脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，依次包括以下步驟：1)、初始反應，依次進行以下步驟：①、將脯氨酸、溶劑、吡啶類催化劑投入容器中，再通入氯化氫氣體，室溫下反應生產脯氨酸鹽酸鹽；②、之后將醇投入容器中，繼續通入氯化氫氣體，在回流溫度下進行反應，旋蒸反應液，重結晶冷卻析出固體，用溶劑洗滌后，過濾，濾餅干燥，得脯氨酸酯類鹽酸鹽；濾液旋蒸，作為下一個循環的母液；2)、循環套用：將步驟①中的溶劑改成占步驟①0.5～0.7體積倍的溶劑，以步驟1)所得的母液替代步驟①中吡啶類催化劑，其余同步驟1)，進行脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備，從而實現循環套用。
【專利說明】
脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法
技術領域
[0001 ]本發明設及有機化合物脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 脯氨酸甲醋鹽酸鹽，分子式:C出12C1N02,純品為白色固體。目前主要的合成方法是 采用氯化亞諷作氯化劑，再與醇成醋。
[0003] 例如，在英格蘭威爾±專利1072954中，采用脯氨酸和甲醇，在S0C12的作用下合成 脯氨酸甲醋鹽酸鹽的方法:在冰浴條件下，摩爾比1:1的脯氨酸與SOCh，在甲醇中反應2地， 再經真空脫低沸物后得到產物，產率為98%。此方法雖然產率較高，但由于SOCh活性高，反 應劇烈，須低溫操作，且SOCh毒性較大，放出摩爾量的S〇2，Ξ廢大，原子經濟性差，環境污染 嚴重。
【發明內容】
[0004] 本發明要解決的技術問題是提供一種工藝簡潔、后處理簡單、收率高、污染少的脯 氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法。
[0005] 為了解決上述技術問題，本發明提供一種脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法，依次包 括W下步驟：
[0006] 1)、初始反應，依次進行W下步驟：
[0007] ①、將脯氨酸、溶劑、化晚類催化劑投入容器(例如為Ξ口燒瓶）中，再通入氯化氨 氣體，室溫下反應生產脯氨酸鹽酸鹽(用于保護氨基），反應時間為0.5~1小時;氯化氨氣體 與脯氨酸的摩爾比為1:1;
[000引②、之后將醇投入容器中，繼續通入氯化氨氣體，在回流溫度下進行反應，于共沸 帶水過程中滴加溶劑(滴加溶劑速率=共沸帶水過程溶劑被帶出的速率），從而維持反應中 溶劑的量，反應2~4小時后，旋蒸反應液(反應液冷卻至室溫后減壓旋蒸)從而除去剩余的 溶劑和醇，重結晶冷卻析出固體，用溶劑洗涂后，過濾，分別得濾液和濾餅，濾餅經干燥，得 脯氨酸醋類鹽酸鹽；
[0009] 備注說明：
[0010] 上述濾液由作為產物的脯氨酸醋類鹽酸鹽、作為原料的脯氨酸鹽酸鹽、化晚類催 化劑溶解在溶劑中所形成的；
[0011] 將所述濾液旋蒸至步驟①溶劑的0.5~0.7體積倍(較佳為2Λ體積倍），作為下一 個循環的母液；
[0012] 上述共沸帶水過程蒸出的混合液(該混合液由溶劑和水組成)經除水處理后在下 一個步驟中作為滴加時所需溶劑使用(從而實現循環利用）；
[0013] 脯氨酸與醇的摩爾比為1:1.1~1.5(較佳為1:1.3);
[0014] 脯氨酸與步驟②中的繼續通入的氯化氨氣體的摩爾比為1:0.16~1:0.6(較佳為 1:0.16 ~0.32);
[0015] 脯氨酸與化晚類催化劑摩爾之比為15:1~10:1;
[0016] 2)、循環套用：
[0017] 將步驟①中的溶劑改成占步驟①0.5~0.7體積倍(較佳為1/2~2Λ體積倍）的溶 劑，W步驟1)所得的母液替代步驟①中化晚類催化劑，其余同步驟1 )，進行脯氨酸醋類鹽酸 鹽的制備，從而實現循環套用。
[0018] 作為本發明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的改進:所述化晚類催化劑為化晚 (巧)或4-二甲氨基化晚(DMAP)。
[0019] 作為本發明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的進一步改進：
[0020] 所述溶劑為二氯乙燒、二氯甲燒、甲苯、正己燒或環己燒；
[0021] 溶劑的體積與脯氨酸重量之比為1.2-2.6mL/g。
[0022] 作為本發明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的進一步改進:所述醇為甲醇、乙醇 或丙醇。
[0023] 作為本發明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的進一步改進:步驟②中帶水回流反 應的溫度為35~115°C，反應時間為2~地。
[0024] 作為本發明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的進一步改進:循環套用的次數為至 少5次(即，單次循環后，得到的母液可用于下一個循環套用，套用次數為5次W上）。
[00巧]在本發明中，室溫一般是指10~25Γ。
[0026] 本發明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的合成方法，W化晚類催化劑在合適溶劑中，脯氨酸 與氯化氨先生成脯氨酸鹽酸鹽，然后，在回流溫度下與醇醋化，通過共沸帶出生成水，推動 醋化反應，反應完成后，經過濾、低壓脫除低沸物，重結晶等后處理過程，得到目標產物脯氨 酸醋類鹽酸鹽。重結晶后的母液循環套用，循環次數為5次W上。
[0027] 本發明的脯氨酸醋類鹽酸鹽合成的反應方程式如下：
[002引
[0029] 本發明的方法具有原料成本較低、轉化率較高、后處理較簡單、不需要氯化亞諷等 氯化劑、Ξ廢排放較少等優點，適用于工業化生產。
【具體實施方式】
[0030] 實施例1、一種脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法，W脯氨酸和甲醇為原料，依次進行 W下步驟：
[0031] 1)、初始反應，依次進行W下步驟：
[0032] ①、將11.5g(0.1mol)脯氨酸、30ml二氯乙燒和 0.79g(0.01mol)Py"比晚）投入 250πι1Ξ 口燒瓶中，Wl.25ml/s的速率通入氯化氨氣體(0.化的反應時間內一直W該速率通 入氯化氨氣體），室溫下反應0.化，消耗肥1 0.1mol。
[0033] ②、之后將4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ口燒瓶中，W〇.05ml/s通入氯化氨(3h的反 應時間內一直W該速率通入氯化氨氣體），W保持脯氨酸的鹽酸鹽存在形式，在回流條件 (約84°C)下進行反應，蒸出含水的二氯乙燒（即，為共沸帶水過程蒸出的混合液），并向反應 系統W相同的速度滴加無水二氯乙燒，從而維持反應中二氯乙燒的量基本不變，反應3小時 完成。消耗肥1 〇.〇24mol，共蒸出120mL共沸物（即，含水的二氯乙燒）。所得的反應液冷卻至 室溫后，減壓旋蒸（lOmmHg的壓力、40°C的溫度)除去剩余的二氯乙燒(溶劑)和甲醇，在-10 °(：下重結晶冷卻析出固體，用20ml的0°C冰二氯乙燒洗涂后，過濾，分別得濾液和濾餅，濾餅 40°(：下干燥化，得心脯氨酸甲醋鹽酸鹽12.15旨(0.0734111〇1)，收率為73.4%。
[0034] 濾液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作為下一個循環的母液(即，作為原料投入步驟2) 中）。該濾液中含有脯氨酸醋類鹽酸鹽、作為原料的脯氨酸鹽酸鹽、化晚類催化劑。
[0035] 上述帶水過程蒸出的混合液(含水的二氯乙燒）120ml，經除水處理（用無水硫酸鋼 除水)后得到無水二氯乙燒約llOmL，該無水二氯乙燒可在下述的循環套用中的滴加無水二 氯乙燒時被使用(從而實現循環利用）。
[0036] 上述步驟1)中肥1總用量為0.124mol。
[0037] 2)、首次套用：
[003引①、將11.5g(0.1mol)脯氨酸、15ml二氯乙燒W及步驟1)所得的母液（即步驟1)旋 蒸后所得濾液20ml)投入250mlS 口燒瓶中，W1.25ml/s的速率通入氯化氨氣體，室溫下反 應0.化，消耗肥1 O.lmol。
[00例②、之后將4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ 口燒瓶中，繼續通入氯化氨氣體(0.05ml/ S)，在回流條件下，蒸出含水的二氯乙燒，并向反應系統W相同的速度滴加無水二氯乙燒 (可使用步驟1)除水處理后所得的二氯乙燒），從而維持反應中二氯乙燒的量基本不變，反 應3小時后，消耗HC1 0.024mol，共蒸出共沸物(含水的二氯乙燒）130ml。所得的反應液冷卻 至室溫后，再減壓旋蒸（lOmmHg的壓力、40°C的溫度)反應液除去剩余的二氯乙燒(溶劑）和 甲醇，在-10°C下重結晶冷卻析出固體，用20ml的(TC冰二氯乙燒洗涂后，過濾，分別得濾液 和濾餅，濾餅40°C下干燥化，得脯氨酸甲醋鹽酸鹽14.3g(0.0866mol)收率為86.6%。
[0040] 蒸出的帶水混合液(含水的二氯乙燒，即，共沸物)約130ml，經除水處理后，得到無 水二氯乙燒約120mL，該無水二氯乙燒可在下述的循環套用中的滴加無水二氯乙燒時被使 用(從而實現循環利用）。
[0041] 濾液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作為下一個循環的母液(即，作為原料投入步驟3) 中）。
[0042] 上述步驟2)中肥1總用量為0.124mol。
[0043] 3)、第二次套用：
[0044] ①、將11.5g(0.1mol)脯氨酸、20ml二氯乙燒W及步驟2)所得母液（即步驟2)旋蒸 后濾液20ml)投入250mlS口燒瓶中，W1.25ml/s的速率通入氯化氨氣體，室溫下反應0.化， 消耗肥lO.lmol。
[0045] ②、之后將4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ 口燒瓶中，繼續通入氯化氨氣體(0.05ml/ S)在回流條件下，蒸出含水的二氯乙燒，并向反應系統W相同的速度滴加無水二氯乙燒(可 使用步驟2)除水處理后所得的二氯乙燒），從而維持反應中二氯乙燒的量基本不變，反應3 小時后，消耗HC10.024mol，共蒸出共沸物(含水的二氯乙燒)約140ml。所得的反應液冷卻至 室溫后，再減壓旋蒸（10mm化的壓力、40°C的溫度)反應液除去剩余的二氯乙燒(溶劑)和甲 醇，在-10°C下重結晶冷卻析出固體，用20ml的(TC冰二氯乙燒洗涂后，過濾，分別得濾液和 濾餅，濾餅40°C下干燥化，得脯氨酸甲醋鹽酸鹽16.5g(ο. 0996mol)收率為99.6%。
[0046] 蒸出的共沸物(含水的二氯乙燒)經除水處理后，得到無水二氯乙燒，該無水二氯 乙燒可在下述的循環套用中的滴加無水二氯乙燒時被使用(從而實現循環利用）。
[0047] 濾液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作為下一個循環的母液（即，作為原料投入后續步 驟中）。
[004引上述步驟3)中肥1總用量為0.124mol。
[0049] (4)、重復上述套用，至第5次時，脯氨酸甲醋鹽酸鹽16.5g(0.0996mol)收率為 99.6%。
[(K)加]實施例2~實施例10、
[0051]改變實施例1中的W下反應條件:選用溶劑（簡稱S)、醇(Acohol)、催化劑(Cat)、 HC1總用量(簡稱Μ)、溶劑用量(V)、反應時間（簡稱t)，得到實施例2~10,從而獲得相應的脯 氨酸醋類鹽酸鹽的產品質量(W)、產品收率簡稱(y)。具體內容及數據結果見表1。
[0化2] 表1
[0化3]
「00541
[ο化5]
[0化6] 備注說明：
[0057]當醇為甲醇時，所得產物為脯氨酸甲醋鹽酸鹽；
[005引當醇為乙醇時，所得產物為脯氨酸乙醋鹽酸鹽；
[0059] 當醇為丙醇時，所得產物為脯氨酸丙醋鹽酸鹽。
[0060] 對比例1、將實施例1中的溶劑由"二氯乙燒"改成"甲醇"，相應的洗涂時所用的"冰 二氯乙燒"也改成"甲醇"；其余等同于實施例1。
[0061] 表 2
[0062]
[0063] 此過程也可W循環，但是由于醋化反應是一個平衡反應，本發明用二氯乙燒可W 帶出反應體系的水，推動反應的正向移動，提高產物的收率。
[0064] 最后，還需要注意的是，W上列舉的僅是本發明的若干個具體實施例。顯然，本發 明不限于W上實施例，還可W有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容 直接導出或聯想到的所有變形，均應認為是本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是依次包括以下步驟： 1 )、初始反應，依次進行以下步驟： ① 、將脯氨酸、溶劑、吡啶類催化劑投入容器中，再通入氯化氫氣體，室溫下反應生產脯 氨酸鹽酸鹽，反應時間為0.5~1小時;氯化氫氣體與脯氨酸的摩爾比為1:1; ② 、之后將醇投入容器中，繼續通入氯化氫氣體，在回流溫度下進行反應，于共沸帶水 過程中滴加溶劑，從而維持反應中溶劑的量，反應2~4小時后，旋蒸反應液，重結晶冷卻析 出固體，用溶劑洗滌后，過濾，分別得濾液和濾餅，濾餅經干燥，得氨基酸芐酯鹽酸鹽； 將所述濾液旋蒸至步驟①溶劑的〇. 5~0.7體積倍，作為下一個循環的母液； 上述共沸帶水過程蒸出的混合液經除水處理后在下一個步驟中作為滴加時所需溶劑 使用； 脯氨酸與醇的摩爾比為1:1.1~1.5; 脯氨酸與步驟②中的繼續通入的氯化氫氣體的摩爾比為1 :〇. 16~1:0.6; 脯氨酸與吡啶類催化劑摩爾之比為15:1~10:1; 2)、循環套用： 將步驟①中的溶劑改成占步驟①0.5~0.7體積倍的溶劑，以步驟1)所得的母液替代步 驟①中吡啶類催化劑，其余同步驟1)，進行脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備，從而實現循環套用。2. 根據權利要求1所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是:所述吡啶類催化劑 為吡啶或4-二甲氨基吡啶。3. 根據權利要求2所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是： 所述溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、正己烷或環己烷； 溶劑的體積與脯氨酸重量之比為1.2-2.6mL/g。4. 根據權利要求2或3所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是:所述醇為甲醇、 乙醇或丙醇。5. 根據權利要求4所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是:步驟②中帶水回流 反應的溫度為35~115°C，反應時間為2~4h。6. 根據權利要求1~5任一所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是:循環套用 的次數為至少5次。
【文檔編號】C07D207/16GK106083684SQ201610516980
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月1日
【發明人】祁超, 高銳, 葛新, 楊建平
【申請人】馬鞍山德鴻生物技術有限公司