2?氨甲酰環氨基脲衍生物的合成的制作方法

2?氨甲酰環氨基脲衍生物的合成的制作方法
【專利摘要】本文提供適用于制備式(X)的2?氨甲酰環氨基脲衍生物的方法及中間產物化合物，及其適用的中間產物。
【專利說明】
2-氨甲酰環氨基脲衍生物的合成
技術領域
[0001] 本發明涉及用于制備2-氨甲酰環氨基脲衍生物的方法，及其適用的中間產物。
【背景技術】
[0002] 本發明的方法有效用于制備根據式(X)的α選擇性磷脂酰肌醇(PI)3_激酶抑制劑 化合物及其中間產物。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)包括脂質激酶家族，其催化磷酸鹽轉移至肌 醇脂質的D-3'位置，以產生磷酯酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酯酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)及磷 酯酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，其繼而通常在漿膜處，藉由使包含激酶底物同源、FYVE、 Phox及其他磷脂結合性結構域的蛋白質對接成多種信號復合物，而在信號級聯中作為第二 信使起作用。
[0003] PCT公開案號W0 2010/029082揭示PI3K抑制劑。該文中揭示的化合物包括（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]_ 噻唑-2-基}-酰胺）（即式（10)之化合物）。本發明涉及制備式(X)的化合物，具體言之式（10) 的化合物的改良方法，以及適用的中間產物，諸如式（I)的化合物，具體言之式（1)的化合 物：
[000<

【發明內容】

[0005] 本發明提供制備式(X)的化合物的方法。文中還提供中間產物化合物，以及制備此 類中間產物的方法，其等適用于制備式(X)的化合物。式（I)至-(X)的化合物及式（1)至-(8) 及(1 〇)的化合物表示在本文描述中所定義的化合物。
[0006] 在一方面，文中提供一種制備式(V)的化合物的方法，
[0007] ' ·
，.
[0008] 其包括將式（I)的化合物與溶劑及堿接觸，并使所得混合物與式（II)的化合物接 觸，如此產生式(III)的化合物(步驟A)。接著使式(III)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化 劑的反應混合物中接觸，如此產生式(V)的化合物(步驟B)。
[0009] 在另一方面，文中提供一種制備式(X)的化合物的方法，
[0010]
[0011] 其包括使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿的反應混合物中接 觸，如此產生式(VIII)的化合物(步驟C)。接著使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物在包 括溶劑的反應混合物中接觸，如此產生式(X)的化合物(步驟D)。
[0012] 在再一方面，文中提供一種制備式(X)的化合物的方法，其包括使式（I)的化合物 與溶劑及堿接觸，及將所得混合物與式（Π )的化合物接觸，如此產生式（III)的化合物(步 驟A);使式（III)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑的反應混合物中接觸，如此產生式 (V)的化合物(步驟B);使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿的反應混合物 中接觸，如此產生式(VIII)的化合物(步驟C);及使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物在 包括溶劑的反應混合物中接觸，如此產生式(X)的化合物(步驟D)。
[0013] 按照本發明，步驟A的溶劑包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化溶劑、極性 非質子性溶劑及醚性溶劑的溶劑。
[0014] 按照本發明，步驟B、C及D的溶劑獨立地包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵 化溶劑、醚性溶劑、極性非質子性溶劑、水及醇溶劑的溶劑。
[0015] 在另一方面，文中提供一種制備式（10)的化合物的方法，其包括使式（1)的化合物 與溶劑及堿接觸，及將所得混合物與式（2)的化合物接觸，如此產生式（3)的化合物（步驟 A)。接著使式（3)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑的反應混合物中接觸，如此產生式 (5)的化合物(步驟B)。接著使式(5)的化合物與式(7)的化合物在包括溶劑與堿的反應混合 物中接觸，如此產生式(8)的化合物(步驟C)。最后，使式(8)的化合物與式（IX)的化合物在 包括溶劑的反應混合物中接觸，如此產生式(10)的化合物(步驟D)。
[0016] 在合成式（10)的化合物的一個實施方案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃，步驟A的 堿為二異丙基氨基鋰，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺， 步驟C的溶劑包括四氫呋喃，步驟C的堿為吡啶及步驟D的溶劑包括四氫呋喃及水。
[0017] 在另一方面，文中提供一種如式(1)的化合物。
【具體實施方式】
[0018] 文中提供一種適用于制備p 13K抑制劑的方法及中間產物化合物。此類方法較之先 前已知的方法(參見例如PCT公開案號W0 2010/029082)在若干方面具有優勢。例如，本發明 方法不采用過渡金屬催化的反應，及因此不需要除掉過渡金屬副產物、殘質及雜質的步驟。 此外，本發明方法不需要在極低溫度下(例如_78°C)進行反應。
[0019] 在本發明的一方面，文中提供一種制備式(V)的化合物的方法，其包括下列步驟：
[0020] 步驟A :使式（I)的化合物與溶劑及堿接觸，及使所得混合物與式（II)的化合物接 觸，如此產生式(III)的化合物：
[0021]
，+
[0022] 步驟B :使式（III)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑[X+]的反應混合物中接 觸，如此產生式(V)的化合物：
[0023]
[0024] 其中心為環狀或非環狀、分支鏈或直鏈&-(：7烷基，其可視需要經氘、鹵素或(：3_(： 5環 烷基取代一或多次;及
[0025]其中R2選自（1)氫、（2)氟、氯、（3)視需要經取代的甲基，其中該類取代基獨立地選 自一或多個、優選地1至3個下列基團:氘、氟、氯、二甲基氨基;及
[0026] 其中X選自由鹵離子、羧酸根及磺酸根組成的群。
[0027] 在另一方面，文中提供一種制備式(X)的化合物的方法，其包括下列步驟：
[0028] 步驟C:使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿的反應混合物中接
[0029] 觸，如]If聲出式r ντ τ τ、的仆.合物.
[0030] 步驟D:使式(VIII)的化合物與式（IX)的化合物在包括溶劑的反應混合物中接觸， 如此產生式(X)的化合物：
[0031]
[0032] 其中心為環狀或非環狀、分支鏈或直鏈&-(：7烷基，其可視需要經氘、鹵素或(：3_(： 5環 烷基取代一或多次;及
[0033]其中R2選自（1)氫、（2)氟、氯、（3)視需要經取代的甲基，其中該類取代基獨立地選 自一或多個、優選地1至3個下列基團:氘、氟、氯、二甲基氨基;及
[0034]其中X選自由鹵離子、羧酸根及磺酸根組成的群;及
[0035]其中R3及R4獨立地選自由鹵素、雜芳基、烷氧基及芳氧基組成的群;及
[0036] 其中R3及R4的雜芳基、烷氧基及芳氧基部份視需要獨立地經烷基、烷氧基、鹵素及 硝基取代一或多次。
[0037] 在再一方面，文中提供一種制備式(X)的化合物的方法，其包括下列步驟:步驟A: 使式（I)的化合物與溶劑及堿接觸，及使所得混合物與式（Π )的化合物接觸，如此產生式 (III)的化合物;步驟B :使式(III)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑的反應混合物中接 觸，如此產生式(V)的化合物;步驟C:使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿 的反應混合物中接觸，如此產生式(VIII)的化合物；及步驟D:使式(VIII)的化合物與式 (IX)的化合物在包括溶劑的反應混合物中接觸，如此產生式(X)的化合物;其中Ri、R 2、R3、R4 及X如上所定義。
[0038] 按照本發明，步驟A的溶劑包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化溶劑、極性 非質子性溶劑及醚性溶劑的溶劑。此類溶劑的大量實例為熟習此項技術者所知曉。芳族溶 劑的非限制性實例包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯甲醚、乙苯及吡啶。脂族溶劑的非限制 性實例包括石油醚、輕石油、正己烷、環己烷及庚烷。鹵化溶劑的非限制性實例包括氯仿、氯 苯及全氟己烷。極性非質子性溶劑的非限制性實例包括二甲基亞砜、二甲基甲酰胺及N-甲 基吡咯烷酮。醚性溶劑的非限制性實例包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋 喃及乙二醇二甲醚。在某些實施方案中，步驟A的溶劑為非質子性有機溶劑。在較佳實施方 案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃。
[0039] 按照本發明，步驟B、C及D的溶劑獨立地包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵 化溶劑、醚性溶劑、極性非質子性溶劑、水及醇溶劑的溶劑。醇溶劑的非限制性實例包括乙 醇、叔丁醇及乙二醇。其他醇溶劑為熟習此項技術者所知曉。在某些實施方案中，步驟B的溶 劑包括芳族溶劑及醇溶劑。在一較佳實施方案中，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇。在某些實 施方案中，步驟C的溶劑包括醚性溶劑。在一較佳實施方案中，步驟C的溶劑包括四氫呋喃。 在某些實施方案中，步驟D的溶劑包括醚性溶劑及水。在一較佳實施方案中，步驟D的溶劑包 括四氫呋喃及水。
[0040] 按照本發明，步驟A的堿為強堿。強堿包括烴、氨、胺及二氫的共輒堿。強堿的非限 制性實例包括正丁基鋰、正己基鋰、氫化鈉及二異丙基氨基鋰。其他強堿為熟習此項技術者 所知曉。在某些實施方案中，步驟A的堿為二異丙基氨基鋰。二異丙基氨基鋰的制備方法為 熟習此項技術者所知曉（參見例如，Smi th，A . P .、Lamba，J.J.S.、Fraser，C.L.， Org.Syn. Col.第10卷：107 ,(2004))。在一實施方案中，二異丙基氨基鋰是藉由異丙胺與烷 基鋰堿(諸如正丁基鋰、正己基鋰或正辛基鋰）的去質子化作用而制備。安全及經濟考慮可 能影響用于制備二異丙基氨基鋰的試劑的選擇（參見例如，在"Practical Process Research and Development"，Academic Press,2000中的第3章 ：Reagent Selection)。在 一實施方案中，二異丙基氨基鋰藉由二異丙基胺與正己基鋰的去質子化作用而制備。熟習 此項技術者應理解二異丙基氨基鋰溶于某些溶劑(諸如THF)中的溶液應該維持在等于或低 于〇°C的溫度。
[0041] 在以上方法的一實施方案中，步驟C的堿為胺。胺堿的非限制性實例包括叔丁胺、 哌啶、三乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0 ] 十一-7-烯及吡啶。其他胺堿為熟習此項技術者所知 曉。在某些實施方案中，步驟C的堿為吡啶。
[0042]按照本發明，步驟B的氧化劑為親電子性鹵素試劑。大量親電子性鹵素試劑為熟習 此項技術者所知曉，其包括二溴、二碘、二氯、硫酰氯、N-溴代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞 胺、N-氯代丁二酰亞胺及1，3_二溴-5,5-二甲基乙內酰脲。在某些實施方案中，步驟B的氧化 劑為N-溴代丁二酰亞胺。
[0043]在本發明的一實施方案中，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺，及后續混合物系 以抗溶劑稀釋。在一較佳實施方案中，抗溶劑為乙酸異丙酯。
[0044] 按照本發明，X選自由鹵離子、羧酸根及磺酸根組成的群。在某些實施方案中，X為 鹵離子。在一較佳實施方案中，X為溴。
[0045] 在以上方法的一較佳實施方案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃，步驟A的堿為二異 丙基氨基鋰，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺，步驟C的 溶劑包括四氫呋喃，步驟C的堿為吡啶及步驟D的溶劑包括四氫呋喃及水。
[0046] 在以上方法的不同實施方案中，辦為環狀或非環狀、分支鏈或直鏈&-(：7烷基，其所 有均可視需要經氘、鹵素或C 3_C5環烷基取代一或多次。在其他實施方案中為視需要經鹵 素取代一或多次的分支鏈或直鏈&-C7烷基。在一較佳實施方案中，辦為
[0047]在以上方法的不同實施方案中，R2表示（1)氫、（2)氟、氯、（3)視需要經取代的甲 基，其中該類取代基獨立地選自一或多個、較佳言的1至3個下列基團：氘、氟、氯、二甲氨基。 在某些實施方案中，R2系選自氫、環狀或非環狀、分支鏈或直鏈(^-(： 7烷基及鹵素，其中該烷 基視需要經氘、氟、氯、二甲氨基取代一或多次。在其他實施方案中，R2為分支鏈或直鏈&-〇7 烷基。在一較佳實施方案中，辦為甲基。
[0048]在不同實施方案中，R3及R4獨立地選自由鹵素、雜芳基、烷氧基及芳氧基組成的群； 其中R3及R4的雜芳基、烷氧基及芳氧基部份視需要獨立地經烷基、烷氧基、鹵素及硝基取代 一或多次。在某些實施方案中，R 3為芳氧基及R4均為雜芳基。在其他實施方案中，R3為芳氧基 及R4為鹵素。在一較佳實施方案中，R3為苯氧基及R4為氯。
[0049] 在以上方法的一較佳實施方案中，Ri>
《2為甲基，R3為苯氧基，R4為氯及 X為溴。
[0050] 在本發明的一實施方案中，式（I)的化合物首先與式（II)的化合物在包括堿與溶 劑的反應混合物中接觸，及接著視需要與包括導致水相pH在2〈pH〈4范圍內（較佳而言pH 3) 的酸或堿水溶液的反應混合物接觸。較佳言的，堿為二異丙基氨基鋰及第一溶劑為THF，其 中保持反應混合物以使內部溫度保持小于-5°C，較佳言的在-15°C。較佳言的，以包括硫酸、 水及甲苯的反應混合物將水相pH調節至pH 3。
[0051 ]在本發明的一實施方案中，式(VIII)的化合物與式（IX)的化合物在包括第一溶劑 的反應混合物中接觸，如此形成式(X)的化合物。隨后將芳族溶劑添加至該混合物，接著藉 由蒸餾除去第一溶劑，產生式(X)的化合物的沉淀物。較佳言的，該芳族溶劑為甲苯。
[0052 ]在本發明的另一方面，文中提供一種制備式（10)的化合物的方法，其包括下列步 驟：
[0053] 步驟A:使式（1)的化合物與溶劑及堿接觸，及使所得混合物與式（2)的化合物接 觸，如此產生式(3)的化合物：
[0054]
12 步驟B:使式(3)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑[Br+]的反應混合物中接觸， 2 如此產生式(5)的化合物：
[0056]
[0057] 步驟C :使式(5)的化合物與式(7)的化合物在包括溶劑與堿的反應混合物中接觸， 如此產牛式（8)的化合物：
[0058]
[0059] 步驟D:使式(8)的化合物與式（IX)的化合物在包括溶劑的反應混合物中接觸，如 此產生式(10)的化合物：
[0060]
12 按照本發明的該方面，步驟A的溶劑包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化 溶劑、極性非質子性溶劑及醚性溶劑的溶劑。此類溶劑的大量實例為熟習此項技術者所知 曉。芳族溶劑的非限制性實例包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯甲醚、乙苯及吡啶。脂族溶劑 的非限制性實例包括石油醚、輕石油、正己烷、環己烷及庚烷。鹵化溶劑的非限制性實例包 括氯仿、氯苯及全氟己烷。極性非質子性溶劑的非限制性實例包括二甲基亞砜、二甲基甲酰 胺及N-甲基吡咯烷酮。醚性溶劑的非限制性實例包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲 基四氫呋喃及乙二醇二甲醚。在某些實施方案中，步驟A的溶劑為非質子性有機溶劑。在較 佳實施方案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃。 2 按照本發明的該方面，步驟B、C及D的溶劑獨立地包括一或多種選自芳族溶劑、月旨 族溶劑、鹵化溶劑、醚性溶劑、極性非質子性溶劑、水及醇溶劑的溶劑。醇溶劑的非限制性實 例包括乙醇、叔丁醇及乙二醇。其他醇溶劑為熟習此項技術者所知曉。在某些實施方案中， 步驟B的溶劑包括芳族溶劑及醇溶劑。在一較佳實施方案中，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇。 在某些實施方案中，步驟C的溶劑包括醚性溶劑。在一較佳實施方案中，步驟C的溶劑包括四 氫呋喃。在某些實施方案中，步驟D的溶劑包括醚性溶劑及水。在一較佳實施方案中，步驟D 的溶劑包括四氫呋喃及水。
[0063] 按照本發明的該方面，步驟A的堿為強堿。強堿包括烴、氨、胺及二氫的共輒堿。強 堿的非限制性實例包括正丁基鋰、正己基鋰、氫化鈉及二異丙基氨基鋰。其他強堿為熟習此 項技術者所知曉。在某些實施方案中，步驟A的堿為二異丙基氨基鋰。制備二異丙基氨基鋰 的方法為熟習此項技術者所知曉（參見例如，Smith，A. P.、Lamba，J. J. S.、Fraser，C. L.， Org.Syn. Col.第10卷：107 ,(2004))。在一實施方案中，二異丙基氨基鋰系藉由異丙胺與烷 基鋰堿(諸如正丁基鋰、正己基鋰或正辛基鋰）的去質子化作用而制備。安全及經濟考慮可 影響用于制備二異丙基氨基鋰的試劑的選擇(參見例如在"Practical Process Research and Development"，Academic Press，2000中的第3章 ：Reagent Selection)。在一實施方案 中，二異丙基氨基鋰系藉由二異丙基胺與正己基鋰的去質子化作用而制備。熟習此項技術 者應理解二異丙基氨基鋰溶于某些溶劑（如THF)中的溶液應該維持在等于或低于0°C的溫 度。
[0064] 在本發明的以上方法的另一實施方案中，步驟C的堿為胺。胺堿的非限制性實例包 括叔丁胺、哌啶、三乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]^-7-烯及吡啶。其他胺堿為熟習此項 技術者所知曉。在某些實施方案中，步驟C的堿為吡啶。
[0065] 在本發明的以上方法的一實施方案中，步驟B的氧化劑為親電子性鹵素試劑。大量 親電子性鹵素試劑為熟習此項技術者所知曉，其包括二溴、二碘、二氯、硫酰氯、N-溴代丁二 酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺及1，3_二溴-5，5_二甲基乙內酰脲。在某些 實施方案中，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺。
[0066]在本發明的一實施方案中，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺，及后續混合物系 以抗溶劑稀釋。在一較佳實施方案中，抗溶劑為乙酸異丙酯。
[0067] 在式（10)的化合物的合成法的一較佳實施方案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃，步 驟A的堿為二異丙基氨基鋰，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰 亞胺，步驟C的溶劑包括四氫呋喃，步驟C的堿為吡啶及步驟D的溶劑包括四氫呋喃及水。
[0068] 在本發明的一實施方案中，式（1)的化合物首先與式(2)的化合物在包括堿與溶劑 的反應混合物中接觸，及接著視需要與包括導致水相pH在2〈pH〈4范圍內（較佳而言pH 3)的 酸或堿水溶液的反應混合物接觸。較佳言的，堿為二異丙基氨基鋰及第一溶劑為THF，其中 保持反應混合物以使內部溫度保持小于-5°C，較佳言的在_15°C。較佳言的，以包括硫酸、水 及甲苯的反應混合物將水相pH調節至pH 3。
[0069] 在本發明的一實施方案中，式(5)的化合物與式(7)的化合物在包括溶劑(THF)及 堿(吡啶）的反應混合物中接觸，及接著藉由添加飽和鹽水或鹽(較佳系氯化鈉)水溶液除掉 堿(吡啶）。在本發明的一實施方案中，式(8)的化合物與式(IX)的化合物在包括第一溶劑的 反應混合物中接觸，如此形成式（10)的化合物。隨后將芳族溶劑添加至該混合物，接著藉由 蒸餾除去第一溶劑，產生式(10)的化合物的沉淀物。較佳言的，芳族溶劑為甲苯。
[0070] 在本發明的另一方面，文中提供一種如式(1)的化合物：
[0071]
[0072] 式（1)的化合物特別適用為制備式（10)的化合物以及式（10)的化合物的化學類似 物的起始物質或中間產物。式（1)的化合物可以按照在文中反應圖4或反應圖5中闡明的制 備方法而合成。
[0073] 熟習此項技術者應認識到前述方法的若干參數可有利地加以改動以獲得所需結 果。此類參數包括例如純化反應組分及溶劑的方法及方式;將該類反應組分及溶劑添加至 反應混合物的順序;該類反應組分及溶劑的反應持續時間；及在該反應期間該類反應組分 及溶劑的溫度及攪拌、混合或攪動的速率。
[0074]
[0075] ??所用的術語"低碳數"或"CrC/'表示具有至多及包括最大數7個、尤其至多及 包括最大數4個碳原子的基團，討論中的基團為直鏈或具有單個或多個分支的分支鏈。
[0076] 文中所用的術語"烷基"表示直鏈或分支鏈烷基，較佳地表示直鏈或分支鏈Cm烷 基，特佳地表示直鏈或分支鏈Ch烷基；例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷 基，以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基為特別佳。烷基可未經取代或經取代。示 例性取代基包括但不限于氘、羥基、烷氧基、鹵素及氨基。經取代的烷基的一實例為三氟甲 基。環烷基亦可為烷基的取代基。該情形的一實例為基團(烷基)_環丙基或烷二基-環丙基， 例如-CH 2-環丙基A-C7烷基較佳系具有1(含1)至7個(含7)、較佳言的1(含1)至4個(含4)碳 原子的烷基，及為直鏈或分支鏈;較佳言的，低碳數烷基為丁基(諸如正丁基、仲丁基、異丁 基、叔丁基）、丙基(諸如正-丙基或異丙基）、乙基或較佳系甲基。
[0077] 其他基團諸如"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基羰基烷基"、"烷基 磺酰基"、"烷基次硫基"、"烷基氨基"、"鹵代烷基"的各烷基部份具有與以上所述"烷基"的 定義相同的含義。
[0078] 文中所用的術語"烷二基"表示藉由兩個不同碳原子鍵連至基團的直鏈或分支鏈 烷二基，其較佳地表示直鏈或分支鏈Cm烷二基，特佳地表示直鏈或分支鏈烷二基;例 如甲二基( -CH2_)、1，2-乙二基(-CH2_CH2 _)、1，1_乙二基（（_CH(CH3)_)、1，1 _、1，2-、1，3-丙 二基及1，1_、1，2_、1，3_、1，4_ 丁二基，以甲二基、1，1_ 乙二基、1，2_ 乙二基、1，3_ 丙二基、1， 4_ 丁二基為特別佳。
[0079] 文中所用的術語"環烷基"表示每個碳環具有3至12個環原子的飽和或部份飽和的 單環、稠合多環或螺多環碳環。環烷基的說明性實例包括下列基團：環丙基、環丁基、環戊基 及環己基。環烷基可未經取代或經取代;示例性取代基在針對烷基的定義中已經提供及亦 包括烷基本身(例如甲基）。基團諸如_(CH 3)環丙基被視為經取代的環烷基。
[0080] 文中所用的術語"芳基"表示具有6或更多個碳原子的芳族同環族環體系（即僅碳 作為成環原子）；芳基較佳系具有6至14個環碳原子、更佳言的6至10個環碳原子的芳族基 團，諸如苯基或萘基，較佳系苯基。芳基可未經取代或經一或多個、較佳言的至多3個、更佳 言的至多2個取代基取代，該取代基獨立地選自由如下所述各者組成的群:如下所述的未經 取代或經取代的雜環基，尤其吡咯烷基(如吡咯烷基）、氧代吡咯烷基(如氧代-吡咯烷基）、 &-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(&-C7烷基)吡咯烷基(如2，5-二-(Q-C7烷基)-吡咯烷基）、 四氫呋喃基、苯硫基、&-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、&-C7-烷基哌啶基、哌啶基、經氨基或N-單-或N，N-二-(低碳數烷基、苯基、&-C7-酰基及/或苯基-低碳數烷基)-氨基取代的哌啶基、 未經取代或經N-低碳數烷基取代的經由環碳原子鍵連的哌啶基、哌嗪基、低碳數烷基-哌嗪 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、S-氧代-硫代嗎啉基或S，S-二氧代硫代嗎啉基;&-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-醜基氛基-Cl_C7 _烷基、N_Cl_C7_燒橫醜基-氛基-Cl_C7_烷基、氛甲醜 基-&-C7-烷基、[N-單-或N，N-二-(&-C7-烷基)_氨甲酰基]Q-C7-烷基、&-C7-烷亞磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-燒橫醜基 -C1-C7-烷基、苯基、蔡基、單-至二-[C1-C7-烷基、鹵素及/或氛 基]-苯基或單-至三-[&-C7-烷基、鹵素及/或氰基]-萘基;C 3-C8-環烷基、單-至三-[&-C7-烷基及/或羥基]-C3-C8-環烷基；鹵素、羥基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷氧基、 (低碳數烷氧基)-低碳數烷氧基-低碳數烷氧基、鹵素-&-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低碳數烷氧基;氨基-&-C7-烷氧基、低碳數酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、甲酰 基（CHO)、氛基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基）-氛基、C1-C7-醜基-氛基、C1-C7-燒橫醜基氛 基、羧基、低碳數烷氧基羰基(例如，苯基-或萘基-低碳數烷氧基羰基，如芐氧基-羰基）；&-C7-酰基，諸如乙酰基、苯甲酰基、萘酰基、氨甲酰基、經N-單或N，N-二取代的氨甲酰基，諸如 經N-單或N，N-二取代的氨甲酰基(其中該取代基系選自低碳數烷基、（低碳數烷氧基)-低碳 數烷基及羥基 _低碳數烷基）；脈基、狐基、脈基、疏基、低碳數烷基硫代、苯基_或奈基硫代、 苯基-或萘基低碳數烷基硫代、低碳數烷基-苯基硫代、低碳數烷基-萘基硫代、鹵素-低碳數 烷基巰基、磺基(-s〇 3H)、低碳數烷磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基低碳數烷基 磺酰基、烷基苯基-磺酰基、鹵素-低碳數烷基磺酰基(諸如三氟-甲烷磺酰基）；磺酰氨基、苯 并磺酰氨基、疊氮基、疊氮基-Q-C7-烷基(尤其疊氮基-甲基）、Q-C7-烷磺酰基、氨磺酰基、 N-單-或N，N-二-(&-C7-烷基)氨磺酰基、嗎啉基磺酰基、硫代嗎啉基磺酰基、氰基及硝基;其 中如上作為取代基或經取代的烷基(或亦為文中提及的經取代的芳基、雜環基等）的取代基 的一部份提及的各苯基或萘基（亦包括在苯氧基或萘氧基中）自身未經取代或經一或多個 (例如至多3個，較佳言的1或2個)取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、鹵素-低碳數烷基 (如三氟甲基）、羥基、低碳數烷氧基、疊氮基、氨基、N-單或N，N-二-(低碳數烷基及/或&-〇7-酰基)_氨基、硝基、羧基、低碳數烷氧基-羰基、氨甲酰基、氰基及/或氨磺酰基。
[0081] 術語"芳氧基"表示經以上定義的芳基取代的包括氧原子的基團。
[0082] 文中所用的術語"雜芳基"表示在各環中具有至多7個原子的穩定單環或雙環，其 中至少一個環為芳族及包含1至4個選自由0、N及S組成的群的雜原子。在該定義范圍內的雜 芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃 基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、惡唑基、異惡唑基、吲哚基、吡嗪 基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉基。如以下雜環的定義，"雜芳基"亦可理解為 包括任何含氮雜芳基的N-氧化物的衍生物。在雜芳基取代基為雙環及一個環為非芳族或不 包含雜原子的情形下，應理解鍵連系分別經由芳環或含雜原子環。
[0083] 文中所用的術語"雜環"或"雜環基"表示雜環狀基團，其為不飽和（=在環中攜帶 最大可能數量的共輒雙鍵）、飽和或部份飽和及較佳為單環或在本發明的更廣方面為雙環、 三環或螺環;及具有3至24個、更佳言的4至16個、最佳言的5至10個及最佳言的5或6個環原 子;其中一或多個、較佳言的1至4個、尤其1或2個環原子為雜原子（因此其余環原子為碳）。 結合環（即鍵連至分子的環)較佳地具有4至12個、尤其5至7個環原子。術語雜環基亦包括雜 芳基。雜環狀基團（雜環基）可未經取代或經一或多個、尤其1至3個獨立地選自由如上針對 經取代的烷基所定義的取代基組成的群及/或一或多個下列取代基的取代基取代:氧代（= 〇)、硫代羰基（=S)、亞胺基（=NH)、亞胺基-低碳數烷基。而且，雜環基尤其為選自由以下組 成的群的雜環基:氧雜環丙基、氮雜環丙烯基、氮雜環丙基、1，2_氧雜硫環戊基、噻吩基（= 苯硫基）、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻嗯基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色 烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡 嗪基、吡唑烷基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、惡唑基、異惡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、（S-氧代或S，S-二氧代)硫嗎啉基、吲嗪基、氮雜 環庚烷基、二氮雜環庚烷基(尤其1，4-二氮雜環庚烷基）、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯 并咪唑基、香豆酸基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫 喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩 基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹惡啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑 基、β-咔啉基、啡啶基、P丫啶基、啶基、啡咯啉基、呋咕基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡惡嗪基、色烯 基、異色滿基、色滿基、苯并[1，3]-二氧雜環戊稀_5_基及2，3_二氛-苯并[1，4]_二氧雜環己 烯-6-基，此類基團分別未經取代或經一或多個、較佳言的至多3個選自如上針對經取代的 芳基所述的那些及/或一或多個下列取代基的取代基取代:氧代（=〇)、硫羰基（ = S)、亞胺 基（= NH)、亞胺基-低碳數烷基。
[0084] 術語"雜原子"為除碳及氫的外的原子，較佳是氮(N)、氧(0)或硫(S)，尤其為氮。 [0085]而且，上述烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及雜芳基可"未經取代"或"經取代"。術語 "經取代"欲描述在分子的一或多個原子(例如C、0或N)上，具有替代氫的取代基的部份。該 類取代基可獨立地包括例如一或多個如下各項:直鏈或分支鏈烷基(較佳言的&-C 5)、環烷 基(較佳言的C3-C8)、烷氧基(較佳言的Q-C6)、硫代烷基(較佳言的Q-C6)、烯基(較佳言的 c2-c6)、炔基(較佳言的c2-c6)、雜環、碳環芳基（例如苯基）、芳氧基（例如苯氧基）、芳烷基 (例如苯甲基）、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基）、芳基乙酰胺基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰 基及芳基羰基或其他此類酰基、雜芳基羰基或雜芳基、（CR ' R" )Q-3NR ' R"(例如-NH2)、（CR ' !〇〇-3CN(例如-CN)、-N02、鹵素（例如-F、-Cl、-Br或-1)、（0?'〇()- 3(：(鹵素）3(例如-0卩3)、 (CR'R")。-3CH(鹵素） 2、（0?'1〇。-3012(鹵素）、（0?'1〇。-30)置'1?"、（0?'1〇。- 3(〇順)·'!?"、 (CR，R")o-3S(0)i-2NR，R"、（CR，R")o- 3CH0、（CR，R")。-30(CR，R")o-3H、（CR，R")。- 3S(0)〇-3R，（例 如-50311、-〇5〇31〇、（0?'1〇〇-3〇(0?'1〇〇-311(例如-〇12〇013及-〇013)、（0?'1〇〇-33(0?'1〇〇-311 (例如-SH及-SCH3)、（CR ' R〃)〇-3〇H(例如-OH)、（CR ' R〃) 〇-3C0R '、（CR ' R〃)ο-3 (經取代或未經取 代的苯基）、（CR ' R〃) ο-3 (C3-C8環烷基）、（CR ' R〃)ο-3⑶2R '（例如-C02H)或(CR ' R〃)〇-30R ' 基團， 或任何天然存在的氨基酸的側鏈;其中R'及R 〃各獨立地為氫、&-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C 5炔 基或芳基。
[0086]文中所用的術語鹵素表示氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯。經鹵素取代的基團及部份 (諸如經鹵素取代的烷基(鹵代烷基））可為單、多或全鹵化。
[0087]術語"胺"或"氨基"應理解為廣泛地應用至分子、部份或官能團，如在相關技術中 所一般理解，及可為一級、二級或三級。術語"胺"或"氨基"包括氮原子共價鍵連至至少一個 碳、氫或雜原子的化合物。該術語包括(例如)但不限于"烷基氨基"、"芳基氨基"、"二芳基氨 基"、"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基"、"芳基氨基烷基"、"烷基氨基烷基"、"酰胺"、"酰胺 基"及"氨基羰基"。術語"烷基氨基"包括氮鍵連至至少一個其他烷基的基團及化合物。術語 "二烷基氨基"包括氮原子鍵連至至少兩個其他烷基的基團。術語"芳基氨基"及"二芳基氨 基"分別包括氮鍵連至至少一個或兩個芳基的基團。術語"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基" 或"芳基氨基烷基"表示鍵連至至少一個烷基及至少一個芳基的氨基。術語"烷基氨基烷基" 表示鍵連至氮原子的烷基、烯基或炔基，其亦鍵連至烷基。
[0088] 實施例 [0089] 縮寫
[0090]下列縮寫用于圖示及文本中：THF(四氫呋喃）；RT(室溫）；iPR2NH(二異丙胺）； iPR2NLi(二異丙基氨基鋰）；LDA(二異丙基氨基鋰）；H2S〇4(硫酸）；H 20(水）；IPA(乙酸異丙 酯）；NaCl(氯化鈉）；MsCl (甲磺酰氯）；NaH(氫化鈉）；n-BuLi (正丁基鋰）；SF4(四氟化硫）； HC1(氫氯酸）；HF(氫氟酸）。
[0091 ]合成步驟
[0092] 反應圖1
[0093]
[0094]向在_15°C下1.5當量二異丙基氨基鋰溶于THF中的溶液(從正己基鋰及二異丙胺 新制得），歷時30分鐘添加1.0當量基本組分（1)溶于THF的溶液。然后在-15°C下，攪拌所得 深棕紅色溶液達30min。接著，歷時30分鐘添加1.15當量溫勒伯(We inreb)酰胺（2)溶于THF 中的溶液，及在-15 °C下攪拌反應lh，然后在10 °C下，轉移至1.5摩爾硫酸水溶液及甲苯的混 合物上。在室溫下強力攪拌雙相混合物25min。注意含水層保持在2〈?!1〈4，較佳為?!13。在相 分離后，有機層以水洗滌，然后在50°C下，真空濃縮至其原有體積的約15至20%，從而提供 粗制酮(3)溶于甲苯中的溶液。
[0095] 反應圖2
[0096]
[0097] 在室溫下，利用無水乙醇稀釋1.0當量粗制品（3)溶于甲苯中的溶液，然后添加 1.10當量硫脲。將黃色懸浮液加熱至40°c，及歷時30分鐘分部份添加約1.01當量固體N-溴 代丁二酰亞胺。在完成添加后，在40°C下攪拌所得紅色澄清溶液lh。反應混合物利用乙酸異 丙酯（IPA)稀釋，及歷時1.5h將微細橘黃色懸浮液冷卻至0°C。在燒結玻璃過濾器上的過濾 及后續洗滌，提供潮濕反應產物(5 )，其最后在50°C下真空干燥。
[0098] 反應圖3
[0099]
[0100]在室溫下，將2.0當量吡啶添加至1.0當量化合物（5)溶于THF中的黃色懸浮液中。 將反應混合物加熱至40°C，然后歷時30min添加1.0當量氯甲酸苯酯（7)溶于THF中的溶液。 在40 °C下攪拌lh后，反應冷卻至RT，隨后添加飽和NaCl水溶液，及在RT下，攪拌雙相混合物 lOmin，然后相分離。將有機層加熱至60°C，接著歷時30min添加1.0當量L-脯氨酰胺（IX)的 水溶液。在60 °C下，攪拌反應2h，然后將反應混合物冷卻至50°C，接著添加甲苯，再藉由真空 下蒸餾除去THF。所得懸浮液利用水處理，及在50°C下，攪拌反應混合物30min，然后歷時2h 冷卻至10°C。在10°C下，再攪拌30min，過濾灰白色懸浮液，及濾餅以甲苯洗滌，然后在50°C 下真空干燥，產生（10)。
[0101] 反應圖4
[0102
[0103] 4-甲基-2-(2,2，2_三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基）吡啶（b)。向溶于 1LDMS0中的乙酸鈉(96.0g，117mmo 1，1.0當量）的微細白色懸浮液中添加2-乙酰基-4-甲基 吡啶（1588，117臟〇1，1.0當量）。再以另一0.51^01^0稀釋后，歷時75分鐘添加三甲基三氟甲 基硅烷(375 8,264臟〇1，2.2當量）。在添加期間，將反應容器置于10°(：的冷卻浴中以保持介 于20至25°C之間的內部溫度。在室溫下，攪拌所得黑色懸浮液整夜，然后，藉由歷時20分鐘 小心添加1.5L水中止反應。在加水期間，將反應容器置于-5°C的冷卻浴中以保持介于10至 25°C之間的內部溫度。在室溫下攪拌45分鐘后，混合物以3L乙酸乙酯稀釋及再攪拌15分鐘。 相分離，及水層以2L乙酸乙酯萃取。合并的有機相以3L飽和NaHC0 3水溶液洗滌，在MgS〇4上干 燥，過濾及真空濃縮，從而產生346g(106%，藉由HPLC的88.6面積％)呈棕色強烈氣味的油 的三氟甲基化合物(b)。
[0104] 1，1，1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基）丙-2-醇(c)。在室溫下，向溶于1.5L MeOH中的 4-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基）吡啶（13)(3468，125111111〇1，1.0當 量）的溶液中添加固體Κ 2ω3 (344g，249mmo 1，2.0當量）。在室溫下攪拌所得米色懸浮液1小 時，然后透過濾紙過濾。真空濃縮濾液，以產生固體、強烈氣味的殘質。將殘質溶于1L乙酸乙 酯中并以水(2 X 1L)洗滌。在MgS〇4上干燥及過濾，真空濃縮后，提供呈油狀物的252g(98 % ) 醇(c)〇
[0105] 甲磺酸三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-酯（d)。向在0°C的NaH(60%溶于 礦物油中，23.4g，585mm〇l，1.5當量)溶于1L THF中的懸浮液歷時34分鐘滴加1，1，1-三氟2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(c) (80g，390mmol，1 ·0當量)溶于200mlTHF中的溶液。出現氣體 逸出，及反應混合物變為棕色。將反應溫度升至40°C及在40°C下攪拌45分鐘，此時氣體停止 逸出。在冷卻至室溫后，歷時30分鐘滴加甲磺酰氯（45.6ml，585mmol，1.5當量）溶于50ml THF中的溶液。內部溫度升至36°C，及反應混合物變為淡棕色懸浮液。將反應混合物升溫至 40 °C及在該溫度下攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫及進一步攪拌整夜。在冰浴中冷卻下，小心 添加750ml水而中止反應。在室溫下，攪拌所得棕色雙相混合物30分鐘，然后相分離。水層以 750ml乙酸乙酯萃取，及合并的有機相以飽和NaHC0 3水溶液洗滌。在MgS〇4上干燥，過濾及真 空濃縮，從而產生米色固體。將殘質再次溶于300ml乙酸乙酯中，以產生渾濁溶液，然后經過 硅膠（120g)填料過濾，及利用600ml乙酸乙酯洗脫。真空濃縮，產生米色固體，其在回流下再 次溶于400ml庚烷及150ml乙酸乙酯中。在燒結漏斗上趁熱過濾后，產物在0°C下結晶。藉由 過濾收集晶體，以8:3的冷庚烷/乙酸乙酯（2\8〇!111)洗滌及干燥(50°(：，10毫巴）整夜，從而 產生94. Og(85 % )呈白色晶體的甲磺酸酯(d)。
[0106] 4-甲基-2-α，1，1_三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶（1)。向在10°C下的溶于60ml環己烷 中的甲磺酸三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基）丙-2-酯（(1)(5.68 8,20.1111111〇1，1.0當量）的 懸浮液歷時15分鐘滴加溶于己烷中的4讀63(2.01，15.01111，30111111〇1，23.0當量）。反應升溫至 室溫及在室溫下攪拌3小時。混合物藉由小心加入100ml0°C水而中止反應及在室溫下攪拌 15分鐘。在細胞植絨(Cellf lock)塞中過濾及以乙酸乙酯洗脫后，相分離。水層以乙酸乙酯 萃取，及合并的有機相以水及飽和NaCl水溶液洗滌。在Na 2S04上干燥后，過濾及真空濃縮，產 生呈淺棕色的油，其藉由硅膠層析(己烷/TBME = 9:1)而純化，從而產生1.15g (28 % )呈無色 油的所需化合物(1)。
[0107] 反應圖5
[0108]
[0109]向在最高-40 °C下的正丁基鋰（2.04當量）溶于2-甲基四氫呋喃中的溶液歷時 60min添加2,4_二甲基吡啶（e)(2.02當量)溶于2-甲基四氫呋喃中的溶液，保持溫度低于-30°C。在最高_30°C下，攪拌反應混合物30min。歷時60min添加碳酸二乙酯（1.00當量)溶于 2-甲基四氫呋喃中的溶液，保持溫度低于_30°C。將反應混合物升溫至室溫，然后在該溫度 下攪拌5h。在冷卻至0°C后，歷時40min添加甲基碘(2.15當量），保持溫度低于25°(：。在室溫 下，進一步攪拌反應lh，然后添加1M HC1，及將pH調節至pH值為8至9。在攪拌15min后，相分 離，及有機相以水洗滌。隨后，在35°C下真空蒸餾，然后產生粗二甲基化酯(f'）。接著，將酯 (f'）歷時2h添加至在78°C的氫氧化鈉（1.05當量)溶于乙醇中的溶液。添加更多乙醇，及在 78°C下，攪拌反應10h。藉由常壓蒸餾，體積減少至約50%。在冷卻至室溫后，添加叔丁基甲 基醚，及在該溫度下攪拌反應混合物30min。在冷卻至5至10°C后，進行過濾，及濾餅以二氯 甲烷洗滌。在60至70°C下，真空干燥潮濕產物，以產生羧酸鈉(g'）。化合物(g'）與四氟化硫 及氫氟酸反應，以產生化合物(1)。
【主權項】
1. 一種制備式(X)的化合物的方法，其包括下列步驟： 步驟A :使式(I)的化合物與溶劑及堿接觸，并使所得混合物與式（II)的化合物接觸，如 此產生式(III)的化合物：步驟B:使式（III)的化合物與硫脈在包括溶劑與氧化劑的反應混合物中接觸，如此產 生式(V)的化合物；其中Ri為分支鏈或直鏈C1-C7烷基，其可視需要經気、面素或C3-C5環烷基取代一或多次； 及 其中R2為選自（1)氨、（2)氣、氯、（3)視需要經取代的甲基，其中該類取代基獨立地選自 一或多個、較佳言的語3個下列基團:気、氣、氯、二甲氨基;及 其中X選自由面離子、簇酸根及橫酸根組成的組； 步驟C:使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿的反應混合物中接觸，如 此產生式(VIII)的化合物：步驟D:使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物在包括溶劑的反應混合物中接觸，如此 產生式(X)的化合物：其中化及R4獨立地選自由面素、雜芳基、烷氧基及芳氧基組成的群； 其中R3及R4的雜芳基、烷氧基及芳氧基部分視需要獨立地經烷基、烷氧基、面素及硝基 取代一或多次。2. 如權利要求1的方法，其中步驟A的溶劑包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、面化 溶劑、極性非質子性溶劑及酸性溶劑的溶劑。3. 如權利要求2的方法，其中步驟A的溶劑包括四氨巧喃。4. 如前述權利要求中任一項的方法，其中步驟B、C及D的溶劑獨立地包括一或多種選自 芳族溶劑、脂族溶劑、面化溶劑、酸性溶劑、極性非質子性溶劑、水及醇溶劑的溶劑。5. 如權利要求1的方法，其中步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇。6. 如權利要求1的方法，其中步驟C的溶劑包括四氨巧喃。7. 如權利要求1的方法，其中步驟D的溶劑包括四氨巧喃及水。8. 如前述權利要求中任一項的方法，其中步驟A的堿為二異丙基氨基裡。9. 如前述權利要求中任一項的方法，其中步驟C的堿為胺。10. 如權利要求1的方法，其中步驟C的堿為化晚。11. 如前述權利要求中任一項的方法，其中步驟B的氧化劑為親電子性面素試劑。12. 如權利要求11的方法，其中步驟B的氧化劑為N-漠代下二酷亞胺。13. 如前述權利要求中任一項的方法，其中步驟A的溶劑包括四氨巧喃，步驟A的堿為二 異丙基氨基裡，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇，步驟B的氧化劑為N-漠代下二酷亞胺，步驟C 的溶劑包括四氨巧喃，步驟C的堿為化晚及步驟D的溶劑包括四氨巧喃及水。14. 如前述權利要求中任一項的方法，其中Ri呆R2為甲基，R4為苯氧基，R3為氯 及X為漠。
【文檔編號】C07D417/04GK106083840SQ201610412757
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2012年3月1日 公開號201610412757.0, CN 106083840 A, CN 106083840A, CN 201610412757, CN-A-106083840, CN106083840 A, CN106083840A, CN201610412757, CN201610412757.0
【發明人】B·埃爾巴, I·S·高魯, F·K·克萊因貝克
【申請人】諾華股份有限公司