一種3,5?二芳基?2,6,6?三氰基?1?亞氨基?2,4?環(huán)己二烯衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種3,5?二芳基?2,6,6?三氰基?1?亞氨基?2,4?環(huán)已二烯衍生物的合成方法，該方法先將查耳酮衍生物與丙二腈二聚體在堿的促進下室溫反應，得到相應的邁克爾加成產(chǎn)物，然后將邁克爾加成產(chǎn)物在堿的促進下發(fā)生關(guān)環(huán)和氧化脫氫反應，即可得到3,5?二芳基?2,6,6?三氰基?1?亞氨基?2,4?環(huán)已二烯衍生物。與傳統(tǒng)的方法相比，本發(fā)明的兩步合成中使用了價格低廉的普通堿作為促進劑，有效降低了成本，且產(chǎn)物收率高，特別是在構(gòu)建環(huán)已二烯衍生物中，應用這種方法，環(huán)已二烯中取代基的選擇有較大的靈活性。本發(fā)明方法合成的3,5?二芳基?2,6,6?三氰基?1?亞氨基?2,4?環(huán)已二烯衍生物可用于雜多環(huán)化學、天然抗生素的合成、抗癌藥物的合成及天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造研究領(lǐng)域。
【專利說明】
-種3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氨基-1 -亞氨基-2，4-環(huán)己二稀衍 生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于1-亞氨基環(huán)己二締衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設及一種3,5-二芳 基-2,6,6-Ξ氯基-1 -亞氨基-2,4-環(huán)己二締衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-亞氨基環(huán)己二締分子是一個重要的有機合成子，由其出發(fā)可形成多種衍生物， 因此該有機合成子歷來受到廣泛關(guān)主，有關(guān)1-亞氨基環(huán)己二締的合成方法已有大量文獻報 道。然而有關(guān)五取代1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締衍生物的合成方法卻很少。迄今為止，3,5-二 芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)己二締的合成僅見Ξ例，合成的化合物僅有一種。第 一例是由3-化嗦甲酯氨基苯乙酬、4-甲氧基二氯基苯乙締、丙二臘Ξ組分兩步法，得到3,5- 二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)己二締(化合物Α)，反應方程是如下：
[0003]
[0004] 第二例是由1,1-二氯基-2-甲基-2-(4-化嗦甲酯氨基苯基）乙締與4-甲氧基二氯 基苯乙締在乙醇中回流而得(化合物A)，反應方程是如下：
[0005]
[0006] 第Ξ例是用化嗦二甲酸酢、3-氨基苯乙酬、丙二臘、4-甲氧基二氯基苯乙締四組分 Ξ步反應合成3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)己二締(化合物A)，反應方程如 下：
[0007]
[000引 W上合成方法所得到的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)己二締收率 最高不超過68 %。由于3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)己二締分子結(jié)構(gòu)中，六 元環(huán)中具有一個共輛的二締單元，該結(jié)構(gòu)單元很容易發(fā)生Diels-Alder反應形成稠環(huán)化合 物;也由于3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)己二締分子結(jié)構(gòu)中含有多個功能 基團，其中1-位亞氨基和2-位氯基、1-位亞氨基和6位氯基W及6-位季碳上的兩個氯基均可 發(fā)生4+2、3+3、3+2等成環(huán)反應，能形成稠環(huán)或螺雜環(huán)化合物。因此，3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯 基-1-亞氨基-2,4-環(huán)己二締可用于雜多環(huán)化合物的合成、天然抗生素的合成、抗癌藥物的 合成及天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造研究領(lǐng)域。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于填補3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4- 環(huán)己二締合成方法極少的缺陷，克服現(xiàn)有合成中收率偏低的缺點，提供一種在溫和條件下， 在有機介質(zhì)中，在普通堿的促進下，由1，3-二芳基丙締酬-1 (查耳酬衍生物)與2-氨基-1，1， 3- Ξ氯基丙締(丙二臘二聚體)兩步合成3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)己二 締衍生物的方法。
[0010] 解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案由下述步驟組成：
[0011] 1、在極性較大的有機溶劑中，將式I所示的查耳酬衍生物、式II所示的丙二臘二聚 體、堿按摩爾比為1:1:0.5~2.5混合均勻，室溫攬拌2~24小時，分離純化產(chǎn)物，得到式III 所示的邁克爾加成產(chǎn)物。
[0012]
[0013] 2、在有機溶劑中，將式III所示的邁克爾加成產(chǎn)物、堿、2,3-二氯-5,6-二氯基-1， 4- 苯釀按摩爾比為1:1~3:1~3混合均勻，并加入3A分子篩，20~80°C攬拌6~18小時，分 離純化產(chǎn)物，得到式IV所示的3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締衍生物。
[0014]
[001引上述式I、式III、式IV中的Ari和An各自獨立的代表苯基、Cl~C4烷基取代苯基、Cl ~C4烷氧基取代苯基、面素和Cl~C4烷氧基取代的苯基、面代苯基、硝基取代苯基中的任意 一種，優(yōu)選Ari和An各自獨立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-面-4,5-二甲氧基 苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-Ξ甲氧基苯基、4-漠苯基、4-氣苯基、4-氯 苯基、4-硝基苯基中的任意一種。
[0016] 上述步驟1中，優(yōu)選式I所示的查耳酬衍生物、式II所示的丙二臘二聚體、堿的摩爾 比為1:1:1~2,其中所述的堿為乙酸鋼、K2W3、Κ肥化、化2(：化、Κ3Ρ化、化0Η、Κ0Η、乙醇鋼、甲醇 鋼中的任意一種。
[0017] 上述步驟2中，優(yōu)選式III所示的邁克爾加成產(chǎn)物、堿、2,3-二氯-5,6-二氯基-1,4- 苯釀的摩爾比為1:2:1，其中所述的堿為Na0H、K0H、乙醇鋼、甲醇鋼中的任意一種。
[0018] 上述步驟1中，所述的極性較大的有機溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酯 胺、乙臘、二甲亞諷中的任意一種;步驟2中，所述的有機溶劑優(yōu)選二氯甲燒、丙酬、N，N-二甲 基甲酯胺、乙臘、二甲亞諷中的任意一種。
[0019] 上述步驟2中，優(yōu)選所述的3甚分子篩與邁克爾加成產(chǎn)物質(zhì)量比為1~2:1。
[0020] 本發(fā)明所用的查爾酬衍生物中，不論芳環(huán)上帶有何種取代基及取代基在芳環(huán)的何 種位置，所合成的3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)己二締衍生物具有如下的 結(jié)構(gòu)特征:環(huán)內(nèi)存在一個共輛雙鍵，該官能團與締控或烘控能發(fā)生Diels-Alder反應，形成 稠環(huán)化合物；環(huán)上的亞氨基與Ξ個氯基處在了鄰位，運種結(jié)構(gòu)可進一步發(fā)生4+2的關(guān)環(huán)反 應，環(huán)中的季碳原子連有兩個氯基，提供了可發(fā)生3巧或3+2的成環(huán)反應的結(jié)構(gòu)，形成螺環(huán)化 合物，可用于生物堿、天然產(chǎn)物的全合成及結(jié)構(gòu)改造、合成抗生素、抗癌、抗病毒藥物等領(lǐng) 域，為藥物分子合成和天然產(chǎn)物全合成及結(jié)構(gòu)改造提供新的技術(shù)。
[0021] 發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)，為了使該反應快速、高效，必須在堿的促進下才能實現(xiàn)，不 加堿兩步反應均不能發(fā)生，而堿的種類和用量對反應起著決定性作用。另外，溶劑對該反應 也起著重要的控制作用，在水相介質(zhì)中，在堿的存在下，丙二臘二聚體中的氯基會發(fā)生水 解，導致該反應不能發(fā)生。因此，該反應必須在有機介質(zhì)中才能完成。但由于有機溶劑的種 類不同，其極性大小有差別，對該反應的控制能力大小也有差別。實驗證明，有機溶劑的極 性越大，對該反應的控制能力越大。在第二步反應中，反應溫度對收率有很大影響，溫度偏 低(如〇°C)，反應不能發(fā)生，溫度太高，生成物復雜，反應收率下降。該反應在20-80°C下均能 發(fā)生，優(yōu)選的反應溫度為40°C。
[0022] 本發(fā)明的優(yōu)點在于：
[0023] 1、本發(fā)明提供了 一個在多種溶劑中均能合成3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨 基-2,4-環(huán)己二締衍生物合成方法，如第一步的邁克爾加成反應可在甲醇、乙醇、丙醇、N，N- 二甲基甲酯胺、乙臘、二甲亞諷等溶液劑中進行。第二步的分子內(nèi)親核加成/消去反應及氧 化脫氨反應，也能在多種溶劑中進行，如二氯甲燒、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺、乙臘、二甲亞 諷等。
[0024] 2、本發(fā)明使用了普通的堿作為促進劑，促進劑穩(wěn)定易得，價格低廉，與傳統(tǒng)的方法 相比，避免了價格昂貴的貴金屬鈕或其它過度金屬配合物的使用，不但有效降低了合成成 本，而且對于藥物合成中避免了金屬殘余量超標的可能。
[0025] 3、本發(fā)明第二步的分子內(nèi)親核加成/消去反應及氧化脫氨反應過程中，有兩次生 成水的反應。第一次是分子內(nèi)親核加成/消去反應，要生成一分子水;第二次是氧化脫氨后 要生成水，反應中水的大量積累對反應不利。為了高收率的得到目標產(chǎn)物，第二步聯(lián)合使用 了廉價的添加劑3A分子篩及氧化劑2，3-二氯-5，6-二氯基-1，4-苯釀，3A分子篩起到了脫 水作用，2，3-二氯-5，6-二氯基-1，4-苯釀起到了氧化脫氨生成水的作用。
[0026] 4、本發(fā)明雖然由兩步反應完成，但每步反應的收率都很局，每步反應的最局收率 均可達到96 %。
[0027] 5、本發(fā)明合成3,5-二芳基-2,6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)己二締衍生物的方 法，所得到的產(chǎn)物中具有多個化學活性官能團。其中環(huán)己二締的環(huán)中有一個共輛雙鍵，可進 行Diels-Alder反應形成稠環(huán)化合物；3，5位有不同的芳基取代基，運些取代基在很多藥物 分子中都是有效的活性官能團；而亞氨基與氯基均處在了環(huán)己二締的1，2位和1，6位，運個 1-位的亞氨基與2-位或6位上的氯基可組成1,4-偶極的特殊結(jié)構(gòu)，可發(fā)生4+2關(guān)環(huán)反應，可 形成雜多環(huán)化合物;環(huán)己二締6位季碳原子同時連有兩個氯基，可發(fā)生3巧的成環(huán)反應形成 螺環(huán)化合物。運樣一個有效的合成子的發(fā)明，可為合成其它復雜的稠環(huán)或雜多環(huán)化合物提 供新的路線。
【具體實施方式】
[0028] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進一步詳細說明，但本發(fā)明不限于運些實施例。
[00巧]實施例1
[0030] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3，5-二苯基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締為例， 具體合成方法為：
[0031]
[0032] 1、向50mL干燥的單口燒瓶中依次加入0.4161g(2mmol) 1,3-二苯基丙締酬-1、 0.2642g( 2mmol) 2-氨基-1，1，3-Ξ 氯基丙締、0.4246g( 2mm〇UK3P〇4、5mL甲醇，常溫攬拌 2 小 時，加入20mL乙酸乙醋，混合物用飽和食鹽水洗Ξ次，有機相W無水硫酸鋼干燥過夜，過濾 除去干燥劑，減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜分離石油酸與乙酸乙醋的體積比為4:1的 混合液為洗脫劑）、減壓濃縮、真空干燥后，得到1,3-二苯基-3-(2-氨基-1，1，3-Ξ氯基締丙 基)丙酬-1，產(chǎn)率為95%。
[0033] 2、在50 血 Ξ 頸燒瓶中依次加入0.3404g (Immo 1) 1，3-二苯基-3-( 2-氨基-1，1，3-Ξ 氯基締丙基）丙酬-1、〇. 1361g(2mmol)乙醇鋼、0.227g( Immol )2,3-二氯-5,6-二氯基-1,4- 苯釀、0.3404g:3A分子篩、5mL乙臘，40°C攬拌12小時，加入20mL乙酸乙醋，再加入0.63g (5mmol)亞硫酸鋼，攬拌1小時，還原體系中未反應完的2，3-二氯-5，6-二氯基-1，4-苯釀，過 濾分子篩，并用丙酬洗涂，混合液用飽和食鹽水洗涂Ξ次，有機相W無水硫酸鋼干燥過夜， 過濾除去干燥劑，減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜分離石油酸與乙酸乙醋的體積比為1: 1的混合液為洗脫劑）、減壓濃縮、真空干燥后，得到黃色粉末3,5-二苯基-2,6,6-Ξ氯基-1- 亞氨基-2,4-環(huán)已二締，產(chǎn)率91%，烙點243~245°C(乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0034] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(ppm):8.10(dd，J = 7.5、2.1Hz，2H)，7.53(dd，J = 7.5、 2.0Hz，2H)，7.46(s，lH)，7.44(s，2H)，7.42(s，lH)，7.40(s，2H)，7.07(s，lH)。
[003引 1化醒R(100MHz，DMS0)S(ppm):161.56，156.76，155.22，137.75(2)，129.86(2)， 129.13(3) ,128.53(2) ,127.02(3) ,122.63,117.07(3) ,109.42,91.54,30.88。
[0036] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C2iHi2N4( [M]+Na+) 343.0954，實測值343.0950。
[0037] 實施例2
[0038] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(4-氣苯基)-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已 二締為例，具體合成方法為：
[0039]
[0040] 在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-苯基-3-(4-氣苯 基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至5小時，其他步驟與實施例1相同，得到磚紅色粉末3- (4-氣苯基)-5-苯基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締，產(chǎn)率為78%，烙點〉300°C(乙 酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[004。1h 醒R(400MHz，DMS0)S(ppm):8.13(dd，J = 6.6、3.1Hz，2H)，7.67(dd，J = 8.7、 5.4Hz，2H)，7.49(d J = 1.7Hz，lH)，7.48(d J= 1.9Hz，2H)，7.36(tJ = 8.9Hz，2H)，7.15(s， IH)。
[0042] 13c NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.57,160.94,156.57,154.45,137.19,130.88， 130.05(2),128.56(2)'127.01(2)'122.12,116.88,115.54(3),115.33(2),109.75,91.99， 30.06。
[00創(chuàng)高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C2iHiiFN4([M]+Na+)361.0860,實測值361.0862。
[0044] 實施例3
[0045] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(4-氣苯基）-5-(4-甲氧基苯基）-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨 基-2，4-環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[0046]
[0047] 在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-(4-甲氧基苯 基)-3-(4-氣苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至5小時，其他步驟與實施例1相同，得到 棟色粉末3-(4-氣苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,6,6-二氛基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締，廣率 為89%，烙點〉30(TC(乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[004引 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.14(d，J = 8.9Hz，2H)，7.65(dd，J = 8.7、5.5Hz， 2H)，7.35(t，J = 8.8Hz，2H)，7.09(s，lH)，7.03(d，J = 8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)。
[0049] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):163.36,161.66,161.16,160.60,156.25,154.02, 134.26,130.82(2),129.83,128.66,122.49,117.13(3),115.42(2),113.89(2) ,108.55, 90.51，55.25,30.88。
[0050] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C22Hi3FN4〇([M]+Na+)391.0966,實測值391.0971。
[0化1 ] 實施例4
[0052] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(-硝基苯基)-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已 二締為例，具體合成方法為：
[0化3]
[0054] 在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-苯基-3-(4-硝基 苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至6小時，其他步驟與實施例1相同，得到棟色粉末3-(- 硝基苯基)-5-苯基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締，產(chǎn)率為90%，烙點〉300°C (乙 酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0055] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.36(d，J = 8.8Hz，2H)，8.18(dd，J = 7.7、1.9Hz， 2H)，7.90(d，J=8.7Hz，2H)，7.49(s，lH)，7.48(s，2H)，7.21(s，lH)。
[0056] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.48,157.00,153.14,147.72,144.26,137.49, 130.20(2) ,130.03(2) ,128.55,127.09(2),123.42(2)'122.11,116.51(3),109.01,90.79, 30.88。
[0化7]高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C2iHii 化 〇2( [M]+Na+)388.0805，實測值388.0803。
[0化引實施例5
[0059] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4- 環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[0060]
[0061] 在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-苯基-3-(4-甲氧 基苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至4小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色粉末3- (4-甲氧基苯基)-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締，產(chǎn)率為71%，烙點254~ 256°C(乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0062] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.07(dd，J = 6.2、2.7Hz，2H)，7.63(d，J = 8.7Hz， 2H)，7.52(d，J = 3.3Hz，2H)，7.52(s，lH)，7.18(s，lH)，7.09(d，J = 8.7Hz，2H)，3.84(s，3H)。 [006；3] "C 匪R(100MHz，DMS0)S(郵m):160.56(2)，156.29，155.33，136.13，130.28, 129.08(2),128.64(2),127.41(3)，121.03,116.52(2)，113.87(3)，110.50,92.98,55.34, 30.88ο
[0064]高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C22Hi4N4〇([M]+Na+)373.1060,實測值373.1061。
[00化]實施例6
[0066] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(3,4,5-Ξ甲氧基苯基）-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨 基-2，4-環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[0067]
[006引在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-苯基-3-(3,4,5- Ξ甲氧基苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至6小時，其他步驟與實施例1相同，得到棟色 粉末3-(3,4,5-Ξ甲氧基苯基）-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締，產(chǎn)率為 60%，烙點〉30(TC (乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0069] 1h 醒R(400MHz，DMS0)δ(ppm):8.02(d，J = 8.細z，2H)，7.60(d，J = 8.7Hz，2H)， 7.11(d，J = 9.2Hz，2H)，7.08(d，J = l.細z，lH)，7.06(s，lH)，3.84(s，9H)。
[0070] "C 醒R(100MHz，DMS0)S(ppm):161.30，160.51，159.27，156.21，154.86，130.34 (3),129.12(2),128.14(3),121.08,116.59,113.98(3),109.712(2),92.48,55.32(3)， 30.88。
[00川高分辨率質(zhì)譜HRMS:計算值C2化8抓03( [M]+Na+)433.1271，實測值433.1271。
[0072] 實施例7
[0073] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(4-甲苯基)-5-(4-氯苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2, 4-環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[0074]
[0075] 在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-(4-氯苯基)-3- (4-甲基苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至6小時，在實施例1的步驟2中，反應時間縮短 至8小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色粉末3-(4-甲苯基)-5-(4-氯苯基)-2,6,6-Ξ 氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締，產(chǎn)率為95%，烙點〉30(TC(乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0076] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(ppm):8.17(d，J = 8.6Hz，2H)，7.53(d，J = 8.Wz，2H)， 7.48(d，J = 8.0Hz，2H)，7.31(d，J = 7.9Hz，2H)，7.13(s，lH)，2.37(s，3H)。
[0077] 1化醒R(1〇〇MHz，DMS0)S(ppm):161.39，155.05(2),138.88,136.43，1：M.67(2)， 129.04(6),128.44(2),122.55,116.83(3),109.26,91.68,30.06,20.79。
[007 引高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C22Hi3ClN4([M]+Na+) 391.0721，實測值391.0725。
[0079] 實施例8
[0080] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(4-甲氧基苯基）-5-(4-氯苯基）-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨 基-2，4-環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[0081]
[0082]在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-(4-氯苯基)-3- (4-甲氧基苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至7小時，在實施例1的步驟2中，反應時間縮 短至8小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色粉末合成3-(4-甲氧基苯基）-5-(4-氯苯 基)-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締，產(chǎn)率為96%，烙點〉300°C (乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表 征數(shù)據(jù)如下：
[008；3] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(ppm):8.19(d，J = 8.6Hz，2H)，7.58(d，J = 8.7Hz，2H)， 7.54(d，J = 8.6Hz，2H)，7.15(s，lH)，7.08(d，J = 8.7Hz，2H)，3.84(s，3H)。
[0084] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.55,160.12,155.30,154.96,136.63,134.60, 130.06,129.81(2),128.77(2),128.52(2),122.50,117.20(2),113.89(2),109.12,91.70, 55.22,30.88ο
[0085] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C22Hi3ClN4〇([M]+Na+)407.0670,實測 407.0668。
[0086] 實施例9
[0087] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨 基-2，4-環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[008引
[0089] 在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-(4-硝基苯基)- 3-(4-甲氧基苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至12小時，在實施例1的步驟2中，反應時 間縮短至7小時，其他步驟與實施例1相同，得到磚紅色粉末3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基 苯基)-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締，收率為95%，烙點〉300°C (乙酸乙醋），結(jié)構(gòu) 表征數(shù)據(jù)如下：
[0090] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.42(d，J = 9.0Hz，2H)，8.32(d，J = 8.1Hz，2H)， 7.60(d，J = 8.5Hz，2H)，7.26(s，lH)，7.09(d，J = 8.7Hz，2H)，3.85(s，3H)。
[0091] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.66,160.10,155.23,154.31,147.89,143.90, 130.12,129.45(2),128.13(2),123.64(2),122.14,116.82(3),113.93(2),110.37,92.63, 55.28,30.08。
[OOW]高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C22Hi3N5〇3([M]+Na+)418.0911，實測值 418.0913。
[0093] 實施例10
[0094] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(4-漠苯基)-5-(4-硝基苯基)-2,6，6-Ξ氯基-1-亞氨基- 2，4-環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[0095]
[0096] 在實施例1的步驟1中，所用的1，3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-(4-硝基苯基)- 3-(4-漠苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至8小時，其他步驟與實施例1相同，得到磚紅 色粉末3-(4-漠苯基)-5-(4-硝基苯基）-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締，收率為 90%，烙點〉30(TC (乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0097] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.41(d，J = 8.6Hz，2H)，8.32(d，J = 8.6Hz，2H)， 7.74(d，J = 8.3Hz，2H)，7.58(d，J = 8.3Hz，2H)，7.29(s，lH)。
[0098] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.59,154.52,148.33,143.67,136.52,131.46, 130.77(2),128.28(2),123.67(3),122.90(2),122.02,116.55(3) ,110.18,92.44,30.09。
[0099] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C2iHi〇BrN5〇2( [M]+Na+)465.9916，實測值465.9912。
[0100] 實施例11
[0101] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-苯基-5-(4-硝基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán) 已二締為例，具體合成方法為：
[0102]
[0103] 在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-(4-硝基苯基)- 3-苯基-丙締酬-1替換，反應時間延長至3小時，其他步驟與實施例1相同，得到磚紅色粉末 3-苯基-5-(4-硝基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締，收率為92%，烙點>300 °C (乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0104] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.43(d，J = 8.9Hz，2H)，8.33(d，J = 8.9Hz，2H)， 7.62(d，J = 3.細z，2H)，7.54(d，J = 5.1Hz，3H)，7.29(s，lH)。
[0105] 13〇 NMR(100MHz，DMS0)S(wm):161.60，155.57，154.49，147.84，143.76，137.55, 129.19(3),128.57(2),128.16(3),123.66(3)，122.17,116.58(3)，110.40,92.77,30.88。
[0106] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C21H11 化 〇2( [M]+Na+)388.0810，實測值388.0809。
[0107] 實施例12
[010引 W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4- 環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[0109]
[0110]在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-(4-甲氧基苯 基)-3-苯基-丙締酬-1替換，反應時間延長至5小時，在實施例1的步驟2中，反應時間延長至 14小時，其他步驟與實施例1相同，得到磚紅色粉末3-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-2，6，6-Ξ氯 基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締，產(chǎn)率為62%，烙點〉30(TC(乙酸乙醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0111] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.12(d，J = 8.6Hz，2H)，7.60(d，J = 7.9Hz，2H)， 7.52(d，J = 5.6Hz，3H)，7.10(s，lH)，7.04(d，J = 8.6Hz，2H)，3.82(s，3H)。
[0112] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):160.91,156.06,155.33,137.76,129.69,129.13, 128.91(3),128.63(2),128.26(2),122.16,116.83(3),113.92(2),108.93,91.11,55.09, 30.79。
[011；3]高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C22Hi4N4〇([M]+Na+)373.1060,實測值373.1064。
[0114] 實施例13
[0115] W合成結(jié)構(gòu)式如下的3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亞 氨基-2，4-環(huán)已二締為例，具體合成方法為：
[0116]
[0117]在實施例1的步驟1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩爾的1-(4-甲氧基苯 基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙締酬-1替換，反應時間延長至8小時，在實施例1的步驟2中，反應 時間延長至18小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色粉末3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧 基苯基）-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締，產(chǎn)率為86%，烙點270~272°(：(乙酸乙 醋），結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[011 引 1η 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.02(d，J = 8.8Hz，2H)，7.60(d，J = 8.7Hz，2H)， 7.11(d，J = 9.2Hz，2H)，7.08(d，J = 1.6Hz，2H)，7.06(s，lH)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)。
[0119] ?3〇 醒R(1〇〇MHz，DMSO)S(卵m):161.30,160.39,159.27,156.21,154.86,130.24 (2),129.12(2),128.14(2)，121.08,116.59(3)，114.08(4)，109.81，92.54,55.32(2)， 30.90ο
[0120] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計算值 C2 曲 6Ν402([Μ]+Η+)381.1346,實測值381.1352。
[〇12。 上述實施例1~13中，步驟1中所用的K3PO4可用等摩爾的乙酸鋼、K20)3、KH(X)3、 Na2C〇3、NaOH、K0H、乙醇鋼或甲醇鋼替換，甲醇用等體積的乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酯胺、乙 臘或二甲亞諷替換;步驟2中所用的乙醇鋼可用等摩爾的Na0H、K0H或甲醇鋼替換，乙臘用等 體積的二氯甲燒、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺或二甲亞諷替換，其他步驟與相應實施例相同。
【主權(quán)項】
1. 一種3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締衍生物的合成方法，其特 征在于它由下述步驟組成： (1) 在極性較大的有機溶劑中，將式I所示的查耳酬衍生物、式II所示的丙二臘二聚體、 堿按摩爾比為1:1:0.5~2.5混合均勻，室溫攬拌2~24小時，分離純化產(chǎn)物，得到式ΙΠ 所示 的邁克爾加成產(chǎn)物；(2) 在有機溶劑中，將式ΙΠ 所示的邁克爾加成產(chǎn)物、堿、2,3-二氯-5,6-二氯基-1,4-苯 釀按摩爾比為1:1~3:1~3混合均勻，并加入3A分子篩，20~80°C攬拌6~18小時，分離純 化產(chǎn)物，得到式IV所示的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締衍生物；上述式I、式III、式IV中的Ari和An各自獨立的代表苯基、Cl~C4烷基取代苯基、Cl~C4 烷氧基取代苯基、面素和Cl~C4烷氧基取代的苯基、面代苯基、硝基取代苯基中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:所述的Ari和An各自獨立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯 基、2-面-4,5-^?甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3,5-^?甲氧基苯基、3,4,5-二甲氧基苯基、4- 漠苯基、4-氣苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締衍生 物的合成方法，其特征在于:在步驟(1)中，式I所示的查耳酬衍生物與式II所示的丙二臘二 聚體、堿的摩爾比為1:1:1~2。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締衍生物 的合成方法，其特征在于：在步驟（1)中，所述的堿為乙酸鋼、K2〇)3、KH(X)3、Na2C〇3、K3P〇4、 NaOH、KOH、乙醇鋼、甲醇鋼中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:在步驟(1)中，所述的極性較大的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、N, N-二甲基甲酯胺、乙臘、二甲亞諷中的任意一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亞氨基-2,4-環(huán)已二締衍生 物的合成方法，其特征在于:在步驟(2)中，式III所示的邁克爾加成產(chǎn)物、堿、2,3-二氯-5， 6-二氯基-1,4-苯釀的摩爾比為1:2:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:在步驟(2)中，所述的堿為化ΟΗ、ΚΟΗ、乙醇鋼、甲醇鋼中的任意一 種。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:在步驟(2)中，所述的有機溶劑為二氯甲燒、丙酬、Ν，Ν-二甲基甲 酷胺、乙臘、二甲亞諷中的任意一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亞氨基-2，4-環(huán)已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:在步驟(2)中，所述的3Α分子篩與邁克爾加成產(chǎn)物質(zhì)量比為1~ 2:1。
【文檔編號】C07C253/30GK106083649SQ201610393364
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月6日 公開號201610393364.X, CN 106083649 A, CN 106083649A, CN 201610393364, CN-A-106083649, CN106083649 A, CN106083649A, CN201610393364, CN201610393364.X
【發(fā)明人】陳戰(zhàn)國, 王丹, 康夢, 侯丹
【申請人】陜西師范大學