N?(4?{[6,7?雙(甲基氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?n′?(4?氟苯基)環丙烷?1,1?二甲酰 ...的制作方法
【專利摘要】本發明公開N?(4?{[6,7?雙(甲基氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?N'?(4?氟苯基)環丙烷?1,1?二甲酰胺的蘋果酸鹽，包括(L)?蘋果酸鹽、(D)?蘋果酸鹽、(DL)蘋果酸鹽和它們的混合物；以及這些蘋果酸鹽的結晶型和非晶型。本發明還公開含有N?(4?{[6,7?雙(甲基氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?N'?(4?氟苯基)環丙烷?1,1?二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的藥物組合物；和治療癌癥的方法，所述方法包括給予N?(4?{[6,7?雙(甲基氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?N'?(4?氟苯基)環丙烷?1,1?二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽。
【專利說明】N-(4-{[ 6，7-雙(甲基氧基)喧嘟-4-基]氧勘苯基)-Ν'- (4-氣 苯基)環丙烷-1 ,1-二甲醜胺蘋果酸鹽及其結晶型
[0001] 本申請是基于申請日為2010年1月15日，優先權日為2009年1月16日，申請號為 201080012656.5。(：1'/1]52010/021194)，發明名稱為'相-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4- 基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的蘋果酸鹽及其用于癌癥治療的結 晶型"的專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2009年1月16日提交的美國臨時申請61 /145，421的優先權，所述申請 通過引用結合到本文中。
技術領域
[0004] 本公開設及N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺的蘋果酸鹽，并設及N-(4-{ [6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯 基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的蘋果酸鹽的結晶型和非晶型。N-(4-{[6,7-雙 (甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基佩丙烷-1,1-二甲酯胺的蘋果酸鹽包括 W下之一 ：（1)化)-蘋果酸鹽、（2)(D)-蘋果酸鹽、（3)(D，L)-蘋果酸鹽和(4)它們的混合物。 本公開還設及包含N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙 燒-1,1-二甲酯胺的至少一種蘋果酸鹽的藥物組合物。
[0005] 本公開還設及包含N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣 苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的至少一種蘋果酸鹽的結晶型或非晶型的藥物組合物。
[0006] 本公開還設及治療癌癥的方法，所述方法包含給予N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇 嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的至少一種蘋果酸鹽。
[0007] 本公開進一步設及治療癌癥的方法，所述方法包含給予N-(4-{[6,7-雙（甲基氧 基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的至少一種蘋果酸鹽的 結晶型或非晶型。
【背景技術】
[000引傳統上，癌癥治療的顯著改進與通過新機制起作用的治療劑的識別有關。可在癌 癥治療中利用的一種機制是調節蛋白激酶活性，因為經由蛋白激酶活化的信號轉導是腫瘤 細胞的很多特征的原因。蛋白激酶信號轉導和例如甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、 前列腺癌和結腸直腸癌W及腦瘤細胞的生長和增殖特別相關。
[0009]蛋白激酶可分為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活 性的跨膜受體。關于受體型酪氨酸激酶的詳細討論，參見Plowman等人，DN&P 7(6) :3%- 339,1994。由于蛋白激酶及其配體在各種各樣的細胞活動中起關鍵作用，因此，蛋白激酶酶 活性的反常(deregulation)可導致改變的細胞性質，如與癌癥相關的不受控細胞生長。除 了腫瘤學指征外，在很多其它病理學疾病中設及改變的激酶信號傳導，所述疾病包括例如 免疫素亂、屯、血管疾病、炎性疾病和變性疾病。因此，蛋白激酶是小分子藥物發現的吸引人 的目標。與抗血管生成和抗增殖活性相關的小分子調節的特別吸引人的目標包括受體型酪 氨酸激酶 Ret、c-Met 和 VEGFR2。
[0010] 激酶c-Met是異二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)(其包括Met、Ron和Sea)的亞族的原 型成員。c-Met的內源配體為肝細胞生長因子化GF)，它是血管生成的潛在誘導體。HGF結合 到c-Met通過自憐酸化誘導受體激活，導致受體依賴性信號傳導增加，運促進細胞生長和侵 入。已顯示抗HGF抗體或HG巧吉抗劑抑制體內腫瘤轉移（參見:Maul化等人切tokine&Growth i^ictor Reviews 2002 13,41-59)。
[00川 c-Met、VEGFR2和/或Ret過度表達已在多種腫瘤類型上得到證實，包括乳腺腫瘤、 結腸腫瘤、腎腫瘤、肺腫瘤、鱗狀細胞瘤、髓細胞白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細胞瘤(包括 成膠質細胞瘤、巨細胞成膠質細胞瘤、神經膠質肉瘤和具有少突神經膠質組分的成膠質細 胞瘤）nRet蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。Ret在甲狀腺髓質癌的大多數家族形式 中突變。運些突變激活Ret的激酶功能，并使其轉化成致癌基因產物。
[0012] EGF、VEGF和肝配蛋白信號轉導的抑制將防止細胞增殖和血管生成，它們是腫瘤生 長和存活所需的兩個關鍵細胞過程(Matter A.Drug Disc.Technol.2001 6,1005-1024)。 激酶KDR(指激酶插入域受體酪氨酸激酶)和flt-4(fms樣酪氨酸激酶-4)兩者均為血管內皮 生長因子(VEGF)受體。EGF、VEGF和肝配蛋白信號轉導的抑制將防止細胞增殖和血管生成， 它們是腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵細胞過程(Matter A.Drug Disc.Technol.2001 6, 1005-1024) dEGF和VEGF受體為小分子抑制的期望的目標。
[0013] 因此，特異地抑制、調節和/或調整激酶(特別包括上述Ret、c-Met和VEGFR2)的信 號轉導的小分子化合物作為治療或預防與異常細胞增殖和血管生成有關的病癥的方法是 特別期望的。一種運樣的小分子為N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺，它具有W下化學結構：
[0014]
[001引 W0 2005/030140描述N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4- 氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的合成(實施例12、37、38和48)，也公開運種分子抑制、調節 和/或調整激酶的信號轉導的治療活性(試驗，表4,項目289)。實施例48在W0 2005/030140 中的第[0353]段上。
[0016]除了治療效力外，藥品研發者試圖提供具有作為藥物的性質(所述性質設及加工、 制造、儲存穩定性和/或有用性)的治療劑的適合形式。因此，發現具有一些或所有運些所需 性質的形式對藥物研發至關重要。
[0017]
【申請人】已發現藥物N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣 苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的鹽型，它具有用于治療增生性疾病(如癌癥)的藥物組合物的 適合性質。本發明的新鹽型W結晶型和非晶型存在。
[001引發明概述
[0019] 本公開設及本文所述N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4- 氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的蘋果酸鹽、其本文所述的藥物組合物及其本文所述的用 途。
[0020] 另一方面設及本文所述N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的蘋果酸鹽的結晶型和非晶型、其本文所述的藥物組合 物及其本文所述的用途。
[0021] 附圖簡述
[0022] 圖1顯示N-1型結晶化合物（I)在25 °C的實驗邸抑圖案。
[0023] 圖2顯示N-1型結晶化合物（I)的固態1化NMR譜。
[0024] 圖3顯示N-1型結晶化合物（I)的固態1? NMR譜。
[0025] 圖4顯示N-1型結晶化合物（I)的固態1中NMR譜。
[0026] 圖5顯示N-1型結晶化合物（I)的熱重分析(TGA)。
[0027] 圖6顯示N-1型結晶化合物（I)的差示掃描量熱分析(DSC)。
[00%]圖7顯示N-1型結晶化合物（I)的水分吸附。
[0029] 圖8顯示N-2型結晶化合物（I)在25 °C的實驗XRTO圖案。
[0030] 圖9顯示N-2型結晶化合物（I)的固態1化NMR譜。
[0031] 圖10顯示N-2型結晶化合物（I)的固態i5n NMR譜。
[0032] 圖11顯示N-2型結晶化合物（I)的固態1申NMR譜。
[0033] 圖12顯示N-2型結晶化合物（I)的熱重分析(TGA)。
[0034] 圖13顯示N-2型結晶化合物（I)的差示掃描量熱分析(DSC)。
[0035] 圖14顯示N-2型結晶化合物（I)的水分吸附。
[0036] 圖15顯示N-1型結晶化合物（III)在室溫的實驗和模擬邸抑圖案。
[0037] 圖16顯示N-1型結晶化合物（III)的固態1化NMR譜。
[003引圖17顯示N-1型結晶化合物（III)的固態i5n NMR譜。
[0039] 圖18顯示N-1型結晶化合物（III)的固態1申NMR譜。
[0040] 圖19顯示N-1型結晶化合物（III)的熱重分析(TGA)。
[0041] 圖20顯示N-1型結晶化合物（III)的差示掃描量熱分析(DSC)。
[0042] 圖21顯示N-1型結晶化合物（III)的水分吸附。
[0043] 圖22顯示非晶化合物（I)在室溫的XRTO圖案。
[0044] 圖23顯示非晶化合物（I)的固態1化NMR譜。
[0045] 圖24顯示非晶化合物（I)的固態1? NMR譜。
[0046] 圖25顯示非晶化合物（I)的固態1中NMR譜。
[0047] 圖26顯示非晶化合物（I)的差示掃描量熱分析(DSC)。
[0048] 圖27顯示非晶化合物（I)的水分吸附。
[0049] 發明詳述
[0050] 本公開設及N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1，1-二甲酯胺的生化性質的改進，由此該化合物可適用于藥物研發。本文公開的是N- (4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的 蘋果酸鹽。本發明還公開運些鹽的新固態型。本文公開的蘋果酸鹽及其結晶型和非晶型各 自代表本公開的單獨方面。雖然本發明描述蘋果酸鹽及其固態型，但本發明還設及含有所 公開的鹽和固態型的新組合物。所述鹽和固態型的治療用途W及含有它們的治療組合物 代表本公開的單獨方面。用于表征鹽及其固態型的技術在W下實施例中描述。運些技術可 單獨或組合用于表征本文公開的鹽及其固態型。鹽及其固態型也可參考本文公開的附圖表 征。
[0051] 已發現N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'-(4-氣苯基）環丙 燒-1，1 -二甲酯胺具有約5 .化Μ(納摩爾）的酶Re t IC5Q值和約1.化Μ(納摩爾）的酶C-Met ICso值。用于測量此c-Met活性的試驗描述于W02005-030140中第[0458]段。
[0052] RET生化活性用W02005-030140所述的巧光素酶偶合化學發光激酶試驗化CCA)格 式評定。激酶活性按激酶反應后剩余的ATP百分數測量。剩余的ATP通過巧光素酶-巧光素偶 合化學發光檢測。具體地講，通過在20uL試驗緩沖劑(20mM Tris-肥L pH 7.5，10mM MgCb， 0.01%Triton X-100，lmM DTT，3mM MnCl2)中將試驗化合物（2μΜ ΑΤΡ、1μΜ聚EY(poly-EY) 和15ηΜ RET(表達桿狀病毒的人RET激酶域M700-D1042,在Ν端上具有化is)6標記））混合而 引發反應。將混合物在環境溫度培育2小時，隨后加入20化巧光素酶-巧光素混合物，用 Wallac Victor2讀數器讀取化學發光信號。巧光素酶-巧光素混合物由50mM HEPES，pH 7.8、8.5ug/mL草酸（pH7.8)、5mMDTT、0.4%TritonX-100、0.25mg/血輔酶A、63μMAMP、28 yg/mL巧光素和40，000單位光/mL巧光素酶組成。
[0版3] N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-l，l- 二甲酯胺的蘋果酸鹽
[0054] 本公開設及N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺的蘋果酸鹽。運些蘋果酸鹽為N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧 基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺與蘋果酸的組合，所述組合形成N-(4-{[6, 7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的1:1蘋果 酸鹽。
[0055] 蘋果酸具有W下結構：
[0化6]
[0057] 由于其手性碳，蘋果酸存在兩種對映異構體，（U-蘋果酸和(D)-蘋果酸。
[0058] 化)-蘋果酸具有W下結構：
[0化9]
[0060] 在本領域已知化)-蘋果酸有多個命名或名稱。運些包括（2S)-(9CI)-徑基-下二 酸；（5)-徑基-下二酸;L-(8CI)-蘋果酸；1-(3CI)-蘋果酸；（-)-(S)-蘋果酸；（-)-?基班巧 酸；（-)-(L)-蘋果酸；（-)-蘋果酸；（25)-2-?基下二酸；（25)-2-?基班巧酸；（S)-蘋果酸； 蘋果酸;L-(-)-蘋果酸；（U-蘋果酸;NSC 9232; S-(-)-蘋果酸;和S-2-徑基下二酸。
[0061] (D)-蘋果酸具有W下結構：
[0062]
[0063] 在本領域已知（D)-蘋果酸有多個命名或名稱。運些包括（210-2-?基下二酸， (2R)-(9CI)-徑基下二酸；（1〇-徑基-下二酸；（ + )-蘋果酸；（210-2-?基下二酸；（2R)-蘋果 酸；（R)-(+)-蘋果酸；（R)-蘋果酸;0-(+)-2-?基班巧酸;0-(+)-蘋果酸;和D-蘋果酸。
[0064] 如上討論，N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1，1-二甲酯胺的化學結構為
[00 化]
[0066] 在其化學結構中沒有手性碳。公知N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基} 苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺有多個名稱，運些不同名稱或命名的一些包括 N'-[4-[(6,7-二甲氧基-4-哇嘟基)氧基]苯基]-N-(4-氣苯基)-1,1-環丙烷二甲酯胺和N- [4-[(6,7-二甲氧基-4-哇嘟基)氧基]苯基]-N'-(4-氣苯基)-(9CI)-l，l-環丙烷二甲酯胺。
[0067] N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-l，l- 二甲酯胺可根據任意幾種不同方法W克規模(<lkg)或千克規模(〉lkg)制備。克規模方法描 述于W0 2005-030140,此方法描述N-(4-{ [6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的合成(實施例25、37、38和48)，所述專利通過引用結合 到本文中。或者，可用W下實施例1中所述的方法W千克規模制備N-(4-{ [6,7-雙（甲基氧 基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N '-(4-氣苯基)環丙烷-1，1 -二甲酯胺，包括活性化合物。
[006引本公開設及n-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺的蘋果酸鹽：
[0069] N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-l，l- 二甲酯胺的化)-蘋果酸鹽，（化合物(I));
[0070] N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-l，l- 二甲酯胺的(D)-蘋果酸鹽，（化合物(II));和
[0071] N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-l，l- 二甲酯胺的(DU-蘋果酸鹽，（化合物(III))。
[0072] 各化合物具有相對于N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4- 氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺和它的其它鹽的改進性質。本文用于表征具體型的名稱，例 如"N-2"等，不是要限制排除具有類似或相同物理和化學特征的任何其它物質，而是運些名 稱用作根據本文提供的表征信息解釋的純粹標識符。
[0073] N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-l，l- 二甲酯胺的蘋果酸鹽，特別是化合物（I)，對于研發具有優選的藥物性質的組合。在25TV 60%相對濕度(畑)和40°C/60%RH條件下，化合物（I)不顯示試驗、純度、水分和溶解的變 化。DSC/TGA顯示化合物（I)在最高185°C穩定。未觀察到溶劑損失。（L)-蘋果酸鹽對水的吸 收W輕微滯后可逆。吸收的水量在90%RH經計算為約0.60%重量。（L)-蘋果酸鹽W良好的 產率和>90%純度合成，并且具有用于藥物組合物的足夠溶解度。通過Karl Fischer分析， 并結合TGA和GVS分析，與此鹽締合的水的量經計算為約0.5%重量。N-(4-{[6,7-雙（甲基氧 基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的(D)-蘋果酸鹽將具有 與N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯 胺的化)-蘋果酸鹽相同的性質。
[0074] 化合物（I)鹽本身及其單獨的結晶型和非晶型顯示相對于N-(4-{[6,7-雙（甲基氧 基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的游離堿和其它鹽的有 益性質。例如，N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷- 1,1-二甲酯胺的鹽酸鹽顯示不期望的水分敏感性，在暴露于高濕度(75%濕度)和高溫(40 °C)后變相。馬來酸鹽具有低溶解度。酒石酸鹽具有低結晶性和低溶解度。由于出0-的吸收 在試驗的鹽中最高，憐酸鹽顯示8 %的增重。
[0075] 不同鹽的水溶解度用lOmg固體/mL水測定。在鹽篩選（salt screen)中，通過使游 離堿的丙酬溶液與約1:1摩爾比酸范圍的四氨巧喃(THF)儲備溶液反應而制備鹽。下表1列 出水溶解度和設及游離堿和各個鹽的其它數據。
[0076] 表 1
[0077]
[007引
[0079]
[0080] 本公開的另一方面設及化合物（I)的結晶型，包括本文所述的化合物（I)的N-1和/ 或N-2結晶型。化合物(I)的各個型為本公開的單獨方面。同樣，本公開的另一方面設及化合 物（II)的結晶型，包括本文所述的化合物（II)的N-1和/或N-2結晶型。其每一個也為本公開 的單獨方面。在本領域已知，結晶(D)蘋果酸鹽將形成和結晶化合物（I)相同的結晶型并具 有相同的性質。參閱W0 2008/083319，其討論結晶對映異構體的性質。化合物（I)和（II)的 結晶型的混合物為本公開的另一方面。
[0081] 本文所述化合物（I)和（II)的N-1結晶型可通過W下至少一項表征：
[0082] (〇固態13〇顯時普在18.1、42.9、44.5、70.4、123.2、156.2、170.8、175.7和 182. lppm±0.化pm具有峰；
[0083] (ii)固態1化NMR譜基本與圖2所示圖案一致；
[0084] (iii)x-射線粉末衍射圖案(€υΚαλ=1.5418Α)包含4個或更多個選自6.4、9.0、 12.0、 12.8、13.5、16.9、19.4、21.5、22.8、25.1和27.6°2目±0.2°2目的峰，其中結晶型的測量 在環境室溫下；
[0085] (iv)x-射線粉末衍射(XRPD)譜基本與圖1所示圖案一致；
[0086] (V)固態"N NMR譜在 118.6、119.6、120.7、134.8、167.1、176.0和18化口111±0.化口111 具有峰;和/或
[0087] (Vi)固態1? NMR譜基本與圖3所示圖案一致。
[0088] 可用于表征化合物（I)和（II)的N-1結晶型的其它固態性質顯示于圖中，并在W下 實施例中討論。對于結晶化合物（I)，固態相和結晶度在40°C暴露于75%RH 1周后保持不 變。
[0089] 本文所述化合物（I)和（II)的N-2結晶型可通過W下至少一項表征：
[0090] (〇固態13(：醒時普在23.0、25.9、38.0、54.4、56.11、41.7、69.7、102.0、122.5、 177.3、179.3、180.0 和180.3 ± 0.化pm具有峰；
[0091] (ii)固態1化NMR譜基本與圖9所示圖案一致；
[0092] (i i) X-射線粉末衍射圖案(CuKa λ=1.5418A)包含4個或更多個選自6.4、9.1、 12.0、 12.8、13.7、17.1、20.9、21.9、22.6和23.7°2目±0.2°2目的峰，其中結晶型的測量在環 境室溫下；
[0093] (iv)x-射線粉末衍射(XRPD)譜基本與圖8所示圖案一致；
[0094] (V)固態"N NMR譜在 118.5、120.8、135.1、167.3和180.1口口111具有峰;和/或
[0095] (vi)固態1? NMR譜基本與圖10所示圖案一致；
[0096] 可用于表征化合物（I)和（II)的N-2結晶型的其它固態性質顯示于圖中，并在W下 實施例中討論。
[0097] 在另一個實施方案中，本公開設及本文在任何方面和/或實施方案中所述的化合 物（I)的結晶型，其基本為純N-1型。
[0098] 在另一個實施方案中，本公開設及本文在任何方面和/或實施方案中所述的化合 物（I)的結晶型，其基本為純N-2型。
[0099] 本公開還設及化合物（I)和（II)的非晶型。化合物（I)的非晶型的制備和固態性質 及特征描述于W下實施例中。化合物(I)和(II)的非晶型代表本公開的另一方面。
[0100] 本公開的另一方面設及化合物（I)和化合物（II)的混合物。混合物可具有基于化 合物（I)和化合物（II)總重量的大于0 %重量至小于100 %重量的化合物（I)和小于100 %重 量至大于0%重量的化合物（II)。在其它實施方案中，混合物包含基于所述混合物中化合物 (I)和化合物（II)總重量的約1 %重量至約99 %重量的化合物（I)和約99 %重量至約1 %重 量的化合物(II)。在另一個實施方案中，混合物包含基于化合物(I)和化合物(II)總重量的 約90 %重量至小于100%重量的化合物（I)和大于0 %重量至約10%重量的化合物（II)。因 此，混合物可具有1-10%重量化合物（I); 11-20%重量化合物（I);21-30%重量化合物（I); 31-40%重量化合物（I); 41 -50%重量化合物（I);51 -60%重量化合物（I);61-70%重量化 合物（I); 71 -80 %重量化合物（I); 81 -90 %重量化合物（I);或91 -99 %重量化合物（I )，蘋果 酸鹽的其余重量百分數為化合物(II)的重量百分數。
[0101] 本公開的另一方面設及N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的扣L)-蘋果酸鹽(化合物（III))的結晶型。化L)-蘋果酸 鹽從外消旋蘋果酸制備。本文所述化合物(III)的N-1結晶型可通過W下至少一項表征：
[0102] (i)固態 13〇 匪 R 譜具有 4 個或更多個選自 20.8、26.2、44.8、55.7、70.7、100.4、 101.0、114.7、115.2、116.0、119.7、120.4、121.6、124.4、136.9、138.9、141.1'145.7、 150.3、156.5、157.6、159.6、165.2、167.4、171.2、176.3、182. lppm±0.^pm的峰；
[0103] (ii)固態1? NMR譜基本與圖16所示圖案一致；
[0104] (iii)粉末χ-射線衍射圖案(CuKαλ=1.5418A)包含4個或更多個選自12.8、 13.5、16.9、19.4、21.5、22.8、25.1和27.6±0.2°2目的2目值，其中結晶型的測量在室溫的溫 度下；
[0105] (iv)x-射線粉末衍射(XRPD)譜基本與圖15所示圖案一致；
[0106] (V)固態"N NMR譜在 119.6、134,7和175.5口口111±0.2口口111具有峰;和/或
[0107] (vi)固態1? NMR譜基本與圖17所示圖案一致。
[0108] 可用于表征化合物（III)的N-1結晶型的其它固態性質顯示于圖中，并在W下實施 例中討論。在一個實施方案中，化合物(III)的N-1型由近似等于下面的晶胞參數表征：
[0109] 晶胞尺寸：14.60 A
[0110] b = 5.20 A
[0111] c 二 39.09 Λ
[0112] α = 90.0。
[0113] β = 90.4。
[0114] 丫 =90.0。
[0115]空間群:P2i/n
[0116]化合物(I)的分子/晶胞:4
[0117]體積=2969A3
[011 引密度（計算）= 1.422g/cm3
[0119] 化合物（III)的N-1型的晶胞參數在約25°C的溫度下測量，例如，在環境溫度或室 溫〇
[0120] 化合物（I)和（II)的N-1和N-2結晶型W及化合物（III)的N-1結晶型各自具有可將 它們彼此區分的獨特特征。通過比較W下實施例中所示固態型的物理性質，可了解運些特 征。例如，表2列出結晶化合物（III)的N-1型和結晶化合物（I)的N-1型和N-2型的特征XRPD 峰位置(° 2Θ ±0.2° 2Θ)。非晶型在其XRTO圖案中不顯示反射峰。
[0121] 整
[0122] 室溫下的特征衍射峰位置(°2目±0.2)，基于用具有旋轉毛細管的衍射儀(化Κα)收 集的圖案。
[0123]
[0124] *在Ν-1型化合物（I)和Ν-2型化合物（I)之間的獨特反射。
[0125] 結晶化合物（II)的Ν-巧日Ν-2型之間的獨特反射由星號(*)標明。如上討論，化合物 (II)為化合物（I)的對映異構體，因此，Ν-1型化合物（II)將具有與表2中對Ν-1型化合物 (I)所列相同的特征反射圖案和獨特峰。同樣，Ν-2型化合物（II)具有與表2中對Ν-2型化合 物（I)所列相同的特征反射圖案和獨特峰。根據其絕對立體化學，化合物（I)和化合物（II) 相互不同，即分別為化)-蘋果酸鹽對(D)-蘋果酸鹽。Ν-1型結晶化合物（III)區別為(D，L)- 蘋果酸鹽。
[0126] 來自固態醒R的特征峰也可用于區分本文公開的結晶型和非晶型。例如，表3列出 N-1型結晶化合物（IIIKN-1和N-2型結晶化合物（I)和化合物（I)的非晶型的特征固態1? NMR 峰。
[0127]表3
[012 引
[0129] W下討論的固態1中和1?醒R譜提供用于類似比較和表征的數據。如上討論，作為 化合物（I)的對映異構體，N-1和N-2結晶型及化合物（II)的非晶型將具有與表3中對N-1和 N-2型結晶化合物（I)所列相同的固態NMR共振和它們之間的獨特峰。
[0。0] 藥物組合物和治療方法
[0131] 本公開的另一方面設及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物（I)、化合物 (II)、化合物（III)或它們的組合的至少一種和藥學上可接受的賦形劑。藥物組合物中化合 物(I)、化合物(II)、化合物(III)或它們的組合的量可W為治療有效量。化合物(I)、化合物 (II)或化合物（III)可作為W上討論的固態型之一或它們的組合存在于藥物組合物中。結 晶型為優選的固態型。因此，本公開的另一方面設及固體或分散體藥物組合物，所述藥物組 合物包含治療有效量的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它們的組合的至少一種的 結晶型和藥學上可接受的賦形劑。
[0132] 本公開的另一方面設及治療癌癥的方法，所述方法包含給予有需要的受試者化合 物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它們的組合的至少一種。化合物（I)、化合物（II)或它們 的組合的給藥量可W為治療有效量。化合物（I)、化合物（II)或化合物（III)可作為W上討 論的固態型之一單獨給藥或作為它們的組合給藥。結晶型是優選的固態型，并且優選N-1或 N-2型結晶化合物（I)。因此，本公開的另一方面設及治療癌癥的方法，所述方法包括給予有 需要的受試者治療有效量的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它們的組合的至少一 種，其中化合物（I)、化合物（II)或化合物（III) W結晶型存在。在本公開的另一方面，治療 方法可通過給予比如上面討論的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它們的組合的至 少一種的藥物組合物而實施。
[0133] 本公開的另一方面設及如上討論的治療癌癥的方法，其中被治療的癌癥為胃癌、 食道癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、大腸癌、小腸癌、腦癌(包括星形細胞瘤，包括成膠質 細胞瘤、巨細胞成膠質細胞瘤、神經膠質肉瘤和具有少突神經膠質組分的成膠質細胞瘤）、 肺癌(包括非小細胞肺癌）、骨癌、前列腺癌、膜腺癌、皮膚癌、骨癌、淋己瘤、實體瘤、何杰金 氏病、非何杰金氏淋己瘤或甲狀腺癌甲狀腺癌(包括甲狀腺髓質癌）。
[0134] 酪氨酸激酶抑制劑也已用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼和厄洛替尼為 祀向表皮生長因子的受體(稱為酪氨酸激酶)的血管生成抑制劑。厄洛替尼和吉非替尼目前 用于治療NSCLC。本公開的另一方面設及治療受試者的非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，所述 方法包括給予需要治療的受試者任選與厄洛替尼或吉非替尼組合的治療有效量的N-(4- {[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺或其藥 學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，所述組合是與厄洛替尼組合。
[0135] 本公開的另一方面設及治療受試者的非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包 括給予需要治療的受試者與化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它們的組合的至少一 種相組合的治療有效量的厄洛替尼或吉非替尼。化合物（I)、化合物（II)或化合物（III)可 作為W上討論的固態型之一單獨給藥或作為它們的組合給藥。結晶型為優選的固態型。因 此，本公開的另一方面設及治療受試者的非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括給予 需要治療的受試者與化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它們的組合的至少一種相組 合的治療有效量的厄洛替尼或吉非替尼，其中化合物（I)、化合物（II)或化合物（III) W結 晶型存在。在本公開的另一方面，此治療方法可通過給予比如上面討論的化合物（I)、化合 物（II)、化合物（III)或它們的組合的至少一種的藥物組合物而實施。在另一個實施方案 中，在此方法中給藥的組合物是厄洛替尼與化合物(I)、化合物（II)、化合物(III)或它們的 組合的至少一種的組合物。
[0136] 本公開的另一方面設及治療受試者的星形細胞瘤(包括受試者的成膠質細胞瘤、 巨細胞成膠質細胞瘤、神經膠質肉瘤和具有少突神經膠質組分的成膠質細胞瘤)的方法，所 述方法包括給予需要治療的受試者治療有效量的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧 基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺。
[0137] 本公開的另一方面設及治療受試者的星形細胞瘤(包括受試者的成膠質細胞瘤、 巨細胞成膠質細胞瘤、神經膠質肉瘤和具有少突神經膠質組分的成膠質細胞瘤）的方法， 所述方法包括給予需要治療的受試者治療有效量的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III) 或它們的組合的至少一種。化合物（I)、化合物（II)或化合物（III)可作為W上討論的固態 型之一單獨給藥或作為它們的組合給藥。結晶型為優選的固態型。因此，本公開的另一方面 設及治療星形細胞瘤的方法，所述方法包括給予有需要的受試者治療有效量的化合物(I)、 化合物（II)、化合物(III)或它們的組合的至少一種，其中化合物(I)、化合物(II)或化合物 (III) W結晶型存在。在本公開的另一方面，此治療方法可通過給予比如上面討論的化合物 (I )、化合物（II )、化合物（III)或它們的組合的至少一種的藥物組合物而實施。
[0138] 本公開的另一方面設及治療受試者的甲狀腺癌(包括甲狀腺髓質癌）的方法，所述 方法包括給予需要治療的受試者N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1，1-二甲酯胺或其藥學上可接受的鹽。給藥的量可W為治療有效量。
[0139] 本公開的另一方面設及治療受試者的甲狀腺癌(包括甲狀腺髓質癌）的方法，所述 方法包括給予需要治療的受試者化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它們的組合的至 少一種。化合物（I)、化合物（II)或化合物（III)可作為W上討論的固態型之一單獨給藥或 作為它們的組合給藥。結晶型為優選的固態型。因此，本公開的另一方面設及治療甲狀腺癌 的方法，所述方法包括給予有需要的受試者治療有效量的化合物（I)、化合物（II)、化合物 (III)或它們的組合的至少一種，其中化合物（I)、化合物（II)或化合物（III) W結晶型存 在。在本公開的另一方面，此治療方法可通過給予比如上面討論的化合物（I)、化合物（II)、 化合物（III)或它們的組合的至少一種的藥物組合物而實施。
[0140] 本公開的另一方面設及治療與不受控、異常和/或有害細胞活動相關的疾病或失 調的方法。此方法給予有需要的受試者化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它們的組合 的至少一種。化合物（I)、化合物（II)或它們的組合的給藥量可W為治療有效量。化合物 (I) 、化合物（II)或化合物（III)可作為W上討論的固態型之一單獨給藥或作為它們的組 合給藥。結晶型為優選的固態型。
[0141] 因此，本公開的另一方面設及治療與不受控、異常和/或有害細胞活動相關的疾病 或失調的方法，所述方法包括給予有需要的受試者治療有效量的化合物（I)、化合物（II)、 化合物（III)或它們的組合的至少一種，其中化合物（I)、化合物（II)或化合物（III) W結晶 型存在。在本公開的另一方面，此治療方法可通過給予比如上面討論的化合物（I)、化合物 (II) 、化合物（III)或它們的組合的至少一種的藥物組合物而實施。本公開的另一方面設及 治療與不受控、異常和/或有害細胞活動相關的疾病或失調的方法。此方法給予有需要的受 試者化合物（I )、化合物（II)或化合物（I)和（II)的任何組合的結晶型。化合物（I )、化合物 (II) 或化合物(I)和(II)的任何組合的給藥量可W為治療有效量。
[0142] 本公開的另一方面設及任意W上實施方案的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4- 基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽用于制造治療W上討論的 疾病或失調的藥物的用途。在溶解時，本公開的結晶型或非晶型失去其固態結構，因此稱為 例如化合物(I)的溶液。本文公開的至少一種結晶型可用于制備至少一種液體制劑，其中本 公開的至少一種結晶型溶解和/或懸浮。
[0143] 比如上面討論的藥物組合物可W為含有活性化合物（I)、化合物(II)和/或化合物 (III) 的任何藥物型，包括其固態型，W下稱為活性化合物。所述藥物組合物可W為例如片 劑、膠囊劑、液體混懸劑，可注射、局部或透皮制劑。所述藥物組合物一般含有約1%重量至 約99%重量活性化合物或活性化合物的結晶型和99%重量至1%重量適合的藥物賦形劑。 在一個實施例中，組合物為約5%重量至約75%重量之間的活性化合物，其余為適合的藥物 賦形劑或其它輔助劑，如下討論。
[0144] 根據本公開，抑制、調節和/或調整激酶的信號轉導的"治療有效量的活性化合物 或活性化合物的結晶型或非晶型"（在本文中討論的是關于藥物組合物），是指足W治療患 有多種癌癥(與異常細胞增殖和血管生成有關）的任意種類的患者的量。根據本公開的治 療有效量為在治療上可用于治療或預防本文討論的病癥和失調的治療量。化合物(I )、（II) 和/或（III)(包括其固態型）具有抑制、調節和/或調整激酶信號轉導的治療活性，如 W02005-030140所述。N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1，1-二甲酯胺。
[0145] 治療任何特定患者所需的實際量取決于多種因素，包括要治療的病癥及其嚴重 性;所用的具體藥物組合物;患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食;給藥方式;給藥 時間；給藥途徑;和本公開的活性化合物或活性化合物的結晶型的排泄速率;治療的持續時 間；與所用具體化合物組合或同時使用的任何藥物;和在醫療領域熟知的其它此類因素。運 些因素討論于Goodman和Gilman的"The Pharmacological Basis of Therapeutics",第十 版，A.GiIman，J.化r血an和L. Limbird，eds.，McGraw-Hi 11 Press，155-173，2001，所述文獻 通過引用結合到本文中。本公開的活性化合物或活性化合物的結晶型和包含它們的藥物組 合物可與一般向正在治療癌癥的患者給藥的抗癌劑或其它藥劑組合使用。它們也可與一種 或多種此類藥劑在單一藥物組合物中一起配制。
[0146] 根據藥物組合物的類型，可從本領域已知載體的任何一種或組合選擇藥學上可接 受的載體。藥學上可接受載體的選擇部分取決于要使用的期望的給藥方法。對于本公開的 藥物組合物，即，本公開的活性化合物或活性化合物的結晶型之一，載體應選擇為使得基本 上保持活性化合物的特定型，無論是否為結晶。換句話講，載體應基本上不改變活性化合物 的型。載體也不應在其它方面與活性化合物的型不相容，例如，產生任何不期望的生物作用 或者W有害方式與藥物組合物的任何其它組分相互作用。
[0147] 本公開的藥物組合物可通過藥物制劑領域已知的方法制備，例如，參見Remington 的Pharmaceutical Sciences，第十八片反，（Mack Publishing Company,Easton,Pa. , 1990) 〇 在固體劑型中，化合物（I)與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合，所述賦形劑例如巧樣 酸鋼或憐酸二巧，或者(a)填料或填充劑，例如淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露糖醇和娃酸； (b)粘合劑，例如纖維素衍生物、淀粉、藻酸鹽、明膠、聚乙締化咯燒酬、薦糖和阿拉伯樹膠； (C)保濕劑，例如甘油；（d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸巧、馬鈴馨淀粉或木馨淀粉、藻酸、交聯簇 甲基纖維素鋼、絡合娃酸鹽和碳酸鋼；（e)溶液阻滯劑，例如石蠟；（f)吸收加速劑，例如季錠 化合物；（g)潤濕劑，例如嫁蠟醇和甘油單硬脂酸醋、硬脂酸儀等；化)吸附劑，例如高嶺±和 膨潤±;及。）潤滑劑，例如滑石、硬脂酸巧、硬脂酸儀、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鋼或它 們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩沖劑。
[0148] 在藥物制劑領域已知的藥學上可接受的輔助劑也可用于本公開的藥物組合物。運 些包括但不限于防腐劑、潤濕劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、乳化劑和分散劑。通過各 種抗菌劑和抗真菌劑，例如對徑基苯甲酸醋類、氯下醇、苯酪、山梨酸等，可保證抑制微生物 作用。也可期望包含等滲劑，例如糖、氯化鋼等。如果需要，本公開的藥物組合物也可含有少 量輔助物質，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑和抗氧化劑(例如，巧樣酸、脫水山梨糖醇單月桂 酸醋、Ξ乙醇胺油酸醋和下基化徑基甲苯）。
[0149] 上述固體劑型可制備有涂層和殼，如腸溶衣和其它本領域公知的。它們可含有遮 光劑，并且也可為使它們在腸道的某些部分W延遲方式釋放活性化合物的組合物。可使用 的包埋組合物的實例為聚合物質和蠟。如果適合，活性化合物也可W為具有一種或多種上 述賦形劑的微囊化形式。
[0150] 除了活性化合物外，混懸劑可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙締山梨 糖醇和脫水山梨糖醇醋、微晶纖維素、偏氨氧化侶、膨潤±、瓊脂和黃巧膠或運些物質的混 合物等。
[0151] 用于直腸給藥的組合物為例如栓劑，其可通過將活性化合物或活性化合物的結晶 型與例如適合的無刺激性賦形劑或載體(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而制備，運 些賦形劑或載體在一般溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此在適合的體腔中融化并釋 放活性組分于其中。
[0152] 由于活性化合物或活性化合物的結晶型在其制備期間得到保持，因此固體劑型對 本公開的藥物組合物是優選的。用于口服給藥的固體劑型是特別優選的，其包括膠囊劑、片 劑、丸劑、粉末和顆粒劑。在運些固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性、藥學上可接受的 賦形劑(也稱為藥學上可接受的載體)混合。活性化合物或活性化合物的結晶型W純態或在 適合藥物組合物中的給藥可通過用于類似應用的任何可接受的給藥方式或藥劑進行。因 此，給藥可W是例如口服、鼻、胃腸外(靜脈內、肌內或皮下）、局部、透皮、陰道內、膀脫內、腦 池內或直腸方式，W固體、半固體、凍干粉末或液體劑型（例如，片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和 硬明膠膠囊、粉末、溶液、混懸劑或氣霧劑等)給藥，優選W適用于簡單精確劑量給藥的單位 劑型。一種優選的給藥途徑是口服給藥，使用可根據要治療的病癥的嚴重程度調節的便利 給藥方案。
[。巧引 結晶型的一般制備方法
[0154] 結晶型可通過多種方法制備，包括但不限于例如從適合的溶劑混合物結晶或重結 晶；升華;從烙融物生長;從另一相固態轉化;從超臨界流體結晶；和噴霧。用于溶劑混合物 的結晶型的結晶或重結晶的技術包括但不限于例如溶劑蒸發;降低溶劑混合物的溫度;化 合物和/或其鹽的過飽和溶劑混合物的引晶（C巧stal seeding);化合物和/或其鹽的過飽 和溶劑混合物的引晶；溶劑混合物冷凍干燥;和抗溶劑(反溶劑)加到溶劑混合物。可用高產 量結晶技術制備結晶型，包括多晶型體。
[0155] 藥物的晶體（包括多晶型體）、制備方法和藥物晶體的表征討論于Solid-State Chemi stir of Drugs , S . R. Byrn , R. R. Pfeiffer 和J . G . St owell,第二版，SSCI,West L曰f曰yette,Indi曰n曰（1999)。
[0156] 在其中利用溶劑的結晶技術中，溶劑一般根據一個或多個因素選擇，所述因素包 括但不限于例如化合物的溶解度、所用的結晶技術和溶劑的蒸氣壓。可利用溶劑的組合。例 如，可使化合物在第一溶劑中增溶W得到溶液，然后加入抗溶劑W減小溶液中化合物的溶 解度，并沉淀晶體形成物。抗溶劑為其中化合物具有低溶解度的溶劑。
[0157] 在可用于制備晶體的方法中，可在適合溶劑中懸浮和/或攬拌化合物（I)、化合物 (II)和/或化合物（III)，W得到漿料，可加熱漿料W促進溶解。本文所用術語"漿料"是指化 合物的飽和溶液，其中此溶液可含有另外量的化合物，W在給定溫度得到化合物和溶劑的 不均勻混合物。
[0158] 可將晶種加到任何結晶混合物W促進結晶。可用引晶控制特定多晶型體的生長， 和/或控制結晶產物的晶粒尺寸分布。因此，所需晶種的量的計算取決于可用晶種的尺寸和 平均產物顆粒的期望尺寸，如"Programmed Cooling Batch Crystallizers"，J.W.Mullin 和J.Nyvlt，化emical lingineering Science，1971,26,3690377所述。一般需要小尺寸的晶 種，W有效控制批料中的晶體生長。通過大晶體過篩、研磨或微粉化，或者通過溶液微晶化， 可產生小尺寸的晶種。在晶體研磨或微粉化中，應注意避免結晶性從期望的結晶型改變 (即，變成非晶型或其它多晶型）。
[0159] 可在真空下過濾經冷卻的結晶混合物，經分離的固體產物用適合溶劑(例如，冷的 重結晶溶劑)洗涂。洗涂后，產物可在氮吹掃下干燥W得到所需的結晶型。產物可通過適合 的光譜或分析技術分析，包括但不限于例如差示掃描量熱法(DSC)、x-射線粉末衍射(XRPD) 和熱重分析(TGA)，W保證化合物的結晶型已經形成。所得的結晶型可按基于結晶過程中初 始使用化合物重量的大于約70%重量的分離產率的量生成，優選大于約90%重量分離產 率。可任選通過共研磨或通過網篩使產物去塊。
[0160] 在閱讀W下詳細描述后，本領域普通技術人員可更容易地理解本公開的特征和優 點。應理解，出于清楚原因，在上面及W下單獨實施方案的上下文中所述的本發明某些特征 也可組合W形成單一實施方案。相反，出于簡潔原因，在單一實施方案的上下文中描述的 本公開的不同特征也可組合W形成它們的子組合。本公開進一步通過W下實施例說明，運 些實施例不應解釋為將本公開的范圍或精神限于其中所述的具體步驟。
[0161] 本文闡述的定義優先于通過引用結合到本文的任何專利、專利申請和/或專利申 請公布中闡述的定義。所有測量存在實驗誤差，并且在本發明的精神內。
[0162] 本文使用的"非晶"是指非結晶的分子和/或離子的固體型。非晶固體不顯示具有 睹峭最值的明確的X-射線衍射圖案。
[0163] 本文使用的術語"基本純"指的是所指的化合物（I)的結晶型含有基于運樣的結晶 型的重量的至少約90%重量。在不旨在限制等價于權利要求范圍的教義的適用性的同時， 術語"至少約90 %重量"包括但不限于基于所設及的結晶型重量的例如約90 %重量、約91 % 重量、約92 %重量、約93 %重量、約94 %重量、約95 %重量、約96 %重量、約97 %重量、約98 % 重量、約99 %重量和約100 %重量。化合物（I)的剩余結晶型可包括其他型的化合物（I)和/ 或在例如制備此結晶型時出現的反應雜質和/或處理雜質。反應雜質和/或處理雜質的存在 可通過本領域已知的分析技術(例如色譜、核磁共振譜、質譜和/或紅外光譜)測定。
[0164] 制備實施例
[0165] 實施例1:制備N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基） 環丙烷-1,1-二甲酯胺及其化)-蘋果酸鹽(化合物（I))。
[0166] 用于制備N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙 燒-1，1-二甲酯胺及其化)-蘋果酸鹽的合成路線描繪于方案1中：
[0167] 方案 1
[016 引
[0169] W下更詳細描述方案1中所示的方法。
[0170] 1.1制備4-氯-6,7-二甲氧基-哇嘟
[0171] 向反應器依序加入6,7-二甲氧基-哇嘟-4-醇（1L，10.0kg)和乙臘(64.0L)。將所得 混合物加熱到約65°C，并加入憐酷氯(P0Cl3,50.0kg)。在加入P0C13后，使反應混合物的溫度 升高到約80°C。在剩余<2%原料(過程中的（in process)高效液相色譜陽PLC]分析)時認為 反應完成（約9.0小時）。使反應混合物冷卻到約10°C，然后在二氯甲燒化CM，238.0kg)、30% 畑40H( 135.0kg)和冰(440.0kg)的冷卻溶液中澤滅。使所得混合物溫熱到約14°C，并使相分 離。有機相用水(40.0kg)洗涂，并通過真空蒸饋濃縮，同時去除溶劑(約190.0kg)。向此批料 加入甲基-叔下基酸(MTBE，50.0kg)，使混合物冷卻到約10°C，在此期間結晶出產物。通過離 屯、回收固體，用正庚燒(20.0kg)洗涂，在約40°C干燥，得到標題化合物(8.0kg)。
[0172] 1.2制備6,7-二甲基-4-(4-硝基-苯氧基)-哇嘟
[0173] 向反應器依序加入4-氯-6，7-二甲氧基-哇嘟(8.0kg)、4-硝基苯酪(7.0kg)、4-二 甲基氨基化晚(0.9kg)和2,6-二甲基化晚(40.0kg)。將反應器內容物加熱到約147°C。在反 應完成時(通過過程中的HPLC分析測定的剩余原料巧％，約20小時），使反應器內容物冷卻 到約25°C。加入甲醇（26.0kg)，隨后加入溶于水(50.0kg)的碳酸鐘(3.0kg)。將反應器內容 物攬拌約2小時。將所得固體沉淀過濾，用水(67.0kg)洗涂，并在25°C干燥約12小時，得到標 題化合物(4.0kg)。
[0174] 1.3制備4-(6,7-二甲氧基-哇嘟-4-基氧基)-苯基胺
[0175] 將含有甲酸鐘（5.0kg)、甲酸（3.0kg)和水（16.0kg)的溶液加入到6，7-二甲氧基- 4-(4-硝基-苯氧基)-哇嘟(4.0kg)、10%鈕/碳(50%水濕潤，0.4kg)在四氨巧喃(40.0kg)中 的混合物(已加熱到約60°C)中。進行所述加入，使得反應混合物的溫度保持在約60°C。在用 過程中的HPLC分析測定認為反應完成時(剩余<2%原料，一般1.5小時），將反應器內容物過 濾。通過在約35°C真空蒸饋至其初始體積的一半而將濾液濃縮，運得到產物沉淀。通過過濾 回收產物，用水（12.04肖)洗涂，在約50°(：在真空下干燥^得到標題化合物（3.04肖；97% AUC)。
[0176] 1.4制備1-(4-氣-苯基氨基甲酯基)-環丙烷簇酸
[0177] W使批料溫度不超過10°C的速率，將Ξ乙胺(8.0kg)加入到市售環丙烷-1,1-二簇 酸(2 1，10.0kg)在THF(63.0kg)中的經冷卻（約4°C)的溶液中。將溶液攬拌約30分鐘，然后 加入亞硫酷氯(9.0kg)，保持批料溫度低于10°C。在加入完成時，W使批料溫度不超過10°C 的速率加入4-氣苯胺(9.0kg)在THF(25.0kg)中的溶液。將混合物攬拌約4小時，然后用乙酸 異丙醋（87.0kg)稀釋。此溶液依序用含水氨氧化鋼(2.0kg，溶于50.0L水）、水(40.0L)和含 水氯化鋼（10.0kg，溶于40.0L水)洗涂。通過真空蒸饋濃縮有機溶液，隨后加入庚燒，運得到 固體沉淀。離屯、回收固體，然后在真空下在約35°C干燥，得到標題化合物（10.0kg)。
[017引1.5制備1-(4-氣-苯基氨基甲酯基)-環丙烷幾基氯
[0179] W使批料溫度不超過30°C的速率，將草酷氯（1.0kg)加入到1-(4-氣-苯基氨基甲 酷基)-環丙烷簇酸（2.0kg)在THF (11 kg)和N，N-二甲基甲酯胺(DMF; 0.0化g)混合物中的溶 液。將此溶液用于下一步驟，不經進一步處理。
[0180] 1.6制備N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙 燒-1,1-二甲酯胺
[0181] W使批料溫度不超過30°C的速率，將來自前面步驟的含有1-(4-氣-苯基氨基甲酯 基)-環丙烷幾基氯的溶液加入到4-(6,7-二甲氧基-哇嘟-4-基氧基)-苯基胺(3.0kg)和碳 酸鐘(4.0kg)在THF(27.0kg)和水（13.0kg)中的混合物。在反應完成時（一般在10分鐘內）， 加入水(74.0kg)。將混合物在15-30°C攬拌約10小時，得到產物沉淀。過濾回收產物，用THF (11.0kg)和水(24.0kg)的預制溶液洗涂，在真空下在約65°C干燥約12小時，得到標題化合 物(游離堿，5.0kg)。lHNMR(400MHz，d6-DMS0):δl0.2(s，lH)，10.05(s，lH)，8.4(s，lH)，7.8 (m,2H),7.65(m,2H),7.5(s,lH),7.35(s,lH),7.25(m,2H),7.15(m,2H),6.4(s,lH),4.0(d, 細），1.5 (S，4H)丄C/MS: M+H=502。
[0182] 1.7制備N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙 燒-1，1 -二甲酯胺化)-蘋果酸鹽(化合物(I))
[0183] 將化)-蘋果酸(2.0kg)在水(2.0kg)中的溶液加入到環丙烷-1,1-二簇酸[4-(6,7- 二甲氧基-哇嘟-4-基氧基)-苯基]酷胺(4-氣-苯基)-酷胺游離堿（1 5,5.0kg)在乙醇中的 溶液，將批料溫度保持在約25°C。然后加入碳(0.5kg)和硫醇二氧化娃(0.1kg)，并將所得混 合物加熱到約78°C，此時加入水(6.0kg)。然后過濾反應混合物，隨后加入異丙醇(38.0kg)， 并使之冷卻到約25°C。過濾回收產物，用異丙醇（20.0kg)洗涂，并在約65°C干燥，得到化合 物（1)(5.0kg)。
[0184] 實施例2:制備N-1型結晶化合物（I)
[0185] 通過向1L反應器加入四氨巧喃（12mL/g-本體-LR(限制試劑）；1.20L)和N-(4-{[6, 7-雙（甲基氧基）-哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'-(4-氣苯基）環丙烷-1,1-二甲酯胺（lOOg; 1 .00當量；lOO.OOg)和化）-蘋果酸（1 .2當量（摩爾）；32.08g)，制備溶液。加入水 (0.5317mL/g-本體-LR; 53.17mU，將溶液加熱到60°C，并在此溫度保持1小時，直到固體完 全溶解。使溶液通過化1 i sh過濾器。
[0186] 在60°C，經8小時期間加入乙臘（12mL/g-本體-LR; 1.20L)。將溶液保持在60°C 10小 時。然后使溶液冷卻到20°C，并保持1小時。將固體過濾，并用乙臘（12mL/g-本體-LR; 1.20L) 洗涂。將固體在60°C (25mm Hg)干燥6小時，得到作為白色結晶固體的N-1型化合物（I) (108邑;0.85當量；108.00邑;85.22%產率）。
[0187] 實施例3:供選制備N-1型結晶化合物（I)
[018引用190血四氨巧喃（llOmL)、甲基?異下基酬和29血水制備溶液。下一步，將20血此 溶液轉移到班巧色瓶中，然后通過加入N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)- N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺化)-蘋果酸鹽而飽和，直到形成稠漿料，并在攬拌下 在室溫老化至少2小時。通過布氏漏斗過濾而去除固體，提供澄清的飽和溶液。
[0189] 用已知量的兩批化合物（I)單獨制備粉末混合物：（1)第1批300mg，含有約41%的 N-1型化合物（I)和59%的N-2型化合物（I)(通過拉曼光譜分析），和(2)第2批200mg，具有類 似于N-2型化合物（I)的XPRD圖案。
[0190] 將N-1型化合物（I)和N-2型化合物（I)粉末混合物加入到飽和溶液，并在磁力攬拌 下在室溫下使漿料老化25天。然后對漿料取樣，并通過布氏漏斗過濾，W得到162mg濕餅。使 濕餅在真空烘箱中在45Γ干燥，得到128mg N-1型結晶化合物（I)。
[0191] 實施例4:制備N-2型結晶化合物（I)
[0192] 4.1制備N-2型結晶化合物（I)晶種
[0193] 通過在25ml梓蓋的瓶中混合20ml丙酬和300mg游離堿N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基） 哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺制備溶液。下一步，在磁力攬 拌下向瓶中加入0.758ml0.79M化)-蘋果酸儲備溶液。然后在環境溫度將溶液放置攬拌24小 時。然后用0.45皿PTFE濾筒抽濾樣品，并在真空中在環境溫度下干燥過夜。
[0194] 4.2制備N-2型結晶化合物（I)
[019引向反應器加入N- (4- {[ 6，7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N ' -(4-氣苯基） 環丙烷-1,1-二甲酯胺（48g;l .00當量；48.00g)和四氨巧喃（16.5mL/g-本體-LR; 792 . OOmL)。將水含量調節到1 %重量水。將溶液加熱到60°C。一旦溶解，就使溶液通過 PO1 i sh過濾器，W提供第一溶液。
[0196] 在單獨的反應器中，使化)-蘋果酸（1.2當量(摩爾）；15.40g)溶于甲基?異下基酬 (lOmL/g-本體-LR; 480.0 OmL)和四氨巧喃（ImL/g-本體-LR; 48. OOmL)。下一步，將50mUL)- 蘋果酸溶液加入到50°C的第一溶液。加入晶種（l%，480mg)，在50°C通過加料漏斗滴加蘋果 酸溶液（1.3ml/分鐘（3小時））。將漿料在50°C保持18小時，然后經30分鐘冷卻到25°C。將固 體過濾，并用20%四氨巧喃/甲基?異下基酬（10V，480mL)洗涂。將固體在60°C在真空下干 燥5小時，得到作為灰白色結晶固體的化合物(I) (55.7g;0.92當量;55.70g;91.56%產率）。
[0197] 實施例5:制備N-1型結晶化合物（III)
[0198] 在半打蘭（dram)瓶中，在電熱板上將在四氨巧喃（THF)中漿化的N-(4-{[6,7-雙 (甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的(DU-蘋果酸 鹽1ml等分試樣加熱到60°C。下一步，滴加四氨巧喃，直至得到幾乎澄清的溶液。將瓶蓋上， 從電熱板移除，并且在不攬拌下在環境溫度平衡。在數小時后結晶明顯，將溶液放置過夜， W完成結晶。將數滴所得漿料放在玻片上用于顯微分析。結晶物質由最長尺寸為最多60微 米范圍的許多伸長板組成。
[0199] 供選制備N-1型結晶化合物（III)
[0200] 向反應器加入N- (4- {[ 6，7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N ' -(4-氣苯基） 環丙烷-1,1-二甲酯胺（15g;l .00當量；15.00g)和四氨巧喃（16.5mL/g-本體-LR; 792 . OOmL)。將水含量調節到1 %重量水。將溶液加熱到60°C。一旦溶解，就使溶液通過 PO1 i sh過濾器，W提供第一溶液。
[0201] 在單獨的反應器中，使(DU-蘋果酸（1.2當量(摩爾）；4.53g)溶于甲基?異下基酬 (8血/g-本體-LR; 120.0 OmL)和四氨巧喃（ImL/g-本體-LR; 15. OOmL)。下一步，將20血溶液加 入到50°C的第一溶液。在50°C通過加料漏斗滴加蘋果酸溶液(1.3ml/分鐘(3小時））。將漿料 在50°C保持18小時，然后經30分鐘冷卻到25°C。將固體過濾，并用20%THF/MIBK(10V， 150mL)洗涂。將固體在60°C在真空下干燥5小時，得到作為灰白色固體的化合物（III) (15.52邑;86.68%產率）。
[0202] 實施例6:制備非晶化合物(I)
[020；3]用5g N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷- 1,1-二甲酯胺化)-蘋果酸鹽W及甲醇和二氯甲燒的250mLl:l(v:v)混合物制備溶液。將混 濁溶液通過0.45微米過濾器過濾，W得到澄清的微黃色溶液。W12.9cc/分鐘的速率將溶液 累抽通過噴霧干燥器噴嘴，并通過W10.9L/分鐘的速率送入的氮氣霧化。將在旋風分離器 入口的溫度設定到65°C，W使濕霧滴干燥。收集干燥的非晶粉末(1.5g)(產率= 30% )。 [0204] 表征實施例 [02化]I.在二甲亞諷溶液中的NMR譜
[0206] 1.1 N-1 型化合物（I)
[0207] 1h 醒R(400MHz，ds-DMSO): δ1.48( S，4H)，2.42-2.48(m, 1H)，2.60-2.65(m, 1H)， 3.93- 3.96(m, 6H)，4.25-4.30(dd，IH, J = 5，8Hz)，6.44(d，lH，J = 5Hz，lH) ,7.12-7.19(m, 2H),7.22-7.26(m,2H),7.40(s,lH),7.51(s,lH),7.63-7.68(m,2H),7.76-7.80(m,2H), 8.46-8.49(m，IH)，10.08(s，IH)，10.21(s，IH)。
[020引"C 匪R(d6-DMS0):15.36,31.55,55.64,55.67,66.91,99.03,102.95,107.66， 114.89,115.07,115.11,121.17,122.11,122.32,122.39,135.15,136.41,146.25,148.7， 149.28,
[0209] 149.38，152.54，157.03，159.42，160.02，168.07，171.83，174.68。
[0210] 1.2 N-2型化合物（I)
[0211] 1h 醒R(400MHz，ds-DMSO): δ1.48( s，4H)，2.42-2.48(m, IH)，2.60-2.65(m, IH)， 3.93- 3.96(m，6H)，4.25-4.30(dd，lH，J = 5,8Hz)，6.44(d，J = 5Hz，lH)，7.12-7.19(m，2H)， 7.22-7.26(m,2H),7.40(s,lH),7.51(s,lH),7.63-7.68(m,2H),7.76-7.80(m,2H),8.46- 8.49(m，lH)，10.08(s，lH)，10.21(s，lH)。
[0^2] "C 匪R(d6-DMS0):15.36,31.55,55.64,55.67,66.91,99.03,102.95,107.66， 114.89,115.07,115.11,121.17,122.11,122.32,122.39,135.15,136.41,146.25,148.7， 149.28，149.38，152.54，157.03，159.42，160.02，168.07，171.83，174.68。
[0213] 1.3 N-1 型化合物（III)
[0^4] 1h 醒R(400MHz，d6-DMS0):Sl.48(s，4H) ,2.42-2.48(m，lH) ,2.60-2.65(m，lH), 3.93-3.96(m，6H)，4.25-4.30(dd，lH，J = 5,8Hz)，6.44(d，J = 5Hz，lH)，7.12-7.19(m，2H)， 7.22-7.26(m,2H),7.40(s,lH),7.51(s,lH),7.63-7.68(m,2H),7.76-7.80(m,2H),8.46- 8.49(m，lH)，10.08(s，lH)，10.21(s，lH)。
[0^5] "C 匪R(d6-DMS0):15.36,31.55,55.64,55.67,66.91,99.03,102.95,107.66， 114.89,115.07,115.11,121.17,122.11,122.32,122.39,135.15,136.41,146.25,148.7， 149.28，149.38，152.54，157.03，159.42，160.02，168.07，171.83，174.68。
[0216] N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-l，l- 二甲酯胺蘋果酸鹽的固態型的表征
[0217] II.粉末X-射線衍射(XRPD)研究
[0218] 在裝配有自動化XYZ級（stage)、用于自動樣品定位的激光視頻顯微鏡和化Star 2-維面積檢測器的化uker AXS C2GADDS衍射儀上收集X-射線粉末衍射(XRPD)圖案。所用福 射源為銅侶uK(x=1.5406A)，其中電壓設定在40kV，電流設定在40mA，X-射線光學器件由 與0.3mm針孔準直儀禪合的單一 G6bel多層鏡組成。束發散度，即樣品上X-射線束的有效尺 寸，為約4mm。采用Θ-Θ連續掃描模式，樣品-檢測器距離為20cm，運得到3.2°-29.8°的有效2Θ 范圍。使用收到的粉末不經研磨在環境條件(約18°C至約25°C)下將樣品制備成平板樣品。 在玻片上輕壓約l-2mg樣品，得到平表面。一般樣品曝露于X-射線束120秒。束發散度（即X- 射線點的有效尺寸)得到約4mm值。或者，將粉末樣品放入直徑1mm或更小的密封玻璃毛細管 中，并在數據收集期間使毛細管Wl5cm的樣品-檢測器距離旋轉。對于3《2Θ《35°收集數 據，樣品曝露時間至少2000秒。將所得二維衍射弧積分，W用0.02° 2Θ的步長在3至35°2Θ± 0.2° 2目范圍內產生傳統1維XRPD圖案。用于數據收集的軟件為GADDS(用于WNT 4.1.16)，數 據用Dif打ac Plus EVA V 9.0.0.2或V 13.0.0.2分析和展示。
[0219] Π .1 N-1 型化合物（I)
[0220] 圖1顯示在室溫（約25°C)得到的N-1型結晶化合物（I)的實驗XRPD圖案。峰的列表 顯示于上表2中。在19.4、21.5、22.8、25.1和27.6(±0.2°2目）的2目值可用于表征N-l型結晶 化合物(I)。整個峰的列表或其子集可足W表征N-1型結晶化合物(I)。
[0221] II.2 N-2型化合物（I)
[0222] 圖8顯示在室溫（約25°C)得到的N-2型結晶化合物（I)的實驗XRPD圖案。峰的列表 顯示于上表2中。在20.9和21.9( ±0.2° 2Θ)的2Θ值可用于表征N-2型結晶化合物（I)。整個峰 的列表或其子集可足W表征N-2型結晶化合物（I)。
[0223] II.3 N-1 型化合物（III)
[0224] 圖15顯示用旋轉毛細管樣品在25°C得到的N-1型結晶化合物（III)的實驗和模擬 XRPD圖案。峰的列表顯示于上表2中。整個峰的列表或其子集可足W表征N-2型結晶化合物 (111)。
[02巧]II.4非晶化合物（I)
[0226] 圖22顯示在室溫（約25°C)得到的非晶化合物（I)的實驗XRPD圖案。譜圖的特征為 寬峰并且缺乏尖峰，運與非晶物質一致。
[0227] III.N-1型化合物（III)的單晶X-射線研究
[022引在化uker-Nonius CAD4系列衍射儀上收集數據。晶胞參數通過25高角度 (25high-angle)反射的試驗衍射儀設定的最小二乘法分析得到。強度用Cu Κα福射 p產1.54]8Λ)在恒溫用目-2Θ可變掃描技術測量，并且只對Lorentz偏振因數作校正。背景計 數在掃描末端對一半掃描時間收集。或者，在化uker-Nonius Ka卵a CCD 2000系統上用Cu Κα福射(λ=1.5418λ)收集單晶數據。測量的強度數據的編入索引和處理用皿L2000軟件包 (Otwinowski，Z.&Minor，W.(1997)，Macromolecular Crystallography ,eds.Carter, W.C.Jr&Sweet，R.M. (Academic，NY)，Vol. 276，pp. 307-326)在Collect程序組（Collect Data col lection and processing user interface:Collect:Data collection software，R.Hooft，Nonius B.V. ,1998)中進行。或者，在Bruker-AXS APEX2CCD系統上用Cu Κα福射(；λ=1.541 收集單晶數據。測量強度數據的編入索引和處理用APEX2軟件包/程序 組(APEX2Data collection and processing user interface:APEX2User Manual,vl.27) 進行。在指示時，在數據收集期間使晶體在Oxford cryo系統（Oxford Cryosystems Oyostream cooler: J.Cosier和A.M.Glazer, J.Appl .Cryst. , 1986,19,105)的冷流中冷 卻。
[02巧]結構通過直接方法解出，并用SDP軟件包（SDP , Structure Determination Package，Enraf-Nonius，Bohemia NY 11716。SDP軟件中的散射系數（包括f ' 和r )取自" International Tables for Crystallography"，Kynoch Press.Birmingham,England, 1974;Vol IV，表2.2A和2.3.1)W較小局部修改或用結晶學包MAXUS(maXus求解與修正軟件 Μ：S.Mackay,C.J.GiImore,C. Edwards ,M.Tremayne,N. Stewart,K.Shankland.maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data(從衍射數據求解與修正晶體結構的計算機程序））或甜ElXrL(APEX2數 據收集與處理用戶界面:APEX2User Manual，vl. 27)根據觀察的反射修正。
[0230] 導出的原子參量(坐標和溫度因數)通過完全矩陣最小二乘法修正。在修正中最小 化的函數為5：^巾。|-巾。|)2。1?定義為5：|巾。|-巾。||/5：巾。|，而私=[5：^巾。|-巾。|)1/5："| Fd|2]i/2,其中W為基于觀察的強度中的誤差的適合加權函數。差別圖在修正的所有階段檢 查。利用各向同性溫度因數，在理想化位置引入氨，但不改變氨參數。
[0231] "混合"模擬粉末X-射線圖案如文獻（Yin.S. ;Scaringe，R.P. ;DiMarco，J.; Galella,Μ.和Gougou1:as,J.Z. ,American Pharmaceutical Review,2003,6,2,80)所述產 生。通過使用CellRefine.xls程序進行晶胞修正，得到室溫晶胞參數。程序輸入包括從實驗 室溫粉末圖案得到的約10個反射的2-Θ位置，相應的Miller指數hkl根據在低溫收集的單晶 數據指定。通過將在低溫確定的分子結構插入在方法第一步驟得到的室溫晶胞，計算新的 (混合)XRPD(通過軟件程序Alex或LatticeView任一）。^保持分子的尺寸和形狀W及相對 于晶胞來源的分子位置但允許分子間距離隨晶胞擴大的方式插入分子。
[0232] 從實施例5所述晶體的漿料選擇經測量為40 X 30 X 10微米的單晶進行單晶衍射分 析。將選擇的晶體用少量不稠的潤滑脂固定到細玻璃纖維上，并在室溫下安裝在裝配有旋 轉銅陽極的化址er ApexII單晶衍射儀上。
[0233] N-1型結晶化合物（III)由近似等于表4中所列的晶胞參數表征。晶胞參數在約25 °C溫度測量。
[0234] 表 4
[0235]
[0236] 結構解和修正在晶胞中具有四個分子式單元(formula unit)的單斜空間群P2i/n 中是慣常的。該結構含有在哇嘟氮原子質子化的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧 基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的陽離子和單離子化的蘋果酸陰離子，比 例為1:1。另外，晶體含有比例為1:1的化)-蘋果酸離子與(D)-蘋果酸離子。表5在約25°C溫 度計算的N-1型化合物(III)的分數原子坐標。
[0237] 根據單晶X-射線數據，N-1型結晶化合物（III)可通過基本與圖15所示模擬圖案一 致的模擬粉末X-射線衍射(XRPD)圖案和/或通過基本與圖15所示實驗圖案一致的觀察的 XRTO圖案表征。
[023引表5
[0239]在約25°C溫度計算的N-1型化合物（III)的分數原子坐標
[0240]
[0241]
[0242] IV.固態核磁共振(SSNMR)
[0243] 所有固態C-13NMR測量用化址er DSX-400,400MHz NMR波譜儀進行。高分辨譜使用 高功率質子去偶合和TPPM脈沖序列及坡放大正交偏振(RAMP-CP)利用幻角自旋(MAS)在約 12kHz 獲得（A.E. Bennett 等人，J.Chem.化 ys.，1995,103,6951)，（G. Metz, X.Wu 和 S.O. Smith，J.Ma即.Reson.A, .1994,110,219-227)。各個實驗使用裝入筒式設計的氧化錯 轉動件的約70mg樣品。化學位移（δ)參比外部金剛燒，高頻共振設定到38.56ppm(W丄.Earl 和D-L.^nde吐[a;rt,J.Ma即.Reson. , 1982,48,35-54)。
[0244] IV.1 N-1型化合物（I)
[0245] 圖2顯示N-1型結晶化合物（I)的固態1?醒R譜。整個峰的列表或其子集可足W表 征N-1型結晶化合物（I)。
[0246] SS 13〇 NMR峰：18.1,20.6,26.0,42.9,44.5,54.4,55.4,56.1,70.4,99.4,100.1， 100.6,114.4,114.9,115.8,119.6,120.1,121.6,123.2,124.1,136.4,138.6,140.6， 145.4,150.1,150.9,156.2,157.4,159.4,164.9,167.1,170.8,175.7,和182.1卵m,± 0·化pm。
[0247] 圖3顯示N-1型結晶化合物（I)的固態"N NMR譜。譜圖在118.6、119.6、120.7、 134.8、167.1、176. ο和18化pm±0.化pm顯示峰。整個峰的列表或其子集可足W表征N-1型結 晶化合物(I)。
[024引圖4顯示N-1型結晶化合物（I)的固態"F NMR譜。譜圖在-121.6、-120.8和- 118. Oppm ± 0.化pm 顯示峰。
[0249] IV.2 N-2型化合物（I)
[0250] 圖9顯示N-2型結晶化合物（I)的固態1?醒R譜。整個峰的列表或其子集可足W表 征N-2型結晶化合物（I)。
[0巧 1] SS 13〇 NMR峰：20.5,21.8,23.0,25.9,26.4,38.0,41.7,54.7,55.8,56.2,56.6， 69.7.99.4.100.0. 100.4.100.8.102.3.114.5.115.5.116.7.119.0.120.2.121.1.121.2， 122.1.122.9.124.5.136.0. 137.3.138.1.138.9.139.5.140.2.144.9.145.7.146.1， 150.7.156.7.157.7.159.6.159.7.165.1.167.0. 168.0.171.5.177.3.179.3.180.0,和 180.3ppm, ±0.化pm。
[0巧2] 圖10顯示N-2型結晶化合物（I)的固態"N匪R譜。譜圖在118.5、120.8、135.1、 167.3和180 . lppm±0 .化pm顯示峰。整個峰的列表或其子集可足W表征N-2型結晶化合物 (I)。
[0巧3] 圖11顯示N-2型結晶化合物（I)的固態1申醒R譜。譜圖在-121.0和-119.1ppm± 0.化pm顯示峰。運些峰單獨或一起可足W表征N-2型結晶化合物（I)。
[0巧4] IV.3 N-1型化合物（III)
[0255]圖16顯示結晶N-1型化合物（III)的固態1? NMR譜。整個峰的列表或其子集可足W 表征結晶N-1型結晶化合物（III)。
[0巧6] SS 13〇 NMR峰：20.8,26.2,44.8,55.7,70.7,100.4,101.0,114.7，115.2,116.0， 119.7,120.4,121.6,124.4,136.9,138.9,141.1,145.7,150.3,156.5,157.6,159.6， 165.2,167.4,171.2,176.3,和182.Ippm,±0.化pm。
[0巧7] 圖17顯示N-1型結晶化合物（III)的固態"Ν NMR譜。譜圖在119.6、134.7和 175.5ppm±0.化pm顯示峰。整個峰的列表或其子集可足W表征Ν-1型結晶化合物（III)。
[0巧引圖18顯示N-1型結晶化合物（III)的固態1申NMR譜。譜圖在-120.5ppm±0.化pm顯 示峰。
[0259] IV.4非晶化合物（I)
[0260] 圖23顯示非晶化合物（I)的固態1?醒R譜。整個峰的列表或其子集可足W表征非 晶化合物(I)。
[0%1] SS 13〇 NMR峰（ppm):12.2,17.8,20.3,21.8,27.2,33.8,41.7,56.9,69.9,99.9， 102.2.115.6.122.2.134.4.137.8.142.9.149.1.150.9.157.3.159.7.167.0. 171.7, 173.1,177.4,和179.599111,±0.化口1]1。 惦創圖24顯示非晶化合物（I)的固態1? NMR譜。譜圖在120.8、131.8、174.7和178.化口111 ±0.化pm顯示峰。整個峰的列表或其子集可足W表征非晶化合物（I)。
[0%3] 圖25顯示非晶化合物（I)的固態1申NMR譜。譜圖在-118.9ppm±0.化pm顯示峰。
[0264] V.熱表征測量
[02化]熱重分析(TGA)
[0%6] TGA測量在TA Ins化皿ents?型號Q500或2950中用敞口盤裝置進行。將樣品（約10- 30mg)放入預先去皮的銷盤。精確稱量樣品重量，并由儀器記錄到千分之一毫克。爐用氮氣 W1 OOmL/分鐘吹掃。在室溫和300°C之間W10°C /分鐘加熱速率收集數據。
[0267]差示掃描量熱法(DSC)分析
[0%引 DSC測量在TA Instruments?型號Q2000、Q1000或2920中用敞口盤裝置進行。將樣 品（約2-6mg)在侶盤中稱量，精確記錄到百分之一毫克，并轉移到DSC。儀器用氮氣W50mL/ 分鐘吹掃。在室溫和300°C之間WlOtV分鐘加熱速率收集數據。W吸熱峰向下而繪圖。
[0269] V.1 N-1 型化合物（I)
[0270] 圖5顯示N-1型結晶化合物（I)的TGA溫譜圖，該譜圖顯示在170°C溫度約0.4%重量 的失重。
[0271] 圖6顯示N-1型結晶化合物（I)的DSC溫譜圖，該譜圖顯示約187°C的烙點。
[0272] V.2 N-2型化合物（I)
[0273] 圖12顯示N-2型結晶化合物（I)的TGA溫譜圖，該譜圖顯示在170°C溫度約0.1 %重 量的失重。
[0274] 圖13顯示N-2型結晶化合物（I)的DSC溫譜圖，該譜圖顯示約186°C的烙點。
[02巧]V.3 N-1型化合物（III)
[0276] 圖19顯示N-1型結晶化合物（III)的TGA溫譜圖，該譜圖顯示在170°C溫度約0.2% 重量的失重。
[0277] 圖20顯示N-1型結晶化合物（III)的DSC溫譜圖，該譜圖顯示約186°C的烙點。
[027引V.2非晶化合物（I)
[02巧]圖26顯示結晶化合物（I)的DSC。
[0280] VI.水蒸氣等溫線測量
[0巧1] 用約lOmg樣品在VTI SGA-lOOSymmetric Vapor Analyzer中收集水分吸附等溫 線。將樣品在60°C干燥，直至得到0.0005 %重量/分鐘的損失速率10分鐘。在25 °C和3或4、5、 15、25、35、45、50、65、75、85和95%畑試驗樣品。在達到0.0003%重量/分鐘的速率35分鐘或 最長600分鐘時，在各RH達到平衡。
[0282] VI.1 N-1 型化合物（I)
[0283] 圖7顯示N-1型結晶化合物（I)的水蒸氣等溫線。
[0284] VI.2 N-1 型化合物（I)
[0285] 圖14顯示N-2型結晶化合物（I)的水蒸氣等溫線。
[0286] VI.3 N-1型化合物（III)
[0287] 圖21顯示N-1型結晶化合物（III)的水蒸氣等溫線。
[0巧引VI. 4非晶化合物（I)
[0289] 圖27顯示非晶化合物（I)的水蒸氣等溫線。
[0290] 出于清楚和理解的目的，前面的公開已通過說明和實施例在一些細節上作了描 述。本發明已參考不同的具體及優選的實施方案和技術作了描述。然而，應了解，在保持在 本發明精神和范圍之內的同時，可進行許多變化和修改。在權利要求范圍內可實施變化和 修改對于本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，應了解，W上描述旨在為說明性的，不 為限制性的。因此，本發明的范圍不應參考W上描述而確定，而應參考權利要求連同運些權 利要求的等價的完全范圍而確定。
【主權項】
1. N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環丙烷-l，l-二 甲酯胺蘋果酸鹽。2. 權利要求1的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(DU-蘋果酸鹽。3. 權利要求1的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為化)-蘋果酸鹽或(D)-蘋果酸鹽。4. 權利要求3的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為化)-蘋果酸鹽。5. 權利要求3的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(D)-蘋果酸鹽。6. 權利要求3至5中任一項的N-(4-{ [6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽是結晶的。7. 權利要求6的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為N-1結晶型，并且所述N-1型通過W下至少一項 表征： (i) 固態 1化 NMR譜具有4個或更多個選自 18.1、42.9、44.5、70.4、123.2、156.2、170.8、 175.7和 182. lppm±0.化pm的峰； (ii) 粉末X-射線衍射圖案I：知區議?^=1.5418某)包含4個或更多個選自12.8±0.2°2Θ、 13.5±0.2° 2目、16.9±0.2° 2目、19.4±0.2° 2目、21.5±0.2° 2目、22.8±0.2° 2目、25.1 ±0.2° 2 0、27.6±〇.2°20的20值，其中結晶型的測量在室溫下;和/或 (iii) x-射線粉末衍射(XRPD)圖案基本與圖1所示圖案一致。8. 權利要求7的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1，1 -二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為基于所述鹽重量至少90 %重量的N-1型。9. 權利要求6的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為N-2結晶型，并且所述N-2型通過W下至少一項 表征： (。固態1化醒時普具有4個或更多個選自23.0、25.9、38.0、41.7、69.7、102.0、122.5、 177.3、179.3、180.0和180.3±0.化口111的峰； (ii)粉末X-射線衍射圖案(CuKa λ=1.54?8屋)包含在20.9±0.2° 2Θ和21.9±0.2° 2Θ 的2目值和2個或更多個選自6.4±0.2° 2目、9.1 ±0.2° 2目、12.0±0.2° 2目、12.8±0.2、13.7± 0.2、17.1±0.2、22.6±0.2、23.7±0.2的2目值，其中結晶型的測量在室溫下;和/或 (i i i) X-射線粉末衍射(XRPD)圖案基本與圖8所示圖案一致。10. 權利要求9的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基）哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)環 丙烷-1，1-二甲酯胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為基于所述鹽重量至少90 %重量的N-2型。11. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求4至10中任一項的N-(4-{[6,7-雙 (甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基佩丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽和藥學 上可接受的賦形劑。12. 權利要求3至10中任一項的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1，1-二甲酯胺蘋果酸鹽用于制造治療癌癥的藥物的用途。13. 權利要求3至10中任一項的N-(4-{[6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺蘋果酸鹽，所述蘋果酸鹽用于治療癌癥的療法。14. 權利要求6至10中任一項的N-(4-{ [6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的化)-蘋果酸鹽的結晶型，其用作治療受試者的甲狀腺 癌的藥物。15. 權利要求6至10中任一項的N-(4-{ [6,7-雙（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'- (4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺的化)-蘋果酸鹽的結晶型，其用作治療受試者的成膠質 細胞瘤的藥物。
【文檔編號】C07D215/22GK106083714SQ201610140984
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2010年1月15日 公開號201610140984.2, CN 106083714 A, CN 106083714A, CN 201610140984, CN-A-106083714, CN106083714 A, CN106083714A, CN201610140984, CN201610140984.2
【發明人】A·St·C·布朗, P·蘭布, W·P·加拉赫爾
【申請人】埃克塞里艾克西斯公司