查爾酮衍生物及其制備方法與應用
【專利摘要】本發明公開了一種查爾酮衍生物，包括芳基哌嗪、芳基磺酰基哌嗪類苦參堿衍生物，還公開了該衍生物的制備方法和在藥物中的應用。
【專利說明】
查爾酬衍生物及其制備方法與應用
技術領域
[0001] 本發明設及芳基贓嗦和芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物，還設及該衍生物的制備 方法和在制藥中的應用。 技術背景
[0002] 炎癥是人體組織受到諸如病原菌、刺激物等的損傷時，維管組織產生的一系列復 雜的生理應激反應。無論是急性還是慢性炎癥，對人體都會造成不同程度的損傷。如果炎癥 得不到及時的治療，它會發展成為一些嚴重的疾病，如:類風濕性關節炎、腸炎類疾病、銀屑 病、慢性哮喘等。所W，對炎癥的治療是人們一直關注的問題，新型抗炎藥物的開發更是重 中之重。
[0003] 未見兼具查爾酬的抗炎活性和芳基贓嗦、芳基橫酷基贓嗦類藥物的抗炎活性的相 關藥物。
【發明內容】
[0004] 本發明要解決的技術問題是提供一種查爾酬和芳基贓嗦、芳基橫酷基贓嗦類抗炎 活性協同作用的芳基贓嗦、芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物。
[0005] 本發明要解決的另一技術問題是提供芳基贓嗦、芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物 的制備方法和在制藥中的應用。
[0006] 解決上述技術問題本發明采用如下技術方案： 芳基贓嗦、芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物，該衍生物為W下通式的化合物之一： 通式I: 通巧Π :
W上芳基贓嗦和芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物2a-化和4a-4p的制備方法，W氣代苯 乙酬和取代的苯甲醒為起始原料，經過堿性條件下的縮合得到氣代查爾酬，再用芳基贓嗦 取代得到芳基贓嗦查爾酬;如果用贓嗦環取代氣代查爾酬得到贓嗦查爾酬中間體，進一步 用芳基橫酷基贓嗦取代得到芳基橫酷基贓嗦查爾酬。
[0007] 上述的芳基贓嗦和芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物在制備抗炎藥物中的應用。
[0008] 本發明基于藥物拼合原理，通過化學方法合成了芳基贓嗦和芳基橫酷基贓嗦類查 爾酬衍生物，實驗表明運些衍生物能通式發揮苦參堿和芳基贓嗦、芳基橫酷基贓嗦類藥物 的抗炎活性，具有一定的應用參考意義。
[0009]
【具體實施方式】： W下結合實施例具體說明在查爾酬基礎上發明的芳基贓嗦和芳基橫酷基贓嗦類查爾 酬衍生物及其制備方法。
[0010] W下為芳基贓嗦查爾酬和芳基橫酷基贓嗦類查爾酬的合成路線：
實施例1一類含芳基贓嗦查爾酬類化合物的制備方法 (1)4-氣代查爾酬la的制備 在100 mL圓底燒瓶中加入15血乙醇、25 mL 10%的氨氧化鋼溶液和5 mL (0.05 mol) 苯甲醒，在室溫攬拌下，緩慢滴加6 mL (0.05 mol)氣代苯乙酬，滴加完畢，15-25Γ攬拌2- 3小時，直至有淡黃色絮狀物產生，繼續攬拌半小時并在冰浴下靜止半小時使更多固體析 出。將所得到固體過濾，乙醇重結晶即得中間體1曰。化-Id的合成方法與la類似。收率為89%~ 94〇/〇。
[0011] (2)芳基贓嗦類查爾酬的制備 在50 血 Ξ口燒瓶中分別加入 0.868g (3.84 mmol) la、0.637g (4.6 mmol)碳酸鐘、 1.065g(4.608 mmol)l-(3,4-二氯苯基）贓嗦和5mLDMF，120°C下加熱反應12小時。反 應完畢，將反應液冷卻至室溫，加水攬拌，再加適量的乙酸乙醋，將不溶黃色固體過濾，大量 乙醇洗涂，再用少量乙酸乙醋沖洗，即可得產物2曰。參考化合物2a的制備方法制備化-2r。 [001。 化合物2a-2r結構鑒定數據如下： 2a: (E)-1-(4-(4-(3,4-二氯苯基）贓嗦-1-基）苯基)-3-苯基-2-締 -1-丙酬;黃色固 體；產率：580/0;m.p: 185.3-187.rC; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ:8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.34 (d, /= 8.9 Hz, IH), 7.03 (d, /= 2.8 Hz, IH), 6.99 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 6.83 - 6.81 (m, IH), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.40 -3.34 (m, 4H). "C 醒R (151 MHz, CDCb) 5:188.14，153.73，150.28，143.40， 135.29, 132.97, 130.73, 130.61, 130.19, 128.92, 128.83, 128.32, 122.81, 121.96， 117.48， 115.53， 113.82， 48.51， 47.21. ESI-MSm/z: 438.232[M]+。
[0013] : (E)-1-(4-(4-(4-硝基苯基）贓嗦-1-基）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固 體；產率：56〇/〇;m.p: 225.8-227.4Γ; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ:8.19 (d, /= 9.3 Hz, 2H), 8.06 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.67 (d, / = 6.1 Hz, 2H), 7.58 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.43 (d, /= 7.0 Hz, 3H), 6.95 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, /= 9.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 8H). ESI-MS m/z: 414.332[M+l]"〇
[0014] : (E)-1-(4-(4-(2-氣苯基）贓嗦-1-基)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固體； 產率：53%; m.p: 142.8-144.5°C;1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCb) δ 188.13，154.12， 143.25, 135.34, 130.71, 130.13, 128.89, 128.60, 128.31, 124.56, 123.03, 122.98, 122.04, 119.04, 116.35, 116.21, 113.78, 50.35, 47.64. ESI-MS m/z: 387.：M1[M+1] +。
[0015] :(E)-1-(4-(4-(芐基)贓嗦-1-基)苯基)-3-苯基-2-締 -1-丙酬;黃色固體；收率： 56%; m.p: 142.9-144.2°C; NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.02 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 4H), 7.31 (d, /= 6.4 Hz, IH), 6.93 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.06， 154.19， 143.09， 137.79， 135.39， 130.69， 130.08, 129.18, 128.89, 128.35, 128.29, 128.16, 127.27, 122.09, 113.48, 63.02， 52.74， 47.32. ESI-MS m/z: 383.225[M]+。
[0016] : (E)-1-(4-(4-(2,4-甲基苯基)贓嗦-1-基)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固 體；收率：63〇/〇;m.p: 1:34.7-135. rC; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ 8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.68 (dd, /= 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.61 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.07 (s, IH), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 3.06 (dd, /= 13.4, 8.5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).UCNMR (151 MHz, CDCI3) δ 188.08， 171.16， 154.33， 148.62， 143.14， 135.38， 133.13, 132.63, 131.94, 130.71, 130.10, 128.89, 128.31, 127.21, 122.08, 118.94， 113.61， 51.79， 47.95， 21.06， 20.73. ESI-MSm/z: 397.369[M+1]+。
[0017] : (E)-1-(4-(4-(3-氯苯基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固體；收 率：51〇/〇; m.p: 199.5-201.6Γ; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ 8.05 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.67 (d, /= 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.23 (t, /= 8.1 Hz, IH), 6.99 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, /= 13.2 Hz, IH), 6.87 (dd, /= 16.6, 8.1 Hz, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 171.16， 153.82， 151.94, 143.33, 135.31, 135.10, 130.72, 130.19, 130.16, 128.91, 128.71, 128.31, 121.99, 119.85, 116.01, 114.10, 113.75, 48.52, 47.26. ESI-MS m/z: 403.282[M+1]"〇
[001引：（e)-1-(4-(4-(2,3-二氯苯基)-1-贓嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固 體；收率：580/0; m.p: 139.8-141. rC; 1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.05 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 3.62 -3.56 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 188.15， 154.16, 150.79, 143.29, 135.33, 134.24, 130.71, 130.15, 128.91, 128.62, 128.35, 127.71, 127.58, 125.10, 122.02, 118.61, 113.80, 51.12, 47.69. ESI-MS m/z: 438.329[M]+。
[0019] :(E)-1-(4-(4-(3-甲氧基苯基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固體； 收率：52〇/〇; m.p: 127.6-128.3°C; 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.82 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, IH), 6.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 6.61 (dd, /= 8.2, 2.1 Hz, IH), 6.53 (t, /= 2.3 Hz, IH), 6.49 (dd, /= 8.1, 2.2 Hz, IH), 3.83 (d, /= 3.8 Hz, 3H), 3.56 (dd, /= 15.5, 10.2 Hz, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.11， 160.69， 153.96， 152.32， 143.25, 135.34, 130.72, 130.13, 129.97, 128.90, 128.55, 128.31, 122.03, 113.68， 109.04， 104.90， 102.83， 55.24， 48.95， 47.36. ESI-MS m/z: 399.338[M+1 ]+。
[0020] : (E)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-1-贓嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固 體；收率：55〇/〇; m.p : 215.3-217. rC; 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.67 (d, /= 7.0 Hz, 2H), 7.60 (d, / = 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.04 - 6.95 (m, 4H), 6.90 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCb) δ 188.15， 154.31， 154.07， 145.36， 143.26， 135.34， 130.72， 130.13， 128.90, 128.52, 128.31, 122.04, 118.69, 114.57, 113.75, 55.60, 50.69, 47.61. ESI-MS m/z: 399.352[M+l]"〇
[0021] : (E)-1-(4-(4-(2-氯苯基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固體；收 率：51〇/〇; m.p: 119.8-122.rC; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ 8.06 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.68 (d, /= 6.6 Hz, 2H), 7.61 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.43 (p, /= 6.2 Hz, 4H), 7.32 - 7.25 (overlap, IH), 7.10 (d, / = 7.8 Hz, IH), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.28 - 3.23 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.11，154.23，148.85，143.22，135.36，130.79， 130.72, 130.14, 128.93, 128.91, 128.49, 128.33, 127.73, 124.18, 122.06, 120.40， 113.74， 51.03， 47.70. ESI-MS m/z: 403.302[M+1]+。
[0022] : (E)-1-(4-(4-(3-S氣甲基苯基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固 體；收率：57〇/〇; m.p: 200.9-202.5。。1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.06 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.67 (dd, /= 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.59 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.59 (dd, /= 6.2，4.2 Hz, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H). "C 醒R (151 MHz, CDCI3) δ 188.14， 153.79， 151.02， 143.37， 135.31， 131.71， 131.50， 130.74， 130.18, 129.74, 128.92, 128.77, 128.32, 121.99, 118.96, 116.38, 113.79, 112.36, 48.51, 47.28. ESI-MS m/z: 437.292[M+1]"〇
[0023] : (e)-1-(4-(4-苯基)-1-贓嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固體；收率： 60〇/〇; m.p: 208.3-210.rC; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ 8.05 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.33 (t, /= 7.9 Hz, 2H), 7.00 (dd, /= 8.3, 5.3 Hz, 4H), 6.93 (dd, /= 15.4, 8.1 Hz, IH), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.12， 153.99， 150.97， 143.26， 135.35， 130.73, 130.14, 129.29, 128.91, 128.57, 128.32, 122.04, 120.33, 116.37, 113.72, 49.10, 47.45. ESI-MS m/z: 369.280[M+1]"〇
[0024] : (e)-1-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1-贓嗦）苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-締- l-丙酬;黃色固體；收率：57%;m.p:196.8-198.5°C;lHNMR(600MHz，CDCl3)δ7.79 (t, /= 11.3 Hz, IH), 7.45 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.34 (d, /= 8.9 Hz, IH), 7.26 (d, /= 8.3 Hz, IH), 7.19 (d, /= 1.2 Hz, IH), 7.01 (dd, /= 23.8, 5.8 Hz, 3H), 6.93 (d, /= 8.3 Hz, IH), 6.81 (dd, /= 8.9, 2.8 Hz, IH), 3.97 (d, J =14.3 Hz, 6H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 4H). "C 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.21, 153.63, 151.16, 150.29, 149.23, 143.56, 132.97, 130.62, 130.61, 129.10, 128.27, 122.82, 122.79, 119.91, 117.48, 115.53, 113.86, 111.16, 110.17, 56.02, 56.00, 48.52, 47.27. ESI-MS m/z: 497.292[M]"〇
[00巧]:巧)-1-(4-(4-(2,4-二甲基苯基）-1-贓嗦）苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2- 締-1-丙酬；黃色固體；收率：61%; m.p: 191.2-193.5°C; 1h 醒 R (600 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.78 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.46 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.26 (dd, /= 8.3, 1.8 Hz, IH), 7.19 (d, /= 1.8 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 6.93 (d, /= 8.3 Hz, IH), 3.97 (d, /= 16.0 Hz, 6H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.09 - 3.04(m, 4H), 2.38 - 2.29 (d, 6H). "C 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.20, 154.24, 151.08, 149.22, 148.62, 143.33, 133.13, 132.63, 131.94, 130.61, 128.58, 128.37, 127.14, 122.76, 120.04, 118.94, 113.64, 111.15， 110.17， 56.01， 56.00， 51.80， 48.01， 20.73， 17.71. ESI-MS m/z:457.325 [M+l]+。
[00%] :(e)-1-(4-(4-(2,4-二氯苯基)-1-贓嗦）苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締-1-丙酬;黃 色固體；收率：56%; m.p: 189.5-191.7Γ; 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.04 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.59 (dd, /= 17.4, 12.0 Hz, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.07 (s, IH), 7.00 (tt, /= 10.8, 5.4 Hz, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 4H), 3.10 - 3.05 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (d, /= 3.9 Hz, 3H).UC 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 187.74， 154.40， 148.59， 141.63， 135.92， 133.89， 133.17, 132.64, 131.95, 130.73, 129.45, 129.16, 128.11, 127.15, 122.51, 118.94， 113.57， 51.78， 47.91， 20.73， 17.71。
[0027] :(E)-1-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1-贓嗦)苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-締-1- 丙酬；黃色固體；收率：54%;m.p:2：M.6-236.4°C;lHNMR(600MHz，CDCl3)δ8.04 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.59 (dd, /= 20.1, 12.0 Hz, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 4H).UC 醒R (151 MHz, CDCI3) δ 187.77，154.22， 150.77, 141.75, 135.97, 134.26, 133.84, 130.73, 129.46, 129.17, 128.41, 127.71, 127.59, 125.12, 122.45, 118.60, 113.77, 51.11, 47.65. 2q: (E)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-1-贓嗦)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締-1-丙酬;黃色 固體；收率：58〇/〇; m.p: 2:34.2-236.8°C;1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.04 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.58 (dd, /= 21.3, 12.0 Hz, 3H), 7.41 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 187.75， 154.33, 154.13, 145.34, 141.72, 135.95, 133.86, 130.74, 129.45, 129.17, 128.31, 122.47, 118.69, 114.58, 113.72, 55.60, 50.68, 47.57. ESI-MS m/z: 433.391[M+l]"〇
[002引：（e)-1-(4-(4-(2-甲氧基苯基)-1-贓嗦)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締-1-丙酬;黃 色固體；收率：57%; m.p: 139.8-141.5°C;1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.04 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.58 (dd, /= 21.3, 12.0 Hz, 3H), 7.41 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 187.73, 154.33, 152.33, 141.62, 140.83, 135.91, 133.89, 130.74, 129.45, 129.16, 128.13, 123.48, 122.51, 121.10, 118.29, 113.58, 111.38, 55.48, 50.47, 47.62. ESI-MS m/z: 433.：M3[M+1] +。
[0029] 實施例2: -類含芳基橫酷基贓嗦類查爾酬制備方法 (1) 贓嗦查爾酬3a的制備： 在50 ml Ξ口燒瓶中分別加入 1.732g (7.68 mmol) la，1.274g (9.2 mmol)碳酸鐘， 0.794g贓嗦，5 mL DMF, 120°C反應6小時。將反應液冷卻至室溫，加水攬拌，乙酸乙醋萃取 3次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥半小時，將濾液濃縮，柱色譜純化，洗脫劑梯度依次為：乙 酸乙醋:石油酸:10:1，乙酸乙醋，甲醇。收率為58%; 參考化合物3a的制備方法制備3b、3c; (2) 芳基橫酷基贓嗦類查爾酬的制備： 將0.24g (0.8 mmol) 3a溶于20血丙酬中，加入0.133g (1.2 equiv)碳酸鐘，室溫 攬拌下加入(1.2 equiv) 4-氯苯基橫酷氯，常溫反應12小時。反應完畢，將反應液旋干，得 到的固體產物依次用水和乙醇洗涂，然后乙醇和二氯甲燒重結晶即可得到目標產物4曰。參 考化合物4a的制備方法制備4b-4p.收率:67%~82%。
[0030] 化合物4a-4p結構鑒定數據如下： 4a: (E)-1-(4-(4-(4-氯苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締 -1-丙酬；黃色 固體；收率：78〇/〇;111.口：175.5-177.3。(：4醒1?(600 1化，〔0(：13)5 7.99((1，/=8.9化， 2H), 7.74 (ddd, J= 12.1, 8.3, 4.1 Hz, 3H), 7.56 (ddd, /= 8.8, 7.5, 5.8 Hz, 4H), 7.53 - 7.49 (m, IH), 7.40 (dd, /= 8.4，4.1 Hz, 2H), 6.89 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.20 (dd, /= 12.7，7.7 Hz, 4H).UC 醒R (151 MHz, CDCb) δ 187.81, 153.37, 142.12, 139.88, 136.12, 133.92, 133.68, 130.67, 129.59, 129.47, 129.29, 129.20, 122.22, 114.41, 47.29, 45.65. ESI-MS m/z: 501.142[M]"〇
[0031] (Ε)-1-(4-(4-(4-Ξ氣甲氧基苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締-1- 丙酬；黃色固體；收率:77%;111.口：201.4-203.5°(：4醒1?(600 1化，〔0(：13)5 7.99((1，/ =8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.73 (m, IH), 7.58 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.40 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 4H), 3.27 - 3.23 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 187.82， 153.34， 142.16， 139.21， 136.13， 133.66, 130.67, 129.47, 129.38, 129.20, 128.29, 126.44, 122.19, 114.48, 47.35， 45.66. ESI-MS m/z: 558.492[M+Na]+。
[0032] (E)-1-(4-(4-(4-甲基苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黃色固 體；收率：8P/〇;m.p: 223.1-225.5Γ1Η NMR (600 MHz, CDC13) δ 7.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.80 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.54 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 (d, /= 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 2.46 (s,細）.1化匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.14, 153.37, 144.08, 143.56, 135.20, 132.26, 130.65, 130.24, 129.84, 129.29, 128.92, 128.32, 127.88, 121.84, 114.29, 47.26, 45.70, 21.56. ESI-MS m/z: 447.262[M+l]"〇
[0033] (E)-1-(4-(4-(4-氯苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締 -1-丙酬；黃色固體； 收率：68〇/〇;m.p: 191.8-193.7°C1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (dd, /= 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 6.91 (t, /= 14.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.25 - 3.16 (m, 4H).i3c 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.17， 153.30, 143.65, 139.87, 135.18, 133.93, 130.65, 130.27, 129.59, 129.52, 129.20, 128.92, 128.33, 121.82, 114.45, 47.34, 45.67. ESI-MS m/z: 467.235[M+ 1] +。
[0034] (E)-1-(4-(4-(2-糞橫酷基)-1-贓嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黃色固體； 收率：7P/〇;m.p:168.5-170.6°C1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.39 (t, /= 4.7 Hz, 1H), 8.02 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.96 (t, /= 9.0 Hz, 3H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.71 -7.62 (m, 4H), 7.52 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 6.87 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.26 (dd, /= 13.7，8.8 Hz, 4H). 13c 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.15， 153.34， 143.56， 135.19， 135.03， 132.46， 132.23， 130.63, 130.23, 129.44, 129.26, 129.08, 128.90, 128.31, 127.99, 127.76, 122.88, 121.83, 114.33, 47.34, 45.78. ESI-MS m/z:483.220[M+1]"〇 [OO%] (e)-1-(4-(4-(4-漠苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黃色固體； 收率：79〇/〇 m.p: 203.6-205.2°C1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.72 (t, /= 7.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.55 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 6.90 (t, /= 7.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H).i3c 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.17， 153.29, 143.65, 135.18, 134.45, 132.58, 130.65, 130.27, 129.52, 129.27, 128.92, 128.36, 128.33, 121.82, 114.45, 47.39, 45.66. ESI-MS m/z: 511.255[M ]+。
[0036] (E)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黃色 固體；收率：80% m.p: 194.2-196.5Γ 1h 醒R (600 MHz, CDC13) δ 7.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.80 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.74 (t, /= 9.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.04 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 4H).UC 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.16， 163.31， 153.38， 143.57， 135.21， 130.65， 130.24, 129.98, 129.29, 128.91, 128.32, 126.80, 121.84, 114.39, 114.29, 55.66, 47.25, 45.71. ESI-MS m/z: 463.215[M+1]"〇
[0037] (e)-1-(4-(4-(2,4,6-S甲基苯橫酷基）-1-贓嗦）苯基）-3-苯基-2-締-1-丙酬； 黃色固體；收率：81%; m.p: 198.7-200.4°C 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, / = 8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, / = 15.6 Hz, IH), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 6.98 (d, /= 5.8 Hz, 2H), 6.91 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.36 - 3.31 (m, 4H), 2.65 (d, /= 9.7 Hz, 6H), 2.32 (d, /= 3.7 Hz, 3H). "C 醒R (151 MHz, CDCI3) δ 188.19，153.65，143.53， 143.03, 140.65, 135.24, 132.09, 130.98, 130.65, 130.22, 129.28, 128.91, 128.32, 121.90, 114.33, 47.33, 43.97, 22.97, 21.01. ESI-MS m/z: 475.298[M+1 ]+。
[003引 （e)-1-(4-(4-(苯橫酷基)-1-贓嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黃色固體；收 率：750/0; m.p: 206.208.4°C1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 7.98 (t, /= 9.4 Hz, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 6.89 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 4H), 3.20 (dd, /= 13.6, 8.7 Hz, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 188.16， 153.37， 143.59， 135.35， 135.20, 133.18, 130.64, 130.25, 129.39, 129.23, 128.92, 128.32, 127.82, 121.83, 114.35, 47.31, 45.71. ESI-MSm/z: 433.251[M+1]"〇
[0039] (e)-1-(4-(4-(4-S氣甲氧基苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬； 黃色固體；收率：76〇/〇; m.p: 181.6-183.rCiH 醒R (600 MHz, CDC13) δ 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.65 (dd, /= 7.4, 2.0 Hz, 2H), 7.54 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.38 (m, 5H), 6.91 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.49 (dd, /= 11.2，6.3 Hz, 4H), 3.22 (dd, /= 13.2，8.3 Hz, 4H). 13c 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.17， 153.31， 152.55， 143.67， 135.17， 133.83， 130.65, 130.28, 129.95, 129.57, 128.92, 128.33, 121.80, 121.02, 119.35, 114.48， 47.37， 45.69. ESI-MS m/z: 517.235[M+1]+。
[0040] (E)-1-(4-(4-(2,4,6-S異丙基苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬； 黃色固體；收率：78%; m.p:197.8-199.8°C 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.66 (dd, /= 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.57 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.21 (d, /= 5.8 Hz, 2H), 6.95 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.43 (dd, /= 6.5, 3.4 Hz, 4H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 1.30 - 1.28 (m, 21H).i3c 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.20，153.68，153.61，151.97， 143.55, 135.24, 130.66, 130.23, 129.30, 129.19, 128.91, 128.33, 124.06, 121.90, 114.30, 47.35, 43.88, 34.22, 29.40, 24.92, 23.56. ESI-MS m/z: 559.292 [M+l]+。
[0041 ] (E)-1-(4-(4-(4-叔下基苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黃色 固體；收率：69〇/〇;m.p: 221.4-223.rCiH 醒R (600 MHz, CDCb) δ 7.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.80 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.72 (t, /= 9.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, / = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, /= 20.1, 12.1 Hz, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 6.90 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.47 (dd, /= 16.3, 11.1 Hz, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 1.37 (s, 9H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 193.27， 157.00， 153.55， 137.62， 135.38, 132.18, 131.22, 130.65, 129.30, 128.91, 128.52, 128.32, 128.22, 127.75, 127.25, 126.18, 114.06, 47.14, 45.70, 35.23, 31.07. ESI-MS m/z: 489.400[M+1]"〇
[0042] (e)-1-(4-(4-(4-S氣甲基苯橫酷基)-1-贓嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黃 色固體；收率：66〇/〇;m.p: 203.5-206.8°C1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.00 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, /= 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, /= 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, / = 15.6 Hz, IH), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.54 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 6.90 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.19 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDC13) δ 193.26， 153.41， 137.74， 135.36， 131.22， 130.65， 129.31, 128.93, 128.55, 128.49, 128.27, 128.23, 127.17, 126.43, 114.53, 114.29， 47.26， 45.63. ESI-MSm/z: 501.757[M+1]+。
[0043] (e)-1-(4-(4-(3,4,二甲氧基苯橫酷基)-1-贓嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬； 黃色固體；收率：73%; m.p:176.3-178.8°C 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.65 (dd, /= 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.55 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (d, /= 2.1 Hz, IH), 6.99 (t, /= 7.1 Hz, IH), 6.90 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.96 (t, /= 4.1 Hz, 6H), 3.47 (dd, /= 16.9，11.7 Hz, 4H), 3.19 (dd, /= 13.5，8.6 Hz, 4H). 13c 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.16, 153.38, 153.01, 149.22, 143.59, 135.20, 130.65, 130.25, 129.35, 128.92, 128.32, 126.96, 121.84, 121.81, 114.33, 110.74, 110.30, 56.:34, 56.23，47.30，45.73. ESI-MS m/z: 493.240[M+Na] +。
[0044] (e)-1-(4-(4-(4-漠苯橫酷基)-1-贓嗦）苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-締-1- 丙酬；黃色固體；收率:76%;m.p:209.6-211.3°ClHNMR(600MHz，CDCl3)δ7.99(d， /= 8.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.40 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.24 (dd, /= 8.3, 1.8 Hz, IH), 7.17 (d, /= 1.8 Hz, IH), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 3.96 (d, /= 10.6 Hz, 6H), 3.46 (dd, /= 14.2, 9.0 Hz, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 4H). 13c 應R (151 MHz, CDCI3) δ 188.26， 153.21， 151.23， 149.24, 143.83, 134.45, 132.57, 130.56, 129.80, 129.27, 128.36, 128.16, 122.87， 119.77， 114.50， 111.15， 110.17， 56.02， 56.00， 47.41， 45.67. ESI-MSm/ z: 572.473[M+l]"〇
[0045] (E)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯橫酷基)-1-贓嗦）苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2- 締-1-丙酬；黃色固體；收率：72%; m.p: 198.5-200.rC 1h NMR (600 MHz, CDCI3) δ 7.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, /= 12.3, 5.8 Hz, 3H), 7.40 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.24 (dd, /= 8.3, 1.8 Hz, IH), 7.17 (d, /= 1.7 Hz, IH), 7.03 (d, J =8.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 3H), 3.96 (d, /= 10.9 Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (dd, /= 16.8，11.6 Hz, 4H), 3.21 - 3.11 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.25, 163.31, 153.29, 151.21, 149.23, 143.75, 130.55, 129.98, 129.56, 128.18, 126.79, 122.86, 119.80, 114.39, 114.33, 111.15, 110.16, 56.02, 55.99, 55.67, 47.31, 45.72. ESI-MS m/z:523.298[M+1]"〇
[0046] 通過本發明制備的上述芳基贓嗦和芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物，其純度在 99〇/〇W上。
[0047] W下表給出了實施例1和實施例2制備的目標化合物的結構式：
藥理實驗 體內抗炎活性研究。
[004引實驗材料 實驗動物:SPF級昆明種系小鼠，雄性，體重18-22g，均為廣西醫科大學實驗動物中屯、提 供。實驗動物生產許可證號為：SCXKG桂2014-0002,實驗動物使用許可證:XYKG桂2014- 0003。；動物飼料是由廣西醫科大學實驗動物中屯、生產(標準飼料）。藥品和試劑:醋酸地塞 米松片，浙江仙瑪制藥股份有限公司，批號：141002; 阿司匹林腸溶片，沈陽奧吉娜藥業有限公司，批號：141019; 受試藥，由廣西大學提供。統計學處理:所有數據均W±s表示，兩組間比較采用t檢驗。 [0049]試驗方法： 小鼠二甲苯致耳廓腫脹實驗 所有受試藥分成Ξ批實驗，每次取小鼠，18-22g，雌雄各半，10只/組，給藥組灌胃給予 (i.g.)。組別分別為：空白對照組、地塞米松對照組、阿司匹林組、各受試藥組。空白對照組 給予等體積的生理鹽水，給藥后化，于小鼠右耳正反面均勻涂抹二甲苯50μ1/只，化后脫頸 椎處死，用9mm打孔器在左右相同的部位打下耳片，精確稱重，計算腫脹度(mg)及腫脹抑制 率(％); 腫脹度(mg)=右耳耳片重(mg)-左耳耳片重(mg) 抑制率=(空白組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度)/空白組平均腫脹度X 100% 角叉菜膠致小鼠足趾腫脹的影響 動物分組及給藥方法同前(2.1)，末次給藥后化，在每鼠右側足趾皮下注射1%角叉菜膠 0.05ml，化后沿踩關節剪下左右兩足，稱重，計算腫脹度及腫脹抑制率； 腫脹度(mg)=右足重量(mg)-左足重量(mg) 抑制率=(空白組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度)/空白組平均腫脹度X 100%。
[(K)加]實驗結果： 對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響 與空白組相比，A15、A20、0號化合物和1號化合物無消腫作用。但地塞米松組、阿司匹林 組及其他各給藥組耳腫脹度均有下降。見表1; 表1受試藥物對小鼠耳腫脹度的影響（±s) n=10_
注:與正常組比較，沖<0.05。
[0051 ]活性實驗表明，合成的查爾酬衍生物均有明顯的抗炎活性，2d、2e在40 mg/kg劑量 下的抗炎活性與阿司匹林（100 mg/kg)相當。而2j、4c在40 mg/kg劑量下的抗炎活性明顯優 于阿司匹林(100 mg/kg)并與地塞米松巧mg/kg)相當。
【主權項】
1. 芳基贓嗦查爾酬衍生物，其結構特征如下： 通式I:〇2. 根據權利要求1所述的芳基贓嗦和芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物2a-化和4a-4p的 制備方法，其特征在于W氣代苯乙酬和取代的苯甲醒為起始原料，經過堿性條件下的縮合 得到氣代查爾酬，再用芳基贓嗦取代得到芳基贓嗦查爾酬;如果用贓嗦環取代氣代查爾酬 得到贓嗦查爾酬中間體，進一步用芳基橫酷基贓嗦取代得到芳基橫酷基贓嗦查爾酬。3.根據權利要求1所述的芳基贓嗦和芳基橫酷基贓嗦類查爾酬衍生物在制備抗炎藥物 中的應用。
【文檔編號】A61P29/00GK106083763SQ201610553799
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月15日
【發明人】王立升, 李 東, 李敬芬, 劉旭, 楊華
【申請人】廣西大學