一種三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法
【專利摘要】本發明提供了一種三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法，該方法為將三苯甲基奧美沙坦酯粗品溶解在碳酸鈉溶液與乙腈的混合液中，再采用降溫析晶的方法得到高純的三苯甲基奧美沙坦酯。本發明不僅單批處理量大、精制效果好、收率高的特點，而且設備要求低、操作簡便，析晶溶劑還以回收套用，環境友好型，廢水產生少，有利于工業化大生產。
【專利說明】
一種三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法
技術領域
[0001] 本發明公開了一種三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法，即一種高血壓治療藥物奧美 沙坦酯(oimesartan Medoxomil)的中間體的純化方法，屬于醫藥領域。
【背景技術】：
[0002] 三苯甲基奧美沙坦酯化學名：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯 甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基） 甲基酯。
[0003] 奧美沙坦酯是前體藥物，口服后經胃腸道吸收，水解為生物活性產物一一奧美沙 坦，系美國Π)Α批準上市的第7個用于治療高血壓的血管緊張素 II受體拮抗劑，該品于1991 年由日本Sankyo會社研制成功，對各型高血壓均有較好療效，其突出特點是半衰期長、服用 劑量小、起效快。而三苯甲基奧美沙坦酯是奧美沙坦酯的重要中間體。
[0004] 日本Sankyo會社公開的專利92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的路線如 下：
[0005] 該方法利用化合物4與DMD〇-Br (4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮)在DMAc (N，N-二甲基乙酰胺)作溶劑條件下發生酯化反應生成三苯甲基奧美沙坦酯時，雜質三苯甲基奧 美沙坦酸是生產三苯甲基奧美沙坦酯時最常見的一個雜質。在三苯甲基奧美沙坦制備奧美 沙坦酯時，三苯甲基奧美沙坦酸會轉變為奧美沙坦酸，難以去除。三苯甲基奧美沙坦酸結構 式如下：
[0006]
[0007] 通過以上方法制備三苯甲基奧美沙坦酯雜質水平較高，不僅操作復雜，而且需要 柱層析純化，需經過3次析晶純化才能夠得到三苯甲基奧美沙坦酯，產品總收率損失嚴重， 從而不利于工業化生產。
[0008] CN102206208A公開一種三苯甲基奧美沙坦酯純化方法，是將三苯甲基奧美沙坦酯 粗品溶解在丙酮中，在冷卻析晶得到三苯甲基奧美沙坦酯。
[0009] 該方法只能在三苯甲基奧美沙坦酸含量較低時，才能達到較高純度的三苯甲基奧 美沙坦酯，但當三苯甲基奧美沙坦酸含量較高時，其純化效果不明顯，或需要多次純化，且 丙酮作為結晶溶劑，產品收率不高。
[0010] 因此開發一種當三苯甲基奧美沙坦酯純度不高的情況下經一次處理就能得到高 純三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法，具有重要意義。本發明克服了現有技術存在的各種缺 陷，該方法條件溫和，操作簡單，僅需經過1次結晶就可除去15%以上的三苯甲基奧美沙坦 酸，且收率高，生產周期短，同時制備的三苯甲基奧美沙坦酯純度達99%以上，適合工業化 生產。
【發明內容】
：
[0011] 本發明能有效去除三苯甲基奧美沙坦酸以及在三苯甲基奧美沙坦酯生產時帶入 的其它雜質，解決三苯甲基奧美沙坦酯工業制備純化的問題。
[0012] 為解決上述的問題，本發明采用如下技術方案：該方法為將三苯甲基奧美沙坦酯 的粗品即4-α-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基} 甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基酯粗品溶解在碳酸鈉溶 液與乙腈的混合溶劑中，再采用降溫析晶的方法制備得到。
[0013] 本發明在于三苯甲基奧美沙坦酯粗品與乙腈的質量配比范圍為1:2~1:5,優選為 1:3;三苯甲基奧美沙坦酯粗品與水的質量配比范圍為1:1~1:3,優選為1:2;三苯甲基奧美 沙坦酯粗品與碳酸鈉的質量配比范圍為15:1~30:1，優選為25:1。
[0014]混合溶劑的配置在于先將碳酸鈉溶解于水中，再將碳酸鈉溶液與乙腈混合，攪拌5 ~15分鐘。
[0015] 三苯甲基奧美沙坦酯粗品在混合溶劑中的攪拌溫度為40~80°C，確保三苯甲基奧 美沙坦酯粗品完全溶解。
[0016] 三苯甲基奧美沙坦酯粗品在混合溶劑中溶解后攪拌10~30分鐘。
[0017] 本發明溶解攪拌結束后采用低溫析晶的方法得到產品，析晶溫度為-5~10°C，優 選為0~5 °C ;析晶時間為0~10小時，優選為3~4小時。
[0018] 根據本發明的純化方法得到4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯 甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基） 甲基酯純度不低于98.5%，高達99.6%。
[0019] 本發明采用析晶方法得到產品后，母液經簡單蒸餾即可回收使用乙腈，對產品質 量無影響。
[0020] 本發明與現有技術相比具有以下優點：
[0021 ] 1)操作簡化，對設備要求低；
[0022] 2)單批處理量大，提高產能；
[0023] 3)良好的收率和高純度產品：本發明采用的三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為 80.2%，三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%，僅經過一次處理后，三苯甲基奧美沙坦酯純度彡 98.5%，最高達99.6%，保證產品可以滿足各種醫藥中間體的質量要求。
[0024] 4)析晶溶劑經簡單蒸餾即可套用，減低工業化成本，減少環境壓力。
【具體實施方式】
[0025] 下面對本發明優選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說 明本發明的特征和優點，而不是對本發明權利要求的限制。
[0026] 奧美沙坦酯質量檢測與分析采用歐洲藥典EP7.4中規定奧美沙坦酯檢測分析方 法。
[0027] 實施例1:
[0028]根據日本Sankyo會社公開的專利CN92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的 路線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0029] 500ml四口瓶中加入1.2g碳酸鈉、60g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 90g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75± 5°C，繼續攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續降至0~5°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末22.7g，收率75.7% APLC分析，純度為 99.6%，酸雜0.09%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0030] 實施例2:
[0031]根據日本Sankyo會社公開的專利CN92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的 路線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0032] 500ml四口瓶中加入1.2g碳酸鈉、60g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 150g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75 ± 5°C，繼續攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續降至0~5°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末25.5g，收率85.0% JPLC分析，純度為 99.6%，酸雜0.08%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0033] 實施例3:
[0034]根據日本Sankyo會社公開的專利92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的路 線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0035] 500ml四口瓶中加入1.2g碳酸鈉、90g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 90g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75± 5°C，繼續攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續降至5~10°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末25.8g，收率86.0 % JPLC分析，純度為 99.5%，酸雜0.07%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0036] 實施例4:
[0037]根據日本Sankyo會社公開的專利92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的路 線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0038] 500ml四口瓶中加入2.0g碳酸鈉、90g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 90g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75± 5°C，繼續攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續降至5~10°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末25.5g，收率85.0% JPLC分析，純度為 99.4%，酸雜0.06%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0039] 實施例5:
[0040]根據日本Sankyo會社公開的專利92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的路 線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0041 ] 500ml四口瓶中加入1.0g碳酸鈉、30g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 90g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75± 5°C，繼續攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續降至5~10°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末25.4g，收率84.7% JPLC分析，純度為 99.4%，酸雜0.09%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0042] 對比實施例1:
[0043]根據日本Sankyo會社公開的專利CN92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的 路線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0044] 500ml四口瓶中加入150g乙腈、30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75 ± 5 °C，繼續攪拌30分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續降至0~5 °C，攪拌析晶4小時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末26.3g，收率87.7%。 HPLC分析，純度為86.2%，酸雜13.5%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0045]對比實驗說明：僅使用乙腈作為溶劑，而不加入碳酸鈉，產品純度較低，酸雜含量 較高。
[0046] 對比實施例2:
[0047]根據日本Sankyo會社公開的專利CN92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的 路線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0048] 500ml四口瓶中加入120g丙酮、30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至50 ± 5 °C，繼續攪拌30分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續降至0~5 °C，攪拌析晶4小時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末20.9g，收率69.7%。 HPLC分析，純度為90.0%，酸雜10.7%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0049]對比試驗說明：丙酮對三苯甲基奧美沙坦酸有一定的去除效果，但不明顯。且產品 收率不高。
【主權項】
1. 一種如式（I)所示的Ξ苯甲基奧美沙坦醋其化學名稱為4-(1-?基-1-甲基乙基)-2- 丙基-1 -{4-[2-( 2-Ξ苯甲基四挫-5-基)苯基]苯基}甲基咪挫-5-簇酸（5-甲基-2-氧代-1， 3-二氧雜環戊締-4-基）甲基醋的純化方法，其特征在于將Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品溶解在 碳酸鋼溶液與乙臘的混合液中，再采用降溫析晶的方法得到Ξ苯甲基奧美沙坦醋，2. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品與乙臘的質 量配比范圍為1:2~1:5,優選為1:3。3. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品與水的質量 配比范圍為1:1~1:3,優選為1:2。4. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品與碳酸鋼的 質量配比范圍為15:1~30:1，優選為25:1。5. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，先將碳酸鋼溶解在水中，再與乙臘混 合攬拌5~15分鐘。6. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品溶解在碳酸 鋼溶液與乙臘的混合液攬拌溫度為40~80°C。7. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，析晶溫度為-5~10°C，優選為0~5°C。8. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，析晶時間為0~10小時，優選為3~4小 時。9. 根據權利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋在混合溶液中溶 解后需繼續攬拌10~30分鐘。
【文檔編號】C07D405/14GK106083833SQ201610533492
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月30日
【發明人】王集權, 李真真, 金從陽, 張文靈
【申請人】浙江華海藥業股份有限公司