一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，具體來說就是3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑[3,4?d]嘧啶?4?胺與(s)?1?叔丁氧羰基?3?羥基哌啶、三苯基膦、DIAD通過Mitsunobu反應、脫Boc過程得到中間體混合樣，用溶劑結晶得到中間體粗品，再將粗品用混合溶劑法重結晶得到純度大于97％的依魯替尼中間體的過程。本發明采用“一鍋法”得到依魯替尼中間體，反應過程簡單，收率高，同時還提供了一種高效的精制方法。
【專利說明】
一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝
技術領域
[0001 ]本發明屬于醫藥合成領域，具體來說就是3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧 啶-4-胺與（s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶、三苯基膦、DIAD通過Mitsunobu反應、脫Boc過程 得到依魯替尼中間體及其重結晶得過程。
【背景技術】
[0002] 依魯替尼是pharmacyclics公司和強生公司聯合開發的治療套細胞淋巴瘤(MCL) 的藥物，商品名為Imbruvi ca，于2013年10月經FDA批準上市。具體結構如下：
[0003]
[0004] 原研專利US7514444公開了一種依魯替尼的合成方法，具體合成路線如下：
[0005] U ，
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[0006] 專利CN104557945A公開了另外一種依魯替尼的合成方法，具體合成路線如下：
[0007]
[0008] 上述兩種合成依魯替尼的方法都經歷了中間體B，其中原研專利US7514444中采用 的是柱層析的方法純化中間體，純化過程耗時且不適合大規模生產；專利CN104557945A并 未涉及到明確的中間體純化方法，而且在反應過程中需要自制格氏試劑，同時還需要價格 昂貴的鈀、鎳類的催化劑，反應過程難以控制且成本高。所以，開發一種高效易操作的中間 體B的純化方法有很好的市場前景。
【發明內容】
[0009] 為了克服現有技術中的缺陷，本申請提供了一種新的依魯替尼中間體的合成與純 化工藝，本申請采用"一鍋法"制備中間體B的粗品，可以避免純化前一步中間體，可以省工 時，降成本。另外，采用混合溶劑法重結晶，實驗過程簡單、高效，反應條件相對溫和，適合大 規模生產。
[0010] -種依魯替尼中間體的合成與純化丁藝，擊碟加下，
[0011]
[0012] -種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，具體步驟如下：
[0013] (1)依魯替尼中間體粗品的制備
[0014] 將三苯基膦溶解于的THF中，冷于0°C下，加入(s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶和3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將DIAD逐滴滴加到反應液體系 中，保持〇°C下反應20小時，濃縮料液至粘稠狀，加入的0.5M鹽酸二氧六環溶液，在20°C下反 應4小時，濃縮，加入水和乙酸乙酯，分層，水相中加入溶劑，再用堿液調成堿性，養晶30min， 過濾得粗品；
[0015] 所述的三苯基膦與THF的質量體積比為lg/10ml;
[0016] 所述的三苯基膦與鹽酸二氧六環溶液的質量體積比為lg/30~50ml;
[0017] 所述的三苯基膦與水或乙酸乙酯的質量體積比均為lg/lOml;
[0018] 所述的三苯基膦、（s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶、3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑 [3,4-d]嘧啶-4-胺和DIAD的物質的量之比為1:1:1:1;
[0019] (2)依魯替尼中間體精品的制備
[0020] 將步驟（1)所得粗品懸溶于混合溶劑中，加熱回流至溶清，自然冷于20°C下攪拌12 小時，過濾得到精品。
[0021]由于粗品中的雜質主要是原料殘留，混合溶劑通過對原料很好的溶解性來達到純 化的目的。
[0022]步驟(1)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種，且三苯基膦與溶劑的 質量體積比為lg/o. 5~2.0ml。
[0023] 步驟(1)中所述的堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且濃度為10 %~25 %。
[0024]步驟(2)中所述的混合溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的兩種，且 中間體粗品與混合溶劑的質量體積比為lg/5.0~15ml。
[0025] 關于本發明的創新點，可以通過下述方面闡述：
[0026] (1) "一鍋法"制備中間體B的粗品，可以避免純化前一步中間體，可以省工時，降成 本。原研專利把中間體B之前的中間體通過柱層析的方法分離出來，本發明直接用"一鍋法" 得到中間體B粗品，不僅省了很多分離工作，還能夠大規模生產。
[0027] (2)采用混合溶劑法重結晶，實驗過程簡單、高效，反應條件相對溫和，適合大規模 生產。
【具體實施方式】：
[0028] 實施例一：
[0029] 將l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羥基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反應液體系中，保持0°C下反應20小時。然后濃縮料液至粘稠狀，加入380ml 0.5M鹽酸二 氧六環溶液，在20°C下反應4小時，濃縮，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相中加入 20ml甲醇，再用10 %的氫氧化鈉水溶液調至pH= 10-11，養晶30min，過濾得粗品8.85g，收率 60% 〇
[0030] 將8.0g粗品懸溶80ml混合溶劑中（甲醇：乙酸乙酯=1: 3 )，加熱回流至溶清，自然 冷于20 °C下攪拌12小時，過濾得到中間體精品5.65，收率63.8 %。
[0031] 實施例二：
[0032] 將l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羥基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反應液體系中，保持0°C下反應20小時。然后濃縮料液至粘稠狀，加入380ml 0.5M鹽酸二 氧六環溶液，在20°C下反應4小時，濃縮，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相中加入 l〇ml乙醇，再用20 %的氫氧化鈉水溶液調至pH = 10-11，養晶30min，過濾得粗品9.13g，收率 61.9%〇
[0033] 將8. Og粗品懸溶64ml混合溶劑中（甲醇：乙腈=1: 2)，加熱回流至溶清，自然冷于 20 °C下攪拌12小時，過濾得到中間體精品6.11，收率76.3 %。
[0034] 實施例三：
[0035]將 10.0g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羥基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反應液體系中，保持0°C下反應20小時。然后濃縮料液至粘稠狀，加入380ml 0.5M鹽酸二 氧六環溶液，在20°C下反應4小時，濃縮，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相中加入 15ml丙酮，再用15 %的氫氧化鉀水溶液調至pH = 10-11，養晶30min，過濾得粗品8.66g，收率 58.7%〇
[0036] 將8. Og粗品懸溶56ml混合溶劑中（甲醇：乙醇=1:1 )，加熱回流至溶清，自然冷于 20 °C下攪拌12小時，過濾得到中間體精品5.94，收率74.3 %。
[0037] 實施例四：
[0038]將l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羥基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反應液體系中，保持0°C下反應20小時。然后濃縮料液至粘稠狀，加入380ml 0.5M鹽酸二 氧六環溶液，在20°C下反應4小時，濃縮，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相中加入 20ml異丙醇，再用20 %的氫氧化鉀水溶液調至pH = 10-11，養晶30mi η，過濾得粗品8.12g，收 率 55.0%。
[0039] 將8. Og粗品懸溶40ml混合溶劑中（乙腈：乙酸乙酯=3:1 )，加熱回流至溶清，自然 冷于20 °C下攪拌12小時，過濾得到中間體精品6.02，收率75.2 %。
【主權項】
1. 一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，其特征在于，具體步驟如下： (1) 依魯替尼中間體粗品的制備 將三苯基膦溶解于的THF中，冷于0°C下，加入（s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶和3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將DIAD逐滴滴加到反應液體系中， 保持〇 °C下反應20小時，濃縮料液至粘稠狀，加入的0.5M鹽酸二氧六環溶液，在20 °C下反應4 小時，濃縮，加入水和乙酸乙酯，分層，水相中加入溶劑，再用堿液調成堿性，養晶30min，過 濾得粗品； 所述的三苯基膦與THF的質量體積比為lg/10ml; 所述的三苯基膦與鹽酸二氧六環溶液的質量體積比為lg/30~50ml; 所述的三苯基膦與水或乙酸乙酯的質量體積比均為lg/l〇ml; 所述的三苯基膦、（s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶、3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺和DIAD的物質的量之比為1:1:1:1; (2) 依魯替尼中間體精品的制備 將步驟（1)所得粗品懸溶于混合溶劑中，加熱回流至溶清，自然冷于20°C下攪拌12小 時，過濾得到精品。2. 如權利要求1中所述的依魯替尼中間體的合成與純化工藝，其特征在于，步驟（1)中 所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種，且三苯基膦與溶劑的質量體積比為lg/ 0 · 5~2·0ml〇3. 如權利要求1中所述的一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，其特征在于，步驟 (1) 中所述的堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且濃度為10%~25%。4. 如權利要求1中所述的一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，其特征在于，步驟 (2) 中所述的混合溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的兩種，且中間體粗品與 混合溶劑的質量體積比為lg/5.0~15ml。
【文檔編號】C07D487/04GK106083860SQ201610460713
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月23日
【發明人】陳偉, 陳強, 公文濤, 李建國, 王玲
【申請人】艾美科健（中國）生物醫藥有限公司