一種軸向取代硅酞菁及其合成方法和在光動力療法中的應用
【專利摘要】本發明公開了一種新型軸向取代硅酞菁及其制備方法和在光動力療法中的應用。所述的軸向取代硅酞菁為4?哌啶甲氧基軸向取代的硅酞菁衍生物；采用以下方法制備：氮氣氣氛下，在裝有回流裝置的反應器中，有機溶劑中加入酞菁二氯化硅、4?哌啶甲醇和堿性催化劑，加熱回流反應，制得所述的4?哌啶甲氧基取代硅酞菁。本發明的軸向取代硅酞菁其結構中包含4?哌啶甲氧基，作為光敏劑在光動力療法中具有協同效應，合成方法簡單，不僅解決了酞菁在生理環境下易發生聚集的問題(軸向取代酞菁聚集度低)，而且光穩定性較好，在光療窗口(600?900nm)有強吸收且具有較高的單線態氧量子產率，具有應用于PDT的潛力。
【專利說明】
一種軸向取代硅酞菁及其合成方法和在光動力療法中的應用
技術領域
[0001] 本發明屬于具有光動力活性的光敏劑技術領域，涉及一種硅酞菁，特別是涉及一 種軸向取代的硅酞菁及其合成方法和應用。
【背景技術】
[0002] 光動力療法(photodynamic therapy，簡稱PDT)是一種基于特定化學物質的光化 學反應原理的治療方法。所用的化學物質稱為腫瘤化學診治藥物（光敏劑， Photosensitizer，簡稱PS) JDT療法的治療過程如下:通過靜脈注射將光敏劑注入體內，經 過一定時間后用特定波長的光照射腫瘤組織，富集在腫瘤組織的光敏劑在光的激發下，產 生一系列光動力反應，從而殺死癌細胞、破壞腫瘤組織。與傳統的手術、化療、放療等方法相 比，PDT具毒副作用小，選擇性高，術后并發癥少，重復治療，低耐藥性等特點。迄今為止，光 動力治療的方法對多種癌癥都有療效，并且可以多次使用，也不影響人類機體健康。其可以 治療的范圍包括眼、耳、鼻、口腔、支氣管、食道、子宮、胃、結腸、直腸和膀胱癌，以及頸部和 腦部腫瘤。
[0003] PDT包括三個基本要素:光源、氧和光敏劑。其中隨著對治療光源研究的進展以及 制氧技術的發展，光動力治療過程中的光源和氧的問題已經在一定程度上得到了解決。相 比于光和氧，PDT中的核心要素光敏劑雖然也有了很大的進步和發展，但仍面臨很多問題和 挑戰，因此，光敏劑的研究成為tot研究的熱點。上世紀八十年代以來，具有組成單一、結構 明確、對腫瘤選擇性攝取率高、活性氧產率較高等優點的，以酞菁類光敏劑為代表的第二代 光敏劑成為了眾多科研工作者研究的對象。
[0004] 然而，酞菁類光敏劑在TOT中的應用還存在很多瓶頸問題，由于其自身的大共輒體 系，在水溶液中存在強大的疏水作用，導致酞菁類配合物普遍存在易于聚集的現象，降低了 單線態氧的量子產率和熒光壽命，影響酞菁類的光敏化作用。軸向取代基的引入在酞菁平 面的兩側產生空間位阻，能夠有效抑制酞菁配合物聚集的趨勢，并且隨著軸向配體的親脂 性增加和基團的軸向空間位阻的增大，這種減弱作用得以加強，由此很大程度上提高了酞 菁的光動力治療性能。除此之外，軸向取代酞菁不存在周環取代酞菁中經常存在的異構體， 能夠得到單一組分。硅酞菁配合物不僅具有較強的光敏化能力，而且比其他金屬離子具有 更好的生物適應性;硅酞菁的軸向通過引入適當的軸向配體，除了增加硅酞菁的溶解度，還 能有效阻止酞菁環聚集，確保配合物內在光敏化能力得到發揮。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種軸向取代硅酞菁及其制備方法，能夠減弱酞菁聚集度 和提高光敏抗腫瘤活性。本發明制備的新型4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁光敏劑，不僅在生 理條件下不易發生聚集，而且具有單線態氧量子產率高、光穩定性好的特點。
[0006] 本發明的另一目的還在于提供所述的軸向取代硅酞菁作為光敏劑在制備光動力 藥物中的應用。
[0007] 為實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：
[0008] 一種軸向取代硅酞菁，為4-哌啶甲氧基軸向取代的硅酞菁衍生物，其結構式如下：
[0009]
[0010] 前述的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁采用以下方法制備：
[0011] 氮氣氣氛下，在裝有回流裝置的反應器中，有機溶劑中加入酞菁二氯化硅、4-哌啶 甲醇和堿性催化劑，加熱回流反應，反應完成后，減壓蒸去有機溶劑，產物用二氯甲烷溶解 后洗滌，得到所述的4-哌啶甲氧基取代硅酞菁。
[0012] 所述的制備方法其反應過程如下式所示：
[0013]
[0020] 有益效果:本發明的新型4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁，其結構中包含軸向取代的 4-哌啶甲氧基，不僅合成方法簡單，解決了酞菁在生理環境下易發生聚集的問題(軸向取代 酞菁聚集度低），這種通過合成軸向取代硅酞菁來減弱酞菁聚集性的方法不但有效，而且十 分簡單，不涉及復雜的合成及分離過程;而且其中包含的哌啶衍生物可表現出諸如抗腫瘤、 抗炎等多樣的生物活性，作為光敏劑在光動力療法中具有協同效應。本發明的4-哌啶甲氧 基軸向取代硅酞菁具有單線態氧量子產率高、光穩定性好的特點，具有良好的應用前景。具 體地，本發明的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁具有下列優點：
[0021] (1)所制得的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁不僅聚集度低，而且光穩定性較好。
[0022] (2)所制得的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁在光療窗口（600-900nm)有強吸收，能溶 解于多種溶劑中。
[0023] (3)所制得的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁有較高的單線態氧量子產率。
[0024] (4)結構中包含軸向取代的4-哌啶甲氧基，具有抗腫瘤、抗炎等多樣的生物活性， 作為光敏劑在光動力療法中具有協同效應。
【附圖說明】
[0025] 圖1為不同濃度4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁在水中的紫外吸收光譜。
[0026] 圖2為4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁在不同溶劑中的紫外吸收圖譜(濃度為4uM)。
[0027] 圖3為4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁和未取代的鋅酞菁在水中的單線態氧產生速率 的對比。圖3A為4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁通過ADPA光氧化漂白法測定單線態氧產生能力 的紫外圖譜，圖3B為未取代的鋅酞菁通過ADPA光氧化漂白法測定單線態氧產生能力的紫外 圖譜。圖3C為單線態氧產生速度的擬合圖，由圖可知，與未取代的鋅酞菁(ZnPc)相比，4-哌 啶甲氧基取代的硅酞菁(SiPc)表現出更高的單線態氧產率。
[0028] 圖4為4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁的光穩定性。由圖可知，其紫外光譜的吸光度隨 著時間的推移降低較少，說明4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁具有較好的光穩定性。
【具體實施方式】
[0029] 為更進一步闡述本發明為達成預定發明目的所采取的技術手段及功效，對依據本 發明提出的4-哌啶甲氧基取代的硅酞菁制備和應用其【具體實施方式】、特征及其功效，詳細 說明如后。
[0030] 實施例1
[0031] 氮氣保護下，在裝有回流裝置的50mL三口燒瓶中，將酞菁二氯化硅（美國Sigma-Aldrich公司購得，純度85% )50mg、4_哌啶甲醇37.67mg和催化劑NaH 30mg加入到15mL甲苯 中，加熱至110°c下回流反應24h。反應結束后，減壓蒸去有機溶劑，產物用二氯甲烷溶解后 洗滌，得到產物4-哌啶甲氧基取代硅酞菁30.2mg，收率68 %。
[0032] 4 Mffi(400MHz，CDCl3，ppm) :S9.65(m，8H，Pc-Ha)，8.35(m，8H，Pc-Hb)，1.2-1.88 (m，8H，CH2)，1.19(t，2H，NH).-1.10-1.56(m，8H，CH2)，-1.8，（m，2H，CH)，-2.3(d，4H.CH2);
[0033] 13C 匪R: δ 149·2，135·9，130·7，123·66，60·6，45·0，35·2，27·8;IR:3439，2964， 2896,1630,1548,1438,1418,1369,1342,1246,1074,1012,909,799cm_1 〇
[0034] 實施例2
[0035] 氮氣保護下，在裝有回流裝置的50mL三口燒瓶中，將酞菁二氯化硅50mg、4-哌啶甲 醇47.09mg和催化劑NaH 30mg加入到15mL甲苯中，加熱至110°C下回流反應24h。反應結束 后，減壓蒸去有機溶劑，產物用二氯甲烷溶解后洗滌，得到產物4-哌啶甲氧基取代硅酞菁 26.8mg，收率 60.6%。
[0036] 實施例3
[0037]氮氣保護下，在裝有回流裝置的50mL三口燒瓶中，將酞菁二氯化硅50mg、4-哌啶甲 醇75.34mg和催化劑NaH 40mg加入到15mL甲苯中，加熱至110°C下回流反應24h。反應結束 后，減壓蒸去有機溶劑，產物用二氯甲烷溶解后洗滌，得到產物4-哌啶甲氧基取代硅酞菁 21，211^，收率47.9%·
[0038]以上所述的實施實例對本發明的技術方案進行了詳細的說明，應理解的是以上所 述僅為本發明的較佳實施例，并不用于限制本發明，任何熟悉本專業的技術人員，在不脫離 本發明技術方案范圍內，當可利用上述揭示的技術內容做出些許改動或修飾為等同變化的 等效實施例，但是，凡在本發明的原則范圍內所做的任何修改或改進等，均應包含在本發明 范圍之內。
【主權項】
1. 一種軸向取代娃獻菁，其特征在于，為4-贓晚甲氧基軸向取代的娃獻菁衍生物，其結 構通式如下式所示：2. -種權利要求1所述的軸向取代娃獻菁的制備方法，其特征在于:氮氣氣氛下，在裝 有回流裝置的反應器中，有機溶劑中加入獻菁二氯化娃、4-贓晚甲醇和堿性催化劑，加熱回 流反應，反應完成后，減壓蒸去有機溶劑，產物用二氯甲燒溶解后洗涂，得到所述的4-贓晚 甲氧基取代娃獻菁。3. 根據權利要求2所述的軸向取代娃獻菁的制備方法，其特征在于:所述的獻菁二氯化 娃與4-贓晚甲醇的摩爾比為1:4~1:8。4. 根據權利要求2所述的軸向取代娃獻菁的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為 甲苯。5. 根據權利要求2所述的軸向取代娃獻菁的制備方法，其特征在于：上述制備方法中， 反應溫度為110~120°C。6. 根據權利要求2所述的軸向取代娃獻菁的制備方法，其特征在于:所述的堿性催化劑 為無機堿催化劑或有機堿催化劑。7. 根據權利要求6所述的軸向取代娃獻菁的制備方法，其特征在于:所述的無機堿催化 劑為NaH;所述的有機堿催化劑為化晚。8. 權利要求1所述的軸向取代娃獻菁作為光敏劑在制備光動力藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK106083911SQ201610525862
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月5日
【發明人】魏少華, 張權權, 王越, 周林, 周家宏, 林云
【申請人】南京師范大學