘甲烷(203mg，1.44mmol)。反應體系繼續在-78°C下攪拌2小時后用飽和氯化銨水溶液（10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合并有機相，并用飽和食鹽水洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=〇~10%)，得到化合物4.2(350mg，產率:68%)為白色固體。[0196]m/z:[M-H]-531[0197]步驟3:化合物4.3的合成[0198]冰浴條件下，向化合物4.2(320mg，0.60mmol)的甲醇（10mL)溶液中加入到氫氧化鈉的甲醇溶液(15mL，10%，w/w)中，將反應體系加熱回流攪拌過夜，然后將該反應體系冷卻至室溫，用鹽酸溶液(2.0M)調節pH=5~6,并攪拌30分鐘后用二氯甲烷萃取(3X20mL)。合并有機相，并用飽和食鹽水洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經過硅膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1~10%)，得到化合物4.3(200mg，產率:76%)為類白色固體。[0199]m/z:[M-H]-433[0200]實施例5:化合物5.3的合成[0201][0202]步驟1:化合物5.1的合成[0203]將化合物2.3(1.0g，1.66mmol)溶于乙醇（10mL)中，加入亞硫酸納水溶液（150mL，5%，w/w)。反應體系在100°C下攪拌24小時后冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙醇，剩余溶液通過大孔吸附樹脂MCI-GelHP-20(以聚苯乙烯-二乙烯基苯為基體），先用水沖淋除去無機離子后再用甲醇水溶液(70%)沖淋，收集洗脫液，減壓濃縮得到化合5.1(1.0g，產率：100%)為類白色固體。[0204]m/z:[M-Na]-553[0205]步驟2:化合物5.2的合成[0206]將化合物5.1(18，1.73!11111〇1)溶于二氯亞砜(51^)和甲苯(2〇1^)中，將反應體系加熱回流并攪拌5小時，之后將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。殘渣溶于四氫呋喃(5mL)中，加入氫氧化銨水溶液(50mL，10%)。反應體系在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮除去溶劑。殘渣經過Flash柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)，得到化合物5.2(550mg，產率：39%)為白色固體。[0207]m/z:[M-H]-552[0208]步驟3:化合物5.3的合成[0209]將化合物5.2(400mg，0.72mmol)加入到氫氧化鈉的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反應體系在70°C下攪拌過夜，然后將該反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。殘渣溶于冷水中（20mL)，用鹽酸溶液（3.0M)調節pH=5~6，并攪拌30分鐘后用乙酸乙酯萃取（3X30mL)。合并有機相，并用飽和食鹽水(25mL)洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經過Flash柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)，得到化合物5.3(260mg，產率：77%)為白色固體。[0210]m/z:[M-H]-468[0211]實施例6:化合物6.1的合成[0212]化合物6.1利用實施例2化合物2.3的合成方法，用化合物3.2為起始原料合成化合物6.1。[0213][0214]m/z:[M-H]-585[0215]實施例7:化合物7.1和7.2的合成[0216]化合物7.1和7.2利用實施例5化合物5.2和5.3的合成方法，用化合物6.1為起始原料合成化合物7.1和7.2。[0217]123456化合物7.2:m/z:[M-H]-4542窀施例8，化合物8.1~8.Π的合成3[0220]4步驟1:2，6-二甲基吡啶-3-磺酰氯的合成5將二氯亞砜(2mL)滴加入水(5mL)中，室溫下攪拌過夜，冰浴下，向上述溶液中加入6氯化亞銅（1.lg，8.2mmol)。冰浴條件下，將2，6-二甲基吡啶-3-胺（lg，8.2mmol)溶于濃鹽酸(lmL)和水（lOmL)的中，加入亞硝酸鈉水溶液(5mL，Ο·82mol)，攪拌Ο·5小時，將上述氯化亞銅的溶液滴入此反應體系中，繼續攪拌1小時，用二氯甲烷(3X20mL)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到2,6-二甲基吡啶-3-磺酰氯(500mg，產率:30%)為黃色油狀物。[0223]步驟2:化合物8.1的合成：[0224]將2,6-二甲基吡啶-3-磺酰氯（500mg，2.4mmol)溶于1,4-二氧六環（5mL)中，室溫攪拌下加入氨水(2mL)，反應體系攪拌過夜，將反應液減壓濃縮后，殘渣用硅膠層析柱(二氯甲烷/甲醇=30:1)純化得到2,6_二甲基吡啶-3-磺酰胺(8.1)(100mg，產率:26%)為白色固體。[0225]m/z:[M+H]+187[0226]利用化合物8.1的合成方法，用相應的胺或磺酰氯反應得到化合物吡啶-3-磺酰胺(8.2)、噻吩-3-磺酰胺(8.3)、5_磺酰胺基吡啶甲酸甲酯(8.4)、6_三氟甲基吡啶-3-磺酰胺(8.5)、6_甲氧基吡啶-3-磺酰胺(8.6)、6_苯基吡啶-3-磺酰胺（8.7)、2_異丙基苯磺酰胺(8.8)、2-叔丁基苯磺酰胺(8.9)、2，4-二(三氟甲基)苯磺酰胺(8.10)、2-氟-6-三氟甲基苯磺酰胺(8.11)、2_甲基-6-三氟甲基苯磺酰胺(8.12)、和4-磺酰胺基苯甲酸甲酯(8.13)。[0227]實施例9:化合物9.4的合成[0228]12345678少鄉丄口狀」》·丄〇、」，口P乂2[0230]冰浴條件下，將N-乙酰基-3-甲苯胺（3.Og，20.lmmo1)溶于N，N-二甲基甲酰胺(01^)(301^)中，氮氣保護下，分批加入納氫(0.978,24.1111111〇1，60%)，反應體系在0°(：下攪拌20分鐘后滴加碘乙烷(3.45g，22.lmmol)，加畢，反應體系升至室溫并攪拌1小時。加入冰水（100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（3X50mL)。合并有機相，并用飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~100%)，得到化合物9.1(2.86g，產率:80%)為淡黃色油狀物。3m/z:[M+H]+1784步驟2:化合物9.2的合成5化合物9.1(2.86g，16.lmmol)的氯磺酸（10mL)溶液在60°C下攪拌2小時。將反應體系冷卻至室溫后倒入冰水中（200mL)，用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有機相，并用飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到化合物9.2(3.77g，產率:85%)為黃色油狀物。6步驟3:化合物9.3的合成7將化合物9.2(3.77g，13.7mmol)的氨水(40mL)溶液在20°C下攪拌過夜。將反應體系過濾，濾餅用甲基叔丁基醚濾洗(3XIOmL)。濾餅真空干燥后得到中間體9.3(2.46g，產率:70%)為淡黃色固體。8m/z:[M-H]-255[0237]步驟4:化合物9.4的合成[0238]向化合物9.3(1.0g，3.90mmo1)的乙醇（1OmL)混懸液中加入鹽酸溶液（6.0M，10mL)。反應體系加熱回流攪拌3小時后冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙醇，將剩余殘渣過濾，濾餅分別用甲基叔丁基醚（1OmL)和石油醚/乙酸乙酯混合溶液（10/1，2X20mL)濾洗。濾餅真空干燥后得到化合物9.4(307mg，產率:37%)為白色固體。[0239]m/z:[M+H]+215[0240]實施例10:化合物1-1的合成[0241][0242]在一個50mL單口燒瓶里，加入化合物1.7(117mg，0.28mml)，二氯甲烷（1OmL)和苯磺酰胺(65mg，0.42mmol)，冰水浴冷至0°C。然后攪拌下依次加入4-二甲氨基吡啶(4mg)，N，N-二異丙基乙胺（144mg)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(134mg)。反應液在室溫下攪拌過夜，分別用1M鹽酸和飽和食鹽水洗。有機相減壓蒸干后，用硅膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯=1:3)純化，得H(62mg，產率:40%)為白色固體。[0243]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.06(s,lH),7.91(d,J=7.2Hz,2H),7.70-7.74(m,1H),7.63(d,J=7.8Hz,2H),4.31(d,J=4.4Hz,lH),4.05(d,J=4.8Hz,1H),3.49(s,1H),3.10-3.17(m,lH),2.19-2.26(m,lH),2.09-2.17(m,lH),1.65-1.87(m,6H),0.89-1.50(m,19H),0.79-0.85(m,9H),0.52(s,3H)〇[0244]m/z:[M-H]-558[0245]實施例11:化合物1-2~1-53的合成[0246]化合物1-2~1-53的合成是根據實施例10化合物1-1的合成方法，把其中的苯磺酰胺用相應的磺酰胺代替得到化合物1-2~1-53:[0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254][0255][0256][0257][0258][0259][0260][0261][0262][0265]實施例12:化合物2-1的合成[0266]12將化合物1-12(80mg，0.13mmol)加入氫氧化鈉水溶液（2.0M，10mL)和甲醇（5mL)中，該體系在室溫下攪拌過夜。加鹽酸溶液（1.0M)調節反應液至pH=3,用乙酸乙酯（60mL)萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1:2)得化合物2-1(65mg，產率:83%)為白色固體。2^MffiHOOMHzJMSO-cU):Sl2.86(s，2H),8.10(d，J=8.4Hz，lH)，7.97(d，J=8·8Ηζ，2H)，4·31(s，lH)，4.05(d，J=4.8Hz，lH)，3.48(s，lH),3.09-3.17(m，lH),2.04-2.22(m，2H)，1.68-1.86(m，6H)，0.92-1.58(m，19H)，0.78-0.82(m，9H)，0.50(s，3H)。[0269]m/z:[M-H]-602[0270]實施例13:化合物2-2的合成[0271][0272]化合物2-2的合成是根據實施例12化合物2-1的合成方法，用化合物1-50為起始原料得到化合物2-2。[0273]4NMR(400MHz，CDC13):δ9·15-9·18(m，1H)，8·23-8·51(m，1H)，8·23-8·24(m，1H)，3.71(br，s，lH),3.32-3.48(m，lH),2.06-2.28(m，2H),0.99-1.96(m，25H)，0.89-0.94(m，9H),0.64(s,3H)〇[0274]m/z:[M-H]-603[0275]實施例14:化合物3-1的合成[0276][0277]化合物3-1的合成是根據實施例10化合物1-1的合成方法，用化合物1.7和相應的磺酰胺為起始原料得到化合物3-1。[0278]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.05(s,lH),7.91(d,J=7.6Hz,2H),7.69-7.73(m,1H),7.60-7.64(m,2H),4.34(dJ=4.4Hz,lH),4.12(d,J=3.6Hz,lH),3.61(s,lH),3.15-3.22(m,lH),2.09-2.26(m,3H),1.55-1.87(m,7H),1.32-1.48(m,6H),0.90-1.26(m,10H),0.78-0.83(m,6H),0.52(s,3H)〇[0279]m/z:[M-H]-530[0280]實施例15:化合物4-1和4-2的合成[0281]化合物4-1和4-2的合成是根據實施例10化合物1-1的合成方法，用化合物2.5和相應的橫酰胺為起始原料得到化合物4-1和4_2。[0282][0283]4NMR(400MHz，CDC13):S8.55(s，1H)，8.23((1,J=8.4Hz，2H)，7.84((1,J=8.4Hz，2H)，3.72(s，1H),3.44-3.46(m，lH),2.22-2.24(m，2H),0.96-1.83(m，27H),0.89-0.94(m，9H),0.64(s,3H)〇[0284]m/z:[M-H]-640[0285][0286]咕NMR(400MHz，CDCl3):S9.27(d，J=1.6Hz，lH),8.67-9.09(m，lH)，8.50(dd，J=2·4,8·8Ηζ，1Η)，8.08-8.ll(m，2H)，7.93(d，J=8.8Hz，lH)，7.53-7.57(m，3H)，3.66(s，lH)，3.42-3.50(m，lH)，2.21-2.30(m，2H),0.98-1.94(m，27H)，0.87-0.94(m，9H)，0.61(s，3H)。[0287]m/z:[M_H]-649[0288]實施例16:化合物5-1~5-3的合成[0289]化合物5-1~5-3的合成是根據實施例10化合物1-1的合成方法，用化合物3.2和相應的磺酰胺為起始原料得到化合物5-1~5-3。[0290][0291]4NMR(400MHz，CDC13):S9.17(s，1H)，8.23((1,J=8.4Hz，2H)，7.83((1,J=8.8Hz，2H)，3.71(s，lH)，3.48(s，lH)，2.37-2.40(m，lH),0.99-1.96(m，24H),0.92-0.99(m，9H)，0.66(s,3H)〇[0292]m/z:[M-H]-612[0293][0294]咕NMR(400MHz，CDC13):S9.27(s，1H)，9.08(s，lH)，8.49(dd，J=2.4,8.4Hz，lH),8.08-8.10(m,2H),7.92(d,J=8.4Hz,lH),7.53-7.56(m,3H),3.68(s,lH),3.45(s,lH),2·35-2·47(m，1H)，0·96-1·98(m，24H)，0·87-0·94(m，9H)，0·65(s，3H)。[0295]m/z:[M-H]-621[0296][0297]4NMR(400MHz，CDC13):S9.15(s，1H)，8.27(t，J=7·6Ηζ，1Η)，7.64((1,J=8.4Hz，1H),7.51(d,J=10.0Hz,ΙΗ),3.72(s,lH),3.47-3.52(m,lH),2.44(d,J=11.6Hz,1H),1.00-1.97(m,24H),0.91-0.95(m,9H),0.66(s,3H)〇[0298]m/z:[M-H]-630[0299]實施例17:化合物6-1~6-3的合成[0300][0301]化合物6-1的合成是根據實施例10化合物1-1的合成方法，用化合物4.3和相應的磺酰胺為起始原料得到化合物6-1。[0302]將化合物6-1用Flash柱層析純化得到兩個立體異構體，先收集到極性較小的化合物6-2，后收集到極性較大的化合物6-3。[0303]6-2:?NMR(400MHz，CDCl3):S8.93(br，s，lH)，8.31(d，J=8.4Hz，2H)，8.14(d，J=8.4Hz,2H),3.71(br,s,lH),3.43-3.53(m,lH),3.12(s,3H),2.43-2.49(m,lH),1.26-1.92(m,22H),1.12(d,J=7.2,3H),0.99-1.07(m,3H),0.85-0.95(m,9H),0.51(s,3H)〇[0304]6-3:?NMR(400MHz，CDCl3):S9.55(br，s，lH)，8.34(d，J=8.4Hz，2H)，8.16(d，J=8.4Hz,2H),3.71(br,s,lH),3.44-3.52(m,lH),3.14(s,3H),2.37-2.45(m,lH),1.27-1.95(m,22H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.02-1.18(m,3H),0.86-0.94(m,9H),0.64(s,3H)〇[0305]m/z:[M-H]-650[0306]實施例18:化合物7-1的合成[0307][0316][0317]冰浴條件下，將化合物5·3(50mg，0·1lmmol)、三乙胺（32mg，0·32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，緩慢滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(21mg，0.1Ommo1)。反應體系在室溫下攪拌3小時，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用Flash柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)得化合物7-2(15mg，產率:22%)為白色固體。[0318]4NMR(400MHz，CDC13+CD3〇D):δ8·10-8.17(m，2H),7.66-7.70(m，2H)，3.68(s，1H)，3·22-3·41(m，3H)，1·10-1·96(m，27H)，0·88-0·99(m，9H)，0·64(s，3H)。[0319]m/z:[M-H]-640[0320]實施例20:化合物7-3的合成[0321][0322]化合物7-3的合成是根據實施例19化合物7-2的合成方法，用化合物5.3和相應的酰氯為起始原料得到化合物7-3。[0323]咕NMR(400MHz，CDCl3):S8.01(d，J=8.8Hz，2H)，7.30(d，J=10.4Hz，2H)，3.69(s，1H),3.52-3.63(m,lH),3.40-3.47(m,2H),1.12-1.96(m,27H),0.86-1,02(m,9H),0.64(s,3H)〇[0324]m/z:[M-H]-656[0325]實施例21:化合物8-1~8-2的合成[0326]化合物8-1~8-2的合成是根據實施例19化合物7-2的合成方法，用化合物7.2和相應的酰氯為起始原料得到化合物8-1~8-2。[0327][0328]4NMR(400MHz，CDC13):S9.03(s，1H)，8.02((1,J=8.0Hz，2H)，7.81((1,J=8.4Hz，2H),3.65-3.71(m,2H),3.41-3.56(m,2H),1.05-2.04(m,25H),0.90-1,03(m,9H),0.67(s,3H)〇[0329]m/z:[M-H]-626[0330][0331]4NMR(400MHz，CD30D):S8.15(d，J=9.2Hz，2H)，7.32((1,J=8.4Hz，2H)，3.66(s，1H)，3·14-3·40(m，3H)，1·08-2·23(m，25H)，0·92-1·02(m，9H)，0·68(s，3H)。[0332]m/z:[M-H]-642[0333]實施例22:化合物8-3的合成[0334][0335]化合物8-3的合成是根據實施例18化合物7-1的合成方法，用化合物7.1和相應的酰氯為起始原料得到化合物8-3。[0336]4NMR(400MHz，CDC13):S8.36((1,J=14.8Hz，lH)，3.72(s，1H),3.33-3.56(m，3H)，2·36-2·42(m，2H)，1·18-1·98(m，28H)，0·90-1·07(m，9H)，0·68(s，3H)。[0337]m/z:[M-H]-510[0338]生物測試實施例：[0339]實施例1:FXRTR-FRET試驗[0340]FXR激動劑的篩選是利用TR-FRET(Time_resolvedfluorescenceresonanceenergytransfer時間分辨焚光共振能量轉移)方法進行生物活性測定。該方法測量化合物調節FXR配體結合域蛋白（ligandbindingdomain，LBD)與生物素標記的多肽（SRC-1)之間的相互作用的能力。當配體結合到FXR配體結合域時會促使此區域的構象發生變化，從而產生高親和性募集其輔酶多肽(SRC-1)。當兩者靠得很近時，光子能從一個受激發的熒光團轉移到另一個熒光團，并誘導后者產生熒光從而可以進行檢測。與FXR親和力越高的化合物，誘導的熒光信號越強。[0341]測試是在384孔測試板中進行，將N-末端GST-標記的FXR配體結合域蛋白FXR-LBD(3nM，LifeTechnology)和銪標記的抗-GST抗體(50nl，Cisbio)在ρΗ7·5的Tris-HCl緩沖液中混合，再將生物素標記的SRC1肽(500nM，GL)和APC標記的鏈霉(50nl，Cisbio)在緩沖液中混合，然后將上述兩種混合液按照1:1混合后每孔加20ul到384孔測試板中，所述實施例化合物100%DMS0溶液，使得DMS0在最終體積為20mL的混合液里面的濃度為1%。并在室溫下孵育3小時。信號的檢測是用EnVisionMuti-Label讀數器(PerkinElmer公司）讀取，測量波長為615nm處和665nm的相對熒光單位（RFU)。信號用RFU665nm/RFU615nm來計算。化合物的活性表示為％活化=[化合物信號-基底信號]/[最大信號-基底信號]X100%。化合物如果能夠促進FXR和其配體結合域蛋白復合物的形成，將會誘導熒光信號隨著化合物濃度的增加而增強。使用GraphPadPrism5將劑量響應數據點用標準回歸模型曲線擬合計算出EC50值。[0342]實施例2:FXRReporter試驗[0343]化合物在肝細胞HepG2中GAL4熒光素酶報告基因生物活性測定[0344]將每孔60,000的肝細麻1叩62接種在96孔板中，并用？1^陬轉染試劑扣〇111叩&)將pBIND-FXR_LBD(50ng)和pGL5Luc(50ng)共轉染近HepG2細胞。在37°C，5%二氧化碳培養箱中孵溫育24小時后，將化合物加入到細胞中，DMS0的終濃度為0.6%，在37°C，5%二氧化碳培養箱繼續孵育18小時。使用雙熒光素酶報告基因檢測試劑盒(Promega)，按照供應商的試劑盒的規程進行焚光素酶活性測定。相對光單位（RLU)由EnVisionMuti-Label讀數器(PerkinElmer公司）進行測定。化合物的活性表示為％活化=(化合物的RLU-基底RLU)/(最大RLU-基底RLU)X100%。化合物如果能夠激活FXR的活性，發光信號隨著化合物濃度的增加而增強。使用GraphPadPrism5將劑量響應數據點用標準回歸模型曲線擬合計算出EC50值。[0345]實施例3:TGR5_cAMPReporter生物活性的測定[0346]過表達人類TGR5的HEK293細胞以10,000個細胞的濃度/6以17每孔重懸浮于刺激緩沖液HBSSlX(Invitrogen)，其中含有5mMHEPES(Invitrogen公司），0.1%的BSA(PerkinElmer)，和0.5mMIBMX(Sigma公司）。從LANCEcAMP384試劑盒（PerkinElmer)向細胞懸浮液中添加1%的AlexaFluor647標記的cAMP抗體。化合物的DMS0溶液由一系列3倍稀釋，10點曲線擬合（安捷倫）。然后將120nL的化合物溶液轉移到384孔的OptiPlate板(PerkinElmer)，6yL的刺激緩沖液，6yL的細胞懸液(含Alexa標記的抗體）。混合物在室溫下孵育1小時之后，從LANCEcAMP384試劑盒(PerkinElmer)中添加12yL的檢測混合物。平板再在室溫下培養1小時。由EnvisionMuti-Label讀數器(PerkinElmer公司）讀取620nM和665nm的相對光單位(RLU)。化合物的活性表示為％活化=(化合物的RLU-基底RLU)/(最大RLU-基底RLU)X100%。使用GraphPadPrism5將劑量響應數據點用標準回歸模型曲線擬合計算出EC50值。[0347]本發明所述化合物活性測試結果，EC5Q值報告的范圍為：+表示1_100μΜ，++表示0·5_lyM，+++表不0·1_0·5yM，++++表不0·05_0·lyM，+++++表不<0·05yM。[0348][0349]【主權項】1.一種如式I所示的化合物、其異構體、前藥、溶劑化物、水合物、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽；其中，A2選自-C(0)N(Ri2)S(0)2-、或者-S(0)2N(化2)C(0)-;Al選自連接鍵、或者-(C出)η-;L選自連接鍵、或者-CHR9-;R選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的雜環烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、或-NRioRioa;并且，當A2為-S(0)2N(Ri2)C(0)-時，R不選自-NRioRioa;當所述的R為取代的烷基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環烷基烷基、取代的雜環烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的雜芳基烷基時，可被1-3個Rii取代在任意位置；化選自氨、徑基、取代或未取代的烷基、或面素；化選自氨、取代或未取代的烷基、或徑基；化選自氨、取代或未取代的烷基、2-丙締基、或面素；R4和化分別獨立的選自氨、徑基、-0C(0)C出，-0S(0)3H，-0P(0)3H，-P(0)3出，或-OCsHsOsH;或者，R4和化共同形成幾基；R6和R6'分別獨立地選自氨或徑基；化選自氨、徑基、烷氧基或面素；Rs選自氨、或取代或未取代的烷基;R9選自氨、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基;或者，1?8和化通過碳原子相互連接形成3-6元環烷基；當所述的扣、1?2、1?3、1?8、或1?9分別獨立地為取代的烷基時，可被1-3個選自面素、徑基、燒基或環烷基的取代基取代在任意位置；化0和RlOa分別獨立地選自氨、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基或雜環烷基烷基;或者，所述的Rio和RlOa與它們所連接的氮原子一起形成4-8元的單雜環烷基；Rii選自面素、徑基、氨基、簇基、硝基、氯基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷氧基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、C2-4締基、C2-4烘基、氨基烷基、徑基烷基、橫酷基、-C(0)0Ri3、-S(O)0-2Rl3、-S(O)0-2NRl3Rl3a、-〇C(O)Rl3、-〇C(O)NRl3Rl3a、-NRl3Rl3a、-NHC(O)Rl3、-NHC(O)NRl濁13a、-NHS(0)2Rl3、-NHS(0)2NRl3Rl3a、-C(0)Rl3、-C(0)NRl濁13a、或-(C出）nNRl3Rl3a;當所述的Rii為取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的芳基或取代的雜芳基時，可被1-3個選自面素、徑基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、面代Cl-3烷基或面代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置；化2選自氨或烷基；化3和Rl3a分別獨立地選自氨、烷基、面代烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基;或者，所述的Ri3和Rl3a與它們所連接的N原子一起形成4-8元的單雜環烷基；η為1、2、3或4。2.根據權利要求1所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽；其特征在于:所述R選自取代或未取代的Cl-6烷基、取代或未取代的C3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的糞基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C3-10環烷基Cl-3烷基、取代或未取代的3-10元雜環烷基Cl-3烷基、取代或未取代的苯基Ci-3烷基、或取代或未取代的5-10元雜芳基Ci-3烷基；當所述的R為取代的Cl-6烷基、取代的C3-10環烷基、取代的3-10元雜環烷基、取代的苯基、取代的糞基、取代的δ?ι?雜芳基、取代的C3-10環烷基Cl-3烷基、取代的3-10元雜環烷基Cl-3烷基、取代的苯基Cl-3燒基或者取代的5-10雜芳基Cl-3烷基時，可被1-3個Rii取代在任意位置。3.根據權利要求2所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽；其特征在于:所述Rll選自面素、徑基、氨基、簇基、硝基、氛基、Cl-6烷基、面代Cl-6烷基、Cl-6燒氧基、面代Cl-6烷氧基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的3-8元雜環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元雜芳基、C3-8環烷基Cl-3烷基、3-8元雜環烷基Cl-3烷基、苯基Cl-3烷基、5-6兀雜芳基Cl-3烷基、3-8兀雜環烷基Cl-3烷氧基、C3-8環烷基Cl-3烷氧基、苯基Cl-3烷氧基、5-6兀雜芳基Cl-3烷氧基、C2-4締基、C2-4烘基、氨基Cl-6烷基、徑基Cl-6烷基、-C(0)0Ri3、-S(0)0-2虹3、-S(0)0-2NR1濁13a、-0C(0)Ri3、-0C(0)NRl3Rl3a、-NRi3化3a、-畑C(0)Ri3、-N肥（0)NRl濁13a、-NHS(0)2Rl3、-NHS(0)2NRl3Rl3a、-C(0)Rl3、-C(0)NRl濁13a、或-(C出）nNRl3Rl3a;當所述的Rii為取代的C3-8環烷基、取代的3-8元雜環烷基、取代的苯基或取代的5-6元雜芳基時，可被1-3個選自面素、徑基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、面代Cl-3烷基或面代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。4.根據權利要求3所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽；其特征在于:所述化3或Rl3a分別獨立地選自氨、Cl-3烷基、面代Cl-3烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基、或5-6元雜芳基;或者，所述的Ri3和Ri3a與它們所連接的N原子一起形成4-8元的單雜環烷基。5.根據權利要求1所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽；其特征在于：當所述A2為-C(0)N(Ri2)S(0)2-時，R選自-NRioRioa;所述Rl日或RlOa分別獨立地選自氨、Cl-6烷基、C3-1D環烷基、3-8兀雜環烷基、苯基、5-6兀雜芳基、C3-8環烷基Cl-3烷基或3-8元雜環烷基Cl-3烷基;或者，所述的化0和RlOa與它們所連接的氮原子一起形成4-8元的單雜環烷基。6.根據權利要求1所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽；其特征在于:所述A2中，所述化2為氨或Cl-6烷基；和/或，Ai為連接鍵、-C出-、或-C出C出-;和/或，L為連接鍵、-CH(C出)-和/或，Ri為氨、徑基、取代或未取代的Ci-3烷基、或面素；和/或，R2為氨、取代或未取代的Cl-3烷基、或徑基；和/或，化為氨、取代或未取代的Ci-3烷基、2-丙締基、或面素和/或，化為氨、徑基、Cl-3烷氧基或面素；和/或，Rs為氨、或取代或未取代的Cl-3烷基；和/或，R9為氨、取代或未取代的Cl-3烷基、苯基或5-6元雜芳基;或者，1?8和R9通過碳原子相互連接形成3-6元環烷基；當所述的扣、32、1?3、1?8、或1?9分別獨立的為取代的(：1-3烷基時，可被1-3個選自面素、徑基、Cl-3烷基或C3-8環烷基的取代基取代在任意位置。7.如權利要求1~6任一項所述的如式I所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式1-1:其中，虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8、1?9、1?、41和42的定義如權利要求1~6任一項所述。8.如權利要求1~6任一項所述的如式I所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式IA或IB:其中，虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?6'、1?7、1?8、1?12、1?、1和41的定義如權利要求1~6任一項所述。9.如權利要求1~6任一項所述的如式I所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式IA-1或IB-1:其中，R3、R6、R6'、R7、Rs、Ri2、R、L、和Ai的定義如權利要求1~6任一項所述。10.如權利要求1~6任一項所述的如式I所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式IA-2、IA-3、IA-4、IB-2、IB-3或IB-4:其中，1?3、1?7、1?8、町2、1?心和心的定義如權利要求1~6任一項所述。11.如權利要求10所述的如式I所述的化合物、其異構體、溶劑化物、水合物、及藥學上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式IA-5或IB-5:其中，R、Ri2、L、和Ai均如權利要求10所述。12.如權利要求1所述的如式I所示的化合物為W下化合物：13.-種藥物組合物，其包括如權利要求1~12任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽和/或前藥，W及藥學上可接受的輔料。14.如權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物進一步含有其它種類的用于治療膽汁渺積、肝內膽汁渺積、雌激素誘導的膽汁渺積、藥物誘導的膽汁渺積、妊娠性膽汁渺積、與腸胃營養相關的膽汁渺積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁渺積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化療相關的脂肪性肝炎(CASH)、藥物誘導的膽管損傷、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃痘、核黃痘的預防、靜脈阻塞病、Π靜脈高壓、代謝綜合征、高膽固醇血病、炎性腸道疾病的藥物或其它種類的治療劑;所述的藥學上可接受的輔料為藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。15.如權利要求1~12任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥，或如權利要求13~14任一項所述的藥物組合物在制備FXR和/或TGR5調節劑中的應用。16.如權利要求1~12任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥，或如權利要求13~14任一項所述的藥物組合物在制備預防和/或治療F邸和/或TGR5介導的相關疾病的藥物中的應用。17.如權利要求16所述的應用，其中所述的疾病包括:膽汁渺積、肝內膽汁渺積、雌激素誘導的膽汁渺積、藥物誘導的膽汁渺積、妊娠性膽汁渺積、與腸胃營養相關的膽汁渺積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁渺積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化療相關的脂肪性肝炎(CASH)、藥物誘導的膽管損傷、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃痘、核黃痘的預防、靜脈阻塞病、Π靜脈高壓、代謝綜合征、高膽固醇血病、和/或炎性腸道疾病。【文檔編號】A61P13/12GK106083978SQ201610268274【公開日】2016年11月9日【申請日】2016年4月27日公開號201610268274.8,CN106083978A,CN106083978A,CN201610268274,CN-A-106083978,CN106083978A,CN106083978A,CN201610268274,CN201610268274.8【發明人】利群,高大新【申請人】上海迪諾醫藥科技有限公司