一種三唑?喹啉類化合物的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種三唑?喹啉類化合物的合成方法，所述三唑?喹啉類化合物為二甲基?[4?(4?喹啉?2?基?[1,2,3,]三唑?1?亞甲基)?苯基]?胺。該方法以對二甲氨基苯甲醛為原料，經還原反應得到(4?二甲氨基?苯基)?甲醇，經氯化反應得到(4?氯甲基?苯基)?二甲胺，經疊氮化反應得到(4?疊氮甲基?苯基)?二甲胺，進一步與2?乙炔基喹啉反應制得二甲基?[4?(4?喹啉?2?基?[1,2,3,]三唑?1?亞甲基)?苯基]?胺。本發明提供的新方法，其特點是原料和反應試劑易得；反應條件簡單，反應過程對水和氧氣不敏感；使用溶劑對環境友好；反應有很強的立體選擇性。
【專利說明】
-種Ξ性-喧嘟類化合物的合成方法
技術領域
[0001] 本發明設及一種Ξ挫-哇嘟類化合物的合成方法，具體設及一種二甲基-[4-(4-哇 嘟-2-基-[ι，2,3，]Ξ挫-1-亞甲基)-苯基]-胺的合成方法，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] Ξ挫類化合物是一類具有廣泛生物活性的氮雜環，一直W來備受藥物化學家和生 物化學家的重視。1Η-1，2，3-Ξ挫類化合物是近年來逐漸發展起來的一種Ξ挫類化合物，大 量的研究表明，其在抗菌、免疫、治療神經性精神錯亂、腫瘤等方面有顯著的作用，是一類具 有廣闊前景的雜環化合物。Broekunier等化.L . Broekunier , Ε . R .化rmee , Η. 0.0Κ , M.R.Cascieri,L.F.Colwell,L.Deng,W.P.Feeney,M.J.Forrest,G.J.Horn,D.E.MaeIntyre, L.Tota,M.J.Wyvratt,M.H.Fish er andA.E.Weber,Bioorg.&Med.Chem.Lett.2000,10, 2111.)合成的[1，2，3]-Ξ挫取代的苯橫酷胺類化合物是對人類盼-腎上腺激素受體強有力 且有選擇性的收縮劑。
[0003] Gen in小組（M.J. Gen in, D.A. Allwine, D.J. Anderson, M.R.Barbaehyn'D.E, Emmert,S. A. Garmon,D,R.Graber,K.C.Grega,J.B. Hester,D.K.Hutehinson,J.Morris , R.J.Reiseher,C.W. Ford,G.E.Zurenko,J.C. Hamel,R.D.Schaadt,D.StaPert, And B.H.Yagi，J.Med.Chem. 2000,43,953)合成了一系列包含[1，2,3]-S挫官能團的挫燒酬化 合物，它們顯示了優秀的廣譜活性，對革蘭陽性球菌和革蘭陰性球菌有很好的抗菌作用。 Tim Storr小組（Μ. R. Jones ,Ε . L. Service ,J. R. Thompson , Μ. C. P .Wang , I. J. Kimsey , A. S. Detoma, A. Ramamoorthy ,M. H丄im, T. Storr)合成了 一系列雙功能性的[1,2,3]-Ξ挫- 化晚類化合物，它們既能和游離的Αβ作用，也能夠抑制金屬離子誘導的Αβ聚集，顯示出了在 治療阿爾茨海默病中的潛力。
【發明內容】
[0004] 本發明旨在提供一種原料易得、反應溫和、收率高、成本低、符合原子經濟的二甲 基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亞甲基)-苯基]-胺的合成方法。
[0005] 本發明提供了一種二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亞甲基)-苯基]- 胺的合成方法，其特征在于:包括W下步驟：
[0006] 步驟一、將對二甲氨基苯甲醒、NaB也、無水甲醇放入反應瓶中，用TLC跟蹤反應至 原料反應完畢，水解即可獲得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇；
[0007] 所述對二甲氨基苯甲醒與化B也的摩爾比為1:1.5;每摩爾對二甲氨基苯甲醒使用 無水甲醇化；
[000引步驟二、將摩爾比為1:10的（4-二甲氨基-苯基)-甲醇、SOCb在冰浴中混合，即可 得到(4-氯甲基-苯基)-二甲胺；
[0009] 步驟Ξ、將（4-氯甲基-苯基）-二甲胺、Na化和DMF放入反應瓶中，反應至（4-氯甲 基-苯基)-二甲胺轉化完畢，用乙酸萃取，用飽和鹽面洗涂，分離有機相，減壓濃縮得(4-疊 氮甲基-苯基)-二甲胺；
[0010] 所述(4-氯甲基-苯基)-二甲胺與化化的摩爾比為1:2;每摩爾（4-氯甲基-苯基)- 二甲胺使用DMF
[0011]步驟四、分別將（4-疊氮甲基-苯基）-二甲胺和2-乙烘基哇嘟溶于異丙醇中， CuS化· 5此0和抗壞血酸溶于蒸饋水中，將水相加入到異丙醇相中，室溫攬拌反應，用化C跟 蹤至(4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺轉化完畢，加入馨合樹脂，繼續攬拌化后過濾，濾液減壓蒸 饋得黃色固體，用硅膠柱色譜分離純化(C此Cl2: C曲0H = 99.5:0.5)得二甲基-[4-(4-哇嘟- 2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亞甲基)-苯基]-胺；
[001^ 所述(4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺、2-乙烘基哇嘟、CuS04 · 5此0、抗壞血酸的摩爾比 為10:10:1:10;每摩爾(4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺使用異丙醇化，每摩爾CuS化· 5此0使用 水 10L。
[001引進一步地，步驟一中，在攬拌條件下，將化BH4加入溶有對二甲氨基苯甲醒的無水 甲醇中，室溫反應化，加熱回流化，冷卻至室溫后倒入冰水中攬拌0.化，用C此Cl2萃取，減壓 蒸饋，真空干燥得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇。
[0014] 進一步地，其特征在于:步驟二中，在冰浴條件下，將S0C12逐滴加入到（4-二甲氨 基-苯基）-甲醇中，加入時間為化，充分攬拌至S0C12消耗完畢，真空干燥得(4-氯甲基-苯 基)-二甲胺。
[0015] 進一步地，其特征在于：步驟Ξ中，將（4-氯甲基-苯基）-二甲胺、DMF和化化混合 后，用化C跟蹤反應至(4-氯甲基-苯基)-二甲胺轉化完畢，加入反應混合物體積3-5倍的乙 酸稀釋，分別用蒸饋水和飽和鹽面洗涂，收集有機相，減壓蒸饋，真空干燥得(4-疊氮甲基- 苯基)-二甲胺。
[0016] 進一步地，其特征在于:步驟四中，所述馨合樹脂為化elex 100樹脂。更進一步地， 所述Chelex 100樹脂的網孔為50-100目或100-200目。
[0017] 本發明的有益效果：
[0018] 原料和反應試劑易得;反應條件簡單，反應過程對水和氧氣不敏感;使用溶劑對環 境有好;反應有很強的立體選擇性。
【具體實施方式】
[0019] 下面通過實施例來進一步說明本發明，但不局限于W下實施例。
[0020] -種二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亞甲基)-苯基]-胺的合成方法。 是W對二甲氨基苯甲醒為原料為起始原料，經還原反應得到（4-二甲氨基-苯基)-甲醇，經 氯化反應得到（4-氯甲基-苯基)-二甲胺，經疊氮化反應得到（4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺， 然后與2-乙烘基哇嘟反應制得二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亞甲基）-苯 基]-胺。其反應方程式如下：
[0021]
[0022] 實施例1:
[0023] 包括W下步驟：
[0024] 1、（4-二甲氨基-苯基)-甲醇的合成
[0025] 將0.4476g(3mmol)對二甲氨基苯甲醒溶解于6mL無水甲醇中，攬拌下分批加入 0.1702g (4.5mmol)化肌4，室溫反應化，回流反應化，冷卻至室溫后，將反應混合物倒入冰水 中，攬拌0.化，然后用C此Cb萃取Ξ次，無水MgS〇4干燥，旋蒸，真空干燥得0.441?淺黃色油 狀物，收率為98 %。
[0026] 2、（ 4-氯甲基-苯基)-二甲胺的合成
[0027] 將151.21111邑（1111111〇1)(4-二甲氨基-苯基)-甲醇置于冰浴中，在充分攬拌條件下，逐 滴滴加608.2祉L( lOmmol )S0Cl2，經化滴加完畢后在該溫度下反應地，真空干燥得161mg淺 綠色粘稠物，收率為95 %。
[002引3、（ 4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺的合成
[0029] 將169.5mg(lmmol)(4-氯甲基-苯基）-二甲胺溶于5mL無水DMF中，加入130.2mg (2mmol )Na化，室溫攬拌過夜，用化C跟蹤反應，反應結束后，加入20mL乙酸進行稀釋，然后分 別用蒸饋水和飽和鹽面洗涂，有機相用無水MgS化干燥，減壓濃縮，真空干燥得108.8mg棟紅 色油狀物，收率為61.8%。
[0030] 4、二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亞甲基)-苯基]-胺的合成
[003U 將 184.5111邑（1.0511111101)(4-疊氮甲基-苯基）-二甲胺和161.4111邑（1.0511111101)的2-乙 烘基哇嘟溶于2mL異丙醇中，逐滴加入溶有27.2mg(0.108mmol)CuS04 · 5出0和185mg (1.051111]1〇1)抗壞血酸的水溶液11]^，滴加完畢后在室溫下攬拌反應化，用化(：跟蹤反應至(4- 疊氮甲基-苯基)-二甲胺反應完畢，加入馨合樹脂，繼續攬拌化，過濾，濾液減壓蒸饋得棟色 固體，采用硅膠柱色譜分離純化(C此Cl2:C曲0H = 99.5:0.5)，旋蒸，真空干燥，得棟色固體 86.6111旨，收率25%。
[0032]采用核磁共振和質譜對上述產物進行表征，證實了產物的結構。結果如下：
[003；3] 1h NMR(400MHz，CDCl3):δ8.38-8.35(m，lH)，8.26(d，J = 0.細z，lH)，8.25-8.23(m， lH)，8.04(d J = 8.6Hz，lH)，7.84(dd J = 8.0，1.4Hz，lH)，7.71(ddd J = 8.5,6.8，1.5Hz, lH),7.55-7.51(m,lH),7.29(d J = 2.3Hz,2H),6.77-6.71(m,2H),5.54(s,2H),2.99(s, 細）；ESI( + )-MS(m/z):[M+扣乂alcd for Cl姐 17化，330.4050;found 330.1619.
[0034] 實施例2:
[0035] 本實施例的反應步驟與實施例1相同。原料用量及產物有W下區別。
[0036] 1、（4-二甲氨基-苯基)-甲醇的合成，原料如下：
[0037] 對二甲氨基苯甲醒3.58g
[003引無水甲醇 48mL
[0039] NaBH4 1.36 邑
[0040] 最終得到3.3485g淺黃色油狀物，收率為92%。
[0041] 2、（ 4-氯甲基-苯基)-二甲胺的合成，原料如下：
[0042] (4-二甲氨基-苯基)-甲醇454mg
[0043] SOCI2 1.825mL
[0044] 真空干燥得645mg淺綠色粘稠物，收率為95%。
[0045] 3、（4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺的合成，原料如下： (4-氯甲基-苯基)-二甲胺巧7. Img. 尤水 DMF 21niL
[0046] NaN; 557.6mg 己酸 lOOmL
[0047] 真空干燥得450mg棟紅色油狀物，收率為60%。
[004引 4、二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亞甲基)-苯基]-胺的合成 (4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺 212.8mg 2-乙烘基唾咐 li=i5.1mg 異兩離 2.4mL
[0049] CuS〇4-5H2〇 31 mg 抗壞血酸 213.2mg 蒸墻水 1.2mL 整合樹脂 Chel株100樹脂，！ 00-200 口。
[00加]得棟色固體91.6mg，收率23%。
【主權項】
1. 一種三唑-喹啉類化合物的合成方法，所述三唑-喹啉類化合物為二甲基-[4-(4-喹 啉-2-基-[1，2，3，]三唑-1 -亞甲基)-苯基]-胺，其特征在于:包括以下步驟： 步驟一、將對二甲氨基苯甲醛、NaBH4、無水甲醇放入反應瓶中，用TLC跟蹤反應至原料反 應完畢，水解即可獲得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇； 所述對二甲氨基苯甲醛與NaBH4的摩爾比為1:1.5;每摩爾對二甲氨基苯甲醛使用無水 甲醇2L; 步驟二、將摩爾比為1:10的（4-二甲氨基-苯基)-甲醇、S0C12在冰浴中混合，即可得到 (4-氯甲基-苯基)-二甲胺； 步驟三、將（4-氯甲基-苯基)-二甲胺、NaN3和DMF放入反應瓶中，反應至(4-氯甲基-苯 基)_二甲胺轉化完畢，用乙醚萃取，用飽和鹽鹵洗滌，分離有機相，減壓濃縮得(4-疊氮甲 基-苯基)-二甲胺； 所述(4-氯甲基-苯基)-二甲胺與NaN3的摩爾比為1:2;每摩爾(4-氯甲基-苯基)-二甲胺 使用DMF 5L; 步驟四、分別將（4-疊氮甲基-苯基）-二甲胺和2-乙炔基喹啉溶于異丙醇中，CuS04· 5H20和抗壞血酸溶于蒸餾水中，將水相加入到異丙醇相中，室溫攪拌反應，用TLC跟蹤至(4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺轉化完畢，加入螯合樹脂，繼續攪拌2h后過濾，濾液減壓蒸餾得黃 色固體，用硅膠柱色譜分離純化得二甲基-[4-(4_喹啉-2-基-[1，2,3，]三唑-1-亞甲基)-苯 基]-胺，色譜分離的溶劑體系為CH 2C12: CH3OH=99.5:0.5; 所述(4-疊氮甲基-苯基）-二甲胺、2-乙炔基喹啉、CuS〇4 · 5H20、抗壞血酸的摩爾比為 10:10:1:10;每摩爾(4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺使用異丙醇2L，每摩爾CuS〇4 · 5H20使用水 10L〇2. 根據權利要求1所述的三唑-喹啉類化合物的合成方法，其特征在于:步驟一中，在攪 拌條件下，將NaBH4加入溶有對二甲氨基苯甲醛的無水甲醇中，室溫反應lh，加熱回流2h，冷 卻至室溫后倒入冰水中攪拌〇.5h，用CH 2C12萃取，減壓蒸餾，真空干燥得(4-二甲氨基-苯 基)_甲醇。3. 根據權利要求1所述的三唑-喹啉類化合物的合成方法，其特征在于:步驟二中，在冰 浴條件下，將S0C12逐滴加入到（4-二甲氨基-苯基）-甲醇中，加入時間為lh，充分攪拌至 SOCh消耗完畢，真空干燥得(4-氯甲基-苯基)-二甲胺。4. 根據權利要求1所述的三唑-喹啉類化合物的合成方法，其特征在于：步驟三中，將 (4-氯甲基-苯基)-二甲胺、DMF和NaN 3混合后，用TLC跟蹤反應至(4-氯甲基-苯基)-二甲胺 轉化完畢，加入反應混合物體積3-5倍的乙醚稀釋，分別用蒸餾水和飽和鹽鹵洗滌，收集有 機相，減壓蒸餾，真空干燥得(4-疊氮甲基-苯基)-二甲胺。5. 根據權利要求1所述的三唑-喹啉類化合物的合成方法，其特征在于:步驟四中，所述 螯合樹脂為Che lex 100樹脂。6. 根據權利要求5所述的三唑-喹啉類化合物的合成方法，其特征在于：所述Che lex 100樹脂的網孔為50-100目或100-200目。
【文檔編號】C07D401/04GK106083813SQ201610412838
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月13日 公開號201610412838.0, CN 106083813 A, CN 106083813A, CN 201610412838, CN-A-106083813, CN106083813 A, CN106083813A, CN201610412838, CN201610412838.0
【發明人】張朝峰, 張建棟, 張照昱, 李彥威
【申請人】太原理工大學