一種鹽酸左旋米那普侖的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種鹽酸左旋米那普倫的制備方法，本發明提供的制備方法，通過具有式(II)結構的化合物與堿混合反應，得到混合液；然后再向得到的混合液中加入酸反應，得到式(III)結構的化合物；最后將式(III)結構的化合物成鹽，得到鹽酸左旋米那普倫，其中，通過在式(II)化合物轉化為式(III)化合物的過程中采用先與堿反應再與酸反應達到脫去鄰苯二甲酸的目的，不僅使得得到的產物純度高，而且收率高。
【專利說明】
-種鹽酸左旋米那普侖的制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及藥物合成領域，尤其設及一種鹽酸左旋米那普侖的制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸左旋米那普侖化日￥〇111；[1]1日(^9拘]1而化〇證1〇1'1(1日），結構式如式（1)所示，化 學名稱為（lS，2R)-2-(氨甲基)-N，N-二乙基-1-苯基-環丙甲酯胺鹽酸鹽，
[0003]
[0004] 鹽酸左旋米那普侖是由森林實驗室(Forest Laboratories)與皮埃爾-法布爾藥 劑公司（Pierre Fabre Medicament)聯合研制的新型SNRI類藥物用于治療成人重型抑郁障 礙，運也是經抑A批準在美國上市的第四種5-徑色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
[0005] 鹽酸左旋米那普侖中含有兩個手性中屯、，目前，制備運類含有手性中屯、的分子有 不對稱拆分和不對稱合成兩種方法;其中，通過采用光學活性的酸進行拆分的報道比較多， 如:W02015092502A1報道了采用N-保護苯甘氨酸作為拆分試劑在異丙醇中對消旋的米那普 侖進行了拆分;CN 101195583 B報道了采用徑基苯甲酸衍生物保護的酒石酸作為拆分試劑 在異丙醇中對消旋的米那普侖進行了拆分。運些方法雖然可W得到較高光學純度的米那普 侖，但由于運類方法由于是對外消旋體進行拆分，所W最高的收率也只有50%，占50%右旋 米那普林要丟棄，從工業化成本和綠色節約環保的角度來看并不是一個很好的選擇。
[0006] 對于不對稱合成法制備鹽酸左旋米那普侖也有報道，如文獻CN103601652A報道了 一條W消旋順1-苯基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酬為起始原料，在醇溶液中與二氯亞諷開 環反應得到順-2-氯甲基-1-苯基環丙甲酸甲醋，后與疊氮化鋼反應得到順-2-疊氮甲基-1- 苯基環丙甲酸甲醋，水解后與二乙胺反應得到順-N，N-二乙基-2-疊氮甲基-1-苯基環丙甲 酷胺，最后還原得到消旋的米那普侖。如果起始原料改用（1S，5R)-1-苯基-3-氧雜雙環 [3.1.0]己-2-酬用同樣的方法可W得到左旋米那侖，然后成鹽得到鹽酸米那普侖，合成路 線如下：
[0007]
[000引此合成路線最大的問題是使用到了易爆炸的疊氮化物，安全風險較高不適合工業 放大過程中。
[0009] 專利CN102300840 A報道了 W苯乙臘和R-環氧氯丙烷為起始原料，甲苯為溶劑一 鍋法合成鹽酸左旋米那普侖的方法，其合成方法如下：
[0010]
[0011] 該合成方法原料易得，也沒有易燃易爆的原料，而且收率高，是合成左旋米那普侖 最好的路線，但是在使用A1C13開環的步驟中分相很慢而且有大量的含侶廢水產生，且脫去 鄰苯二甲酸的過程中使用了大量的乙醇胺，使得脫保護得到的左旋米那普侖中容易有乙醇 胺的殘留，增加了左旋米那普侖的純化難度。
【發明內容】
[0012] 有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種鹽酸左旋米那普侖的制備方 法，本發明提供的方法得到的鹽酸左旋米那普侖純度高，且制備方法簡單。
[0013] 本發明提供了一種鹽酸左旋米那普侖的制備方法，包括：
[0014] 1)將具有式(II)結構的化合物與堿混合反應，得到混合液；
[0015]
[0016] 2)向得到的混合液中加入酸反應，得到式(III)結構的化合物；
[0017]
[0018] 3)將式(III)結構的化合物成鹽，得到鹽酸左旋米那普倫。
[0019] 優選的，所述步驟1)中的堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘和碳酸鐘中的一種或幾種。
[0020] 優選的，所述步驟1)反應的溫度為30~120°C。
[0021] 優選的，所述步驟1)反應的溶劑為水和極性溶劑混合的混合溶劑或水。
[0022] 優選的，所述步驟2)中的酸為硫酸、鹽酸、橫酸和對甲苯橫酸中的一種或幾種。
[0023] 優選的，所述步驟2)反應的溫度為30~120°C。
[0024] 優選的，所述具有式(II)結構的化合物按照W下方法制備得到：
[0025] 將具有式(IV)結構的化合物轉化為具有式(II)結構的化合物；
[0026]
[0027] 優選的，所述步驟具體為：
[0028] a)將具有式(IV)結構的化合物轉化具有式(V)結構的化合物；
[0029]
[0030] 其中，所述X為(：1，8'，]^5〇3，口-(：出〔6此8〇3或(：的5〇3;
[0031] b)將具有式(V)結構的化合物轉化為具有式(II)結構的化合物。
[0032] 優選的，所述具有式(IV)結構的化合物按照W下方法制備得到：
[0033] 將式(VI)結構的化合物與二乙胺在Ξ乙胺催化作用下制備得到具有式（IV)結構 的化合物；
[0034]
[0035] 優選的，所述式(VI)結構的化合物與所述Ξ乙胺的摩爾比為1: (1~10)。
[0036] 與現有技術相比，本發明提供了一種鹽酸左旋米那普倫的制備方法，本發明提供 的制備方法，通過具有式(II)結構的化合物與堿混合反應，得到混合液;然后再向得到的混 合液中加入酸反應，得到式(III)結構的化合物;最后將式(III)結構的化合物成鹽，得到鹽 酸左旋米那普倫，其中，通過在式(II)化合物轉化為式(III)化合物的過程中采用先與堿反 應再與酸反應達到脫去鄰苯二甲酸的目的，不僅使得得到的產物純度高，而且收率高。實驗 結果表明，本發明提供的方法總收率可達87%，且純度大于99.5%。
【具體實施方式】
[0037] 本發明提供了一種鹽酸左旋米那普侖的制備方法，包括：
[0038] 1)將具有式(II)結構的化合物與堿混合反應，得到混合液；
[0039]
[0040] 2)向得到的混合液中加入酸反應，得到式(III)結構的化合物；
[0041]
[0042] 3)將式(III)結構的化合物成鹽，得到鹽酸左旋米那普倫。
[0043] 按照本發明，本發明將具有式(II)結構的化合物與堿混合反應，得到混合液;所述 堿優選為氨氧化鋼、氨氧化鐘和碳酸鐘中的一種或幾種，更優選為氨氧化鋼或氨氧化鐘;所 述堿優選為堿的水溶液，所述堿的水溶液的濃度優選為20~40wt %，更優選為30~35wt % ; 所述反應的溶劑優選為水和極性溶劑混合的混合溶劑或水，其中，所述極性溶劑優選為甲 醇、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺和N-甲基化咯燒酬中的一種或幾種，所述 反應的溶劑更優選為水;所述式（II)結構的化合物與所述堿的摩爾比為1:(1.5~5)，更優 選為1: (2~3);所述反應的溫度優選30~120°C，更優選為40~100°C，最優選為50~90°C， 最優選為65~80°C ;所述反應的時間為1.5~3小時，更優選為2~2.5小時。
[0044] 本發明中，所述具有式(II)結構的化合物按照W下方法制備得到：
[0045] 將具有式(IV)結構的化合物轉化為具有式(II)結構的化合物；
[0046]
[0047] 具體的，本發明首先將具有式(IV)結構的化合物轉化具有式(V)結構的化合物；
[004引
[0049] 其中，所述X為(：1，8'，]^5〇3，口-(：出〔6此8〇3或〔尸35〇3;
[0050] 然后將具有式(V)結構的化合物轉化為具有式(II)結構的化合物。
[0051] 其中，將具有式（IV)結構的化合物轉化具有式(V)結構的化合物;具體的，本發明 將具有式(IV)結構的化合物與活化劑反應，得到具有式(IV)結構的化合物;其中，所述反應 的溶劑優選為二氯甲燒、甲苯或二甲苯，更優選為二氯甲燒;所述活化試劑優選為二氯亞 諷、Ξ漠化憐、甲橫酷氯、對甲苯橫酷氯或Ξ氣甲橫酸酢。
[0052] 本發明中，本發明將具有式(V)結構的化合物與鄰苯二甲酯亞胺鐘反應，得到具有 式（II)結構的化合物；其中，所述反應的溶劑優選為N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷 胺、二甲基亞諷、N-甲基化咯燒酬、二氯甲燒、四氨巧喃、乙酸、甲基四氨巧喃、甲基叔下基 酸、甲苯、二甲苯和二甲硫酸中的一種或幾種，更優選為二氯甲燒;本發明對反應的溫度沒 有特殊限制，使反應體系回流即可。
[0053] 本發明中，所述具有式(IV)結構的化合物優選按照W下方法制備得到：
[0054] 將具有式(VI)結構的化合物轉化為具有式(IV)結構的化合物；
[0化5] 〇
[0056] 本發明中，所述具有式(V)結構的化合物優選按照W下方法制備得到：
[0057] 將式(VI)結構的化合物與二乙胺在Ξ乙胺催化作用下制備得到具有式(V)結構的 化合物；
[0化引
[0059] 具體的，將式(VI)結構的化合物與二乙胺在Ξ乙胺催化作用下制備得到具有式 (V)結構的化合物;其中，所述式(VI)結構的化合物與所述Ξ乙胺的摩爾比優選為1:(1~ 10)，更優選為1: (2~6)，最優選為1: (3~4);所述反應的溶劑優選為非質子性溶劑或無溶 劑，所述非質子性溶劑優選為N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺，二氯甲燒，甲苯，二甲 苯，更優選為反應無溶劑;所述反應的溫度優選為50~175°C，更優選為60~140°C，最優選 為90~120°C;所述反應的時間優選為10~30小時，更優選為16~25小時;反應結束后，本發 明通過蒸饋除將反應液中的二乙胺和Ξ乙胺除去，蒸至沒有液體是，再加入與Ξ乙胺等體 積的二氯甲燒，然后蒸饋盡可能把殘留的二乙胺出去，得到油狀物，直接用于后續反應。
[0060] 按照本發明，本發明向得到的混合液中加入酸反應，得到式（III)結構的化合物， 其中，所述酸優選為硫酸、鹽酸、橫酸和對甲苯橫酸中的一種或幾種，更優選為硫酸;所述硫 酸優選為濃度為10~40wt %硫酸水溶液，更優選為20~30wt %的硫酸水溶液;所述式（II) 結構的化合物與所述酸的摩爾比為1: (1~4)，更優選為1: (2~3);所述反應的溫度優選為 30~120°C，更優選為40~100°C，最優選為50~90°C，最優選為65~80°C ;所述反應的時間 為2~5小時，更優選為3~4小時。
[0061] 本發明中，反應完畢后，本發明優選還將反應液用堿調節抑至8~9,然后加入醋酸 異丙醋，得含有左旋米那普侖的醋酸異丙醋溶液，可直接用于成鹽反應。
[0062] 按照本發明，本發明將式（III)結構的化合物成鹽，得到鹽酸左旋米那普倫;所述 成鹽是的溶劑為醋酸異丙醋，所用鹽為氯化氨氣體;本發明對成鹽的方法沒有特殊要求，本 領域技術人員根據本領域公知常識選擇合適的方法成鹽即可。
[0063] 本發明提供了一種鹽酸左旋米那普倫的制備方法，本發明提供的制備方法，通過 具有式（II)結構的化合物與堿混合反應，得到混合液;然后再向得到的混合液中加入酸反 應，得到式（III)結構的化合物;最后將式（III)結構的化合物成鹽，得到鹽酸左旋米那普 倫，其中，通過在式(II)化合物轉化為式（III)化合物的過程中采用先與堿反應再與酸反應 達到脫去鄰苯二甲酸的目的，不僅使得得到的產物純度高，而且收率高。
[0064] 下面將結合本發明實施例的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施 例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通 技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范 圍。
[00化]實施例1
[0066] a)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-徑甲基-1-苯基環丙甲酯胺(式（IV))的制備
[0067] Ξ 乙胺（80.80g，0.80mol)，二乙胺（59.20邑，0.4〇111〇1)，（15,51〇-1-苯基-3-氧雜雙 環[3.1.0 ]己-2-酬(34.82g，0.20mo 1)加入到lOOOmL高壓不誘鋼反應蓋，關閉閥口然后加熱 到 140°C，反應16小時，降溫轉移到500mL具有機械攬拌的Ξ口瓶，先在60°C蒸饋，然后在90 °C蒸饋得到棟色油狀物，降溫加入二氯甲燒（llOmL)，先在50°C蒸饋，然后在90°C蒸饋得到 棟色油狀物，降溫加入二氯甲燒（llOmL)得到αS，2R)-N，N-二乙基-2-?甲基-1-苯基環丙 甲酯胺的二氯甲燒溶液直接用于下步；
[0068] b)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基環丙甲酯胺(式(V))的制備
[0069] 500mL具有機械攬拌的Ξ口瓶，加入上一步的（1S，2R)-N，N-二乙基-2-徑甲基-1- 苯基環丙甲酯胺的二氯甲燒溶液，慢慢滴入二氯亞諷(28.55g，0.24mol)并控制溫度低于30 °C，滴完后在室溫攬拌2小時，50°C蒸饋得棟色液體，然后加入二氯甲燒ai0mL)，5(TC蒸饋 得棟色液體，再加入二氯甲燒（llOmL)得（1S，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基環丙甲 酷胺二氯甲燒溶液直接用于下步；
[0070] c)αS，2R)-N，N-二乙基-2-鄰苯二甲酯亞胺甲基-1-苯基環丙甲酯胺(式（II))的 制備
[0071] 500mL具有機械攬拌的Ξ口瓶，加入上述（1S，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯 基環丙甲酯胺二氯甲燒溶和鄰苯二甲酯亞胺鐘(40.75g，0.22mol)，然后回流16小時，過濾， 50°C蒸饋出二氯甲燒(90ml)，加入水（lOOmL)，繼續蒸饋當沒有溶劑蒸出時，過濾干燥得到 淺黃色（1S，2R)-N，N-二乙基-2-鄰苯二甲酯亞胺甲基-1-苯基環丙甲酯胺(63.95g)，S步總 收率85%，純度為98.5%。
[0072] d)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基環丙甲酯胺(左旋米那普侖式（III))的 制備
[0073] lOOOmL具有機械攬拌的Ξ口瓶，（1S，2R)-N，N-二乙基-2-鄰苯二甲酯亞胺甲基-1- 苯基環丙甲酯胺(37.62，0. lOmo 1)，水(300mL)和30%氨氧化鋼溶液(40g，0.30mo 1)加熱，然 后升溫到80°C反應2小時，然后降溫，加入20 %硫酸溶液(65.33g，0.20mo 1)升溫回流3小時， 降溫，用30%氨氧化鋼溶液調節抑到8~9,然后加入醋酸異丙醋(300mL)，分層，用純水(2* lOOmL)洗醋酸異丙醋層，用無水硫酸儀干燥得到左旋米那普侖醋酸異丙醋溶液直接用于下 一步；
[0074] e)鹽酸左旋米那普侖的制備
[0075] 500mL具有機械攬拌的Ξ 口瓶加入左旋米那普侖醋酸異丙醋溶液然后降溫，把肥1 氣體慢慢通入，控制溫度不高于10°c，白色鹽酸左旋米那普侖慢慢析出，當抑為1時停止通 入氣體，攬拌2小時，用醋酸異丙醋（30mL)，干燥得到鹽酸左旋米那普侖（24.61g)，收率 87 %，HPLC純度99.8 %，異構體含量0.05 %。
[0076] 實施例2
[0077] a)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-徑甲基-1-苯基環丙甲酯胺(式（IV))的制備
[007引 Ξ 乙胺（90.80g，0.90mol)，二乙胺（88.80g，0.60mol)，（lS，5R)-1-苯基-3-氧雜雙 環[3.1.0 ]己-2-酬(34.82g，0.20mo 1)加入到lOOOmL高壓不誘鋼反應蓋，關閉閥口然后加熱 到180°C，反應10小時，降溫轉移到500mL具有機械攬拌的Ξ口瓶，先在60°C蒸饋，然后在90 °C蒸饋得到棟色油狀物，降溫加入甲苯（llOmL)，減壓在90°C蒸饋得到棟色油狀物，降溫加 入甲苯（llOmL)得到（1S，2R)-N，N-二乙基-2-徑甲基-1-苯基環丙甲酯胺的二氯甲燒溶液直 接用于下步；
[0079] b)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基環丙甲酯胺(式(V))的制備
[0080] 500mL具有機械攬拌的Ξ口瓶，加入上一步的（1S，2R)-N，N-二乙基-2-徑甲基-1- 苯基環丙甲酯胺的甲苯燒溶液，慢慢滴入二氯亞諷（28.55g，0.24mol)并控制溫度低于30 °C，滴完后在室溫攬拌2小時，減壓60°C蒸饋得棟色液體，然后加入甲苯（1 lOmL)，減壓60°C 蒸饋得棟色液體，再加入甲苯（llOmL)得（1S，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基環丙甲 酷胺甲苯溶液直接用于下步；
[0081] c)αS，2R)-N，N-二乙基-2-鄰苯二甲酯亞胺甲基-1-苯基環丙甲酯胺(式（II))的 制備
[0082] 500mL具有機械攬拌的Ξ口瓶，加入上述（1S，2R)-N，N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯 基環丙甲酯胺甲苯和鄰苯二甲酯亞胺鐘(40.75g，0.22mol)，然后回流16小時，過濾，減壓60 °C蒸饋出甲苯(90ml)，加入水（lOOmL)，繼續蒸饋當得到分散良好的懸濁液，過濾干燥得到 淺黃色（1S，2R)-N，N-二乙基-2-鄰苯二甲酯亞胺甲基-1-苯基環丙甲酯胺(63.95g)，S步總 收率85%，純度為98.2%。
[0083] d)(lS，2R)-N，N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基環丙甲酯胺(左旋米那普侖式（III))的 制備
[0084] 1000血具有機械攬拌的Ξ口瓶，（1S，2R)-N，N-二乙基-2-鄰苯二甲酯亞胺甲基-1- 苯基環丙甲酯胺(37.62,0.10111〇1)，水(3001^)和30%氨氧化鐘溶液巧6.1旨，0.30111〇1)加熱， 然后升溫到80°C反應2小時，然后降溫，加入20%硫酸溶液(65.33g，ο. 20mo 1)升溫回流3小 時，降溫，用30%氨氧化鋼溶液調節抑到8~9，然后加入乙酸乙醋(300mU，分層，用純水(2* lOOmL)洗乙酸乙醋層，用無水硫酸儀干燥得到左旋米那普侖乙酸乙醋溶液直接用于下一 步；
[0085] e)鹽酸左旋米那普侖的制備
[0086] 500mL具有機械攬拌的Ξ 口瓶加入左旋米那普侖乙酸乙醋溶液然后降溫，把肥1氣 體慢慢通入，控制溫度不高于10°c，白色鹽酸左旋米那普侖慢慢析出，當抑為1時停止通入 氣體，攬拌2小時，用乙酸乙醋（30mL)，干燥得到鹽酸左旋米那普侖（24.61g)，收率87%， HPLC純度99.8%，異構體含量小于0.05%。
[0087] W上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核屯、思想。應當指出，對 于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可W對本發明進行 若干改進和修飾，運些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種鹽酸左旋米那普侖的制備方法，包括： 1) 將具有式(II)結構的化合物與堿混合反應，得到混合液；2) 向得到的混合液中加入酸反應，得到式(III)結構的化合物；3) 將式(III)結構的化合物成鹽，得到鹽酸左旋米那普倫。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的堿為氨氧化鋼、氨氧 化鐘和碳酸鐘中的一種或幾種。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)反應的溫度為30~120°C。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)反應的溶劑為水和極性溶 劑混合的混合溶劑或水。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的酸為硫酸、鹽酸、橫酸 和對甲苯橫酸中的一種或幾種。6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)反應的溫度為30~120°C。7. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述具有式（II)結構的化合物按照W 下方法制備得到： 將具有式(IV)結構的化合物轉化為具有式(II)結構的化合物；8. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟具體為： a) 將具有式(IV)結構的化合物轉化具有式(V)結構的化合物； -^\ \ V / 7 其中，所述X為C1，化，MeS〇3，P-C出C6H4SO3或CF3SO3; b) 將具有式(V)結構的化合物轉化為具有式(II)結構的化合物。9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述具有式（IV)結構的化合物按照W 下方法制備得到： 將式(VI)結構的化合物與二乙胺在Ξ乙胺催化作用下制備得到具有式（IV)結構的化 合物；10. 根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述式(VI)結構的化合物與所述Ξ 乙胺的摩爾比為1:(1~10)。
【文檔編號】C07C237/24GK106083638SQ201610533440
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月7日
【發明人】陳奕文
【申請人】佛山市隆信醫藥科技有限公司