一種4?(2?氨乙基)四氫吡喃的合成方法
【專利摘要】本發明屬于化學藥物中間體的合成技術領域，具體涉及一種藥物貝福普蘭中間體4?(2?氨乙基)四氫吡喃的合成方法。該方法包括如下步驟：（1）4?氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯反應得到2?氰基?2?（四氫?4?吡喃基）乙酸甲酯；（2）2?氰基?2?（四氫?4?吡喃基）乙酸甲酯脫酯得到（四氫?4?吡喃基）?乙腈；（3）(四氫?4?吡喃基）?乙腈C加氫反應得到4?(2?氨乙基)四氫吡喃。該方法采用4?氯四氫吡喃，氰乙酸甲酯為原料，該方法反應時間短，成本較低，原料易得，無劇毒管制及不穩定的化學原料，安全有效，產率較高，雜質較少。
【專利說明】
-種4- (2-氨乙基)四氨P比喃的合成方法
技術領域
[0001] 本發明屬于化學藥物中間體的合成技術領域，具體設及一種藥物貝福普蘭中間體 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法。
【背景技術】
[0002] 倍福普蘭（Bevenopran)CAS號為676500-67-7,分子式為C2OH26N4O4,分子量為 386.44，化學名為[2-methoxy-4-[ [2-(oxan-4-yl )ethylamino]methyl ]phenoxy] pyrazine-2-ca;rboxamide，是Qibist Pharmaceuticals公司研發的藥物，用于治療慢性非 癌性疼痛患者的阿片類藥物引起的便秘。倍福普蘭結構式如下：
[0003] 阿片類藥物是目前治療中重度疼痛最重要的藥物，然而此類藥物可引起惡屯、、嘔 吐和嗜睡等諸多不良反應。不過上述不良反應通常在一周內可被多數患者耐受；即使較為 嚴重通氣不足也極易被患者耐受。然而，惟獨便秘不僅發生率高達90%~100%而且最不易耐 受。阿片類藥物引起便秘的特點是患者不會因長期用藥而對阿片類藥物的便秘產生耐受， 便秘不僅出現于用藥初期，而且還會持續存在于阿片類藥止痛治療的全過程。便秘如得不 到及時控制，可引起嚴重并發癥，成為有效緩解疼痛的最大障礙。同時便秘可嚴重影響疾病 的治療，使治療中斷大大延長患者住院時間，嚴重影響患者的生活質量。因此，預防和治療 便秘不良反應始終是阿片類藥物止痛治療期不容忽視的問題。動物實驗及臨床試驗證實， 括抗胃腸道內的μ受體可逆轉阿片類藥物引起的便秘。倍福普蘭是高選擇性外周μ-阿片受 體括抗劑，與阿片類藥物競爭性結合μ阿片受體，可阻止阿片類藥物引起的腸功能障礙發 生。
[0004] 目前，國內外對于貝福普蘭的研究比較少，所能參考的文獻也不多。穩定的合成工 藝還沒有。
[0005] 4-(2-氨乙基）四氨化喃，CAS 65412-03-5,化學名為4-(2-氨乙基）四氨化喃，化 學式為C7化5N0,結構式3
。4-(2-氨乙基）四氨化喃是新藥貝福普蘭的主要原料之 一，直接影響到倍福普蘭的成本、規模W及后續的推廣應用。現有技術中，關于4-(2-氨乙 基）四氨化喃的合成，文獻報道比較少，到目前為止，僅有兩種4-(2-氨乙基）四氨R比喃合成 方法報道。
[0006]方法1.專利US6368573報導了一種4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，w化喃酬 和氯甲基憐酸二乙醋反應生成4-(2-氨乙基）四氨化喃，其中的反應原料氯甲基憐酸二乙醋 價格比較高，毒性較大，污水難W處理，對環境污染大，不利于4-(2-氨乙基）四氨化喃工業 生產的成本控制及生產人員的安全。
[0007]方法2.Justus Liebigs Annalen der Qiemie,1938,vol.535,P.37,45,報導了一 種合成4-(2-氨乙基）四氨化喃的方法，采用四氨-2H-化喃-4-丙酸與疊氮化鋼反應生成4- (2-氨乙基）四氨化喃，其中的疊氮鋼為劇毒管制化學品，不易購買，且疊氮鋼不穩定，不能 遇酸，需避光、低溫、不能撞擊，容易發生爆炸，不適合工業化生產。
[000引
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于克服現有的技術不足，而提供一種4-(2-氨乙基）四氨化喃的 合成方法。該方法采用4-氯四氨化喃，氯乙酸甲醋為原料，該方法反應時間短，成本較低，原 料易得，無劇毒管制及不穩定的化學原料，安全有效，產率較高，雜質較少，適合實驗室合成 和工業生產。
[0010] 本發明是通過下述的技術方案來實現的： 一種4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，包括如下步驟： (1) 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋反應得到2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋； (2) 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋脫醋得到（四氨-4-化喃基)-乙臘； (3) (四氨-4-化喃基)-乙臘切日氨反應得到終產物4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0011] 其反應路線如下：
上述路線中，結構式A為4-氯四氨化喃;結構式B為2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲 醋;結構式C為（四氨-4-化喃基)-乙臘;結構式D為4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0012] 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法，包括如下步驟： (1) 將4-氯四氨化喃、氯乙酸甲醋、叔下醇鐘溶于甲苯中，50°C下攬拌反應后，升溫至 ll〇°C反應，用水洗涂，蒸饋除去甲苯得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基化酸甲醋； (2) 將（1)中得到的2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋溶于二甲基亞諷中，加入水， 氯化鋼，150°C下攬拌反應，蒸饋除去二甲基亞諷，加水，萃取，洗涂，蒸饋（四氨-4-化喃 基)_乙月青； (3) 將(2)中得到的（四氨-4-化喃基)-乙臘溶于乙醇，加入Pd/C，在氨氣氛圍中反應， 得到終產物4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0013] 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步驟（1)中4-氯四氨化喃與氯 乙酸甲醋的摩爾比為0.9-1:1優選0.9:1。氯乙酸甲醋過量，保證4-氯四氨化喃完全反應， 氯乙酸甲醋溶于水，更容易除去； 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步驟(2)中反應溫度為150°C; 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步驟（3)中氨氣壓力1-2M化，優選 IMPa，選擇1M化可W節省合成成本且收率略高于2MPa。
[0014] 本發明的4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，反應步驟短、收率高、純化等后處理 簡單，易于工業化生產操作;各步反應安全環保，未設及毒性較大、污染較大的溶劑或試劑， 無污染較大的廢氣、廢液、廢渣產生;各步反應條件比較溫和，無嚴格的忌水忌氧反應;所用 原料廉價易得，均可從市場上直接買到，價格低廉。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明，W便本領域的技術人員更了解 本發明，但并不因此限制本發明。
[0016] 本發明所述室溫具有本領域公認的含義，一般是指25±5°C。
[0017] 實施例中所用的4-氯四氨化喃購自于上海弘順生物科技有限公司，純度為99%;氯 乙酸甲醋購自于常州佳納化工有限公司，Pd/C購自于寶雞市瑞科醫藥化工有限公司，乙醇 購自于蘇州市森菲達化工有限公司。
[0018] 實施例1 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋投料摩爾比率為0.9:1;氨氣壓力為IMPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋73g(0.74mol)，叔下醇鐘75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下攬拌反應12h后，升溫至110°C反應12h，反應完畢， 反應液用300ml水洗涂3次，有機相減壓濃縮，得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲醋 113.6g(0.62mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙臘的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋113.6g(0.62mol)，水10.81111，氯化鋼10.8邑，二 甲基亞諷540ml加至燒瓶中，150°C下攬拌反應8h，蒸饋，加入1000ml水攬拌，使用乙酸 1000ml萃取4次，收集有機相，分別用水和飽和食鹽水洗涂有機相，有機相干燥脫色，蒸饋得 到油狀物（四氨-4-化喃基)-乙臘75g(0.60mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙臘75g(0.60mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置 換3次，加氨，保持壓力IM化，溫度25 °C，攬拌反應12h，反應完畢將反應液過濾，濾液轉移至 燒瓶中，減壓蒸饋，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油狀物65.8g(0.51mol)。
[0019] 所得4-(2-氨乙基）四氨郵喃收率為76.1%，純度為98.5%。
[0020] 實施例2: 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋投料摩爾比率為1:1;氨氣壓力為IMPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋66.3g(0.67mol)，叔下醇鐘75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下攬拌反應12h后，升溫至110°C反應12h，反應完畢， 反應液用300ml水洗涂3次，有機相減壓濃縮，得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲酯 110.6g(0.60mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙臘的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋110.6g(0.60mol)，水10.8ml，氯化鋼10.8g，二 甲基亞諷540ml加至燒瓶中，150°C下攬拌反應8h，蒸饋，加入1000ml水攬拌，使用乙酸 1000ml萃取4次，收集有機相，分別用水和飽和食鹽水洗涂有機相，有機相干燥脫色，蒸饋得 到油狀物（四氨-4-化喃基)-乙臘73g(0.58mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙臘73g(0.58mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置換 3次，加氨，保持壓力IMPa，溫度25°C，攬拌反應12h，反應完畢將反應液過濾，濾液轉移至燒 瓶中，減壓蒸饋，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油狀物64.5g(0.50mol)。
[002。 所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率為74.6%，純度為98.5%。
[0022] 實施例3 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋投料摩爾比率為0.9:1;氨氣壓力為2MPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋73g(0.74mol)，叔下醇鐘75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下攬拌反應12h后，升溫至110°C反應12h，反應完畢， 反應液用300ml水洗涂3次，有機相減壓濃縮，得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲醋 112.4g(0.61mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙臘的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋112.4g(0.61mol)，水10.81111，氯化鋼10.8邑，二 甲基亞諷540ml加至燒瓶中，150°C下攬拌反應8h，蒸饋，加入1000ml水攬拌，使用乙酸 1000ml萃取4次，收集有機相，分別用水和飽和食鹽水洗涂有機相，有機相干燥脫色，蒸饋得 到油狀物（四氨-4-化喃基)-乙臘74g(0.59mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙臘74g(0.59mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置換 3次，加氨，保持壓力2MPa，溫度25°C，攬拌反應12h，反應完畢將反應液過濾，濾液轉移至燒 瓶中，減壓蒸饋，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油狀物63.5g(0.49mol)。
[0023] 所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率為73.1%，純度為98.0%。
[0024] 實施例4 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋投料摩爾比率為1:1;氨氣壓力為2MPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋66.3g(0.67mol)，叔下醇鐘75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下攬拌反應12h后，升溫至110°C反應12h，反應完畢， 反應液用300ml水洗涂3次，有機相減壓濃縮，得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲酯 109.0g(0.59mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙臘的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋109.0g(0.59mol)，水10.81111，氯化鋼10.8邑，二 甲基亞諷540ml加至燒瓶中，150°C下攬拌反應8h，蒸饋，加入1000ml水攬拌，使用乙酸 1000ml萃取4次，收集有機相，分別用水和飽和食鹽水洗涂有機相，有機相干燥脫色，蒸饋得 到油狀物（四氨-4-化喃基)-乙臘74g(0.59mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙臘74g(0.59mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置換 3次，加氨，保持壓力2MPa，溫度25°C，攬拌反應12h，反應完畢將反應液過濾，濾液轉移至燒 瓶中，減壓蒸饋，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油狀物61g(0.47mol)。
[0〇2引所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率為70.1%，純度為98.1%。
【主權項】
1. 一種4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，包括如下步驟： (1) 4-氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯反應得到2-氰基-2-(四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯； (2) 2-氰基-2-(四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯脫酯得到（四氫-4-吡喃基)-乙腈； (3) (四氫-4-吡喃基)-乙腈C加氫反應得到4-(2-氨乙基）四氫吡喃。2. 根據權利要求1所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (1) 將4-氯四氫吡喃、氰乙酸甲酯、叔丁醇鉀溶于甲苯中，50°C下攪拌反應后，升溫至 ll〇°C反應，用水洗滌，蒸餾除去甲苯得到油狀物2-氰基-2-(四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯； (2) 將（1)中得到的2-氰基-2-(四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯溶于二甲基亞砜中，加入水， 氯化鈉，150°C下攪拌反應，蒸餾除去二甲基亞砜，加水，萃取，洗滌，蒸餾（四氫-4-吡喃 基) _乙月青; (3) 將(2)中得到的（四氫-4-吡喃基)-乙腈溶于乙醇，加入Pd/C，在氫氣氛圍中反應， 得到終產物4-(2-氨乙基）四氫吡喃。3. 根據權利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (1)中4-氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯的摩爾比為0.9-1:1。4. 根據權利要求3所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (1) 中4-氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯的摩爾比為0.9:1。5. 根據權利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (2) 中中反應溫度為150°C。6. 根據權利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (3) 中氫氣壓力為l-2MPa。7. 根據權利要求6所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (3)中氫氣壓力為IMPa。
【文檔編號】C07D309/04GK106083787SQ201610448526
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月21日
【發明人】劉懷振, 韓立霞, 白天凱, 郭明, 馬居良
【申請人】山東川成醫藥股份有限公司