一種2,6?二甲基苯氧乙酸的合成及純化方法
【專利摘要】一種2,6?二甲基苯氧乙酸的合成及純化方法，涉及醫藥中間體領域，其包括：往2,6?二甲基苯酚的水溶液中第一次加入鹵代乙酸后第一次滴加氫氧化鈉溶液，滴加氫氧化鈉溶液過程中控制溫度在35℃以下，滴加完畢后升溫，回流1～4小時后第二次加入鹵代乙酸后第二次滴加氫氧化鈉溶液，滴加完畢后，繼續回流6～8小時，反應完全。本發明氯乙酸及氫氧化鈉分開滴加且分兩次加入；采用pH值監控反應進程，我們發現反應過程中反應液的PH≥13或PH≤7時停止反應，則及時補加原料，減少了反應時間。本發明極大地減少了原料鹵代乙酸的用量，反應時間不超過24小時。
【專利說明】
-種2,6-二甲基苯氧乙酸的合成及純化方法
技術領域
[0001] 本發明設及醫藥中間體領域，具體設及一種2,6-二甲基苯氧乙酸的合成及純化方 法。
【背景技術】
[0002] 2,6-二甲基苯氧乙酸是抗艾滋病藥物洛匹那韋的一個非常重要的中間體，其結構
[0003] 式如下：
[0004]
[0005] 專利EP0876353A1中介紹了兩種2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法：由2,6-二甲基 苯酪和氯乙酸通過成酸反應來制備，
[0006] 具體操作步驟如下：在Ξ 口燒 W 5 瓶中加入2,6-二甲基苯酪102.8邑(0.842111〇1)、氯乙酸159.6邑（1.68111〇1)和水10001111，攬拌溶 解。緩慢加入氨氧化鋼水溶液500ml，然后加熱回流。兩小時后加入氯乙酸79.4g(0.84mol) 及氨氧化鋼溶液200ml。19小時后，加入氯乙酸39.8g(0.42mol)及氨氧化鋼溶液100ml，繼續 回流，直到2,6-二甲基苯酪消耗完。冰水浴冷卻反應瓶，然后用鹽酸調節pH值到1，可觀察到 沉淀產生，攬拌1小時然后過濾。所得固體物質溶于熱水中，然后冷卻結晶得到黃褐色固體。 如上所述，該發明中2,6-二甲基苯酪分散在溶液中，與氯乙酸發生反應難度較大，因此，此 方法需要持續不斷的補充氯乙酸和氨氧化鋼，過程繁瑣，反應時間長，副產物多，摩爾收率 大約在74%左右。
[0007] 目前該工藝原料消耗大，反應時間長，外觀顔色深，對下一步反應影響較大，導致 最終原料藥無法符合藥典標準。因此，有必要對現有工藝進行改進，尋找一條經濟環保，質 量高的2，6-二甲基苯氧乙酸的合成及純化方法。
【發明內容】
[000引針對現有技術的缺點，本發明一方面提供一種原料消耗小、反應時間短的2,6-二 甲基苯氧乙酸（I)的合成方法
[0009]
[0010] 本發明第二方面提供一種純化外觀顏色深的2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的方法，純 化之后2，6-二甲基苯氧乙酸為白色晶體且純度在99 % W上。
[0011]本發明采用如下技術方案：
[001^ -種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，
[0013]
其包括:往2,6-二甲基苯酪的水溶液中第一次加入面代乙 酸后第一次滴加氨氧化鋼溶液，滴加氨氧化鋼溶液過程中控制溫度在35 °C W下，滴加完畢 后升溫，回流1~4小時后第二次加入面代乙酸后第二次滴加氨氧化鋼溶液，滴加完畢后，繼 續回流6~8小時，反應完全。
[0014] 進一步地，所述2,6-二甲基苯酪的水溶液的質量分數可為8wt %~15wt % ,優選 llwt% ；
[0015] 進一步地，所述面代乙酸可為氯代乙酸或漠代乙酸；
[0016] 進一步地，所述第一次加入面代乙酸與2,6-二甲基苯酪的摩爾比可為1.5~3.0， 優選2.0;所述第二次加入面代乙酸與2,6-二甲基苯酪的摩爾比為1.0W下，優選0.25~ 0.75,更優選0.5;
[0017] 進一步地，所述第一次滴加氨氧化鋼溶液的質量分數可為lOwt%~30wt%，優選 21wt%，第一次滴加氨氧化鋼溶液中溶質氨氧化鋼與2,6-二甲基苯酪的摩爾比可為2.0~ 6.0, 優選4.0;所述第二次滴加氨氧化鋼溶液的質量分數可為20wt %~45wt %，優選 34wt%，第二次滴加氨氧化鋼溶液中溶質氨氧化鋼與2,6-二甲基苯酪的摩爾比可為0.5~ 2.0, 優選 1.0。
[001引進一步地，所述反應過程中監控反應液的抑值，當反應液的PH值為8 <PH< 12則繼 續回流攬拌至pH值小于8或pH值大于12則反應完全。所述2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方 法，2,6-二甲基苯酪與氯乙酸反應完全的反應時間在24小時W內，優選16小時W內，更優選 10小時W內。
[0019] 本發明第二方面提供一種純化2,6-二甲基苯氧乙酸的方法，其包括如下步驟:往 2,6-二甲基苯氧乙酸中加入醋類溶劑、氯化試劑后升溫至40~60°C進行氯化反應，得到式 (II)所示化合物
[0020]
氯化反應完畢之后進行水解反應。
[0021] 進一步地，所述2,6-二甲基苯氧乙酸可由本發明第一方面制備，也可用現有技術 報道的方法制備，一般所述2，6-二甲基苯氧乙酸外觀顏色深，純度低。
[0022] 進一步地，所述醋類溶劑選自醋酸下脂、醋酸乙脂、醋酸戊脂等中的一種或幾種；
[0023] 進一步地，所述氯化劑選自氯氣、氯化氨、次氯酸、次氯化碳、光氣(碳酷氯）、硫酷 氯、Ξ氯化憐、五氯化憐、二氯亞諷等中的一種或幾種，在某些實施例中，所述氯化劑為二氯 亞諷。
[0024] 進一步優選地，在氯化反應之后水解反應之前可進行過濾、脫色等操作。
[0025] 進一步地，所述水解反應的步驟為濾液加水、加碳酸氨鋼調抑至8,分層，水層加鹽 酸調抑為1~2，5 °C保溫1小時，抽濾。
[0026] 本發明氯乙酸及氨氧化鋼分開滴加且分兩次加入;采用抑值監控反應進程，我們 發現反應過程中反應液的抑> 13或pH《7時停止反應，則及時補加原料，減少了反應時間。 本發明極大地減少了原料面代乙酸的用量，反應時間不超過24小時，大大縮短的工藝反應 時間。
[0027] 2,6-二甲基苯氧乙酸的外觀顏色深將影響下一步產品的純度及外觀，我們發現通 過氯化2,6-二甲基苯氧乙酸能去除大部分色素，再通過水解還原、結晶得到2,6-二甲基苯 氧乙酸白色晶體。本發明通過新的提純方法，使外觀顏色深的2,6-二甲基苯氧乙酸(棟色固 體)轉化為類白色結晶，極大程度的提高了下一步產品的外觀及純度。
【具體實施方式】
[0028] 為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面進一步披露一些非 限制實施例對本發明作進一步的詳細說明。
[00巧]實施例1 2,6-二甲基苯氧乙酸的制備
[0030] 水480kg，2,6-二甲基苯酪61.81^及氯乙酸961^混合、攬拌。控溫小于30°(：，緩慢滴 21 %氨氧化鋼38化g。滴加完畢后，升溫，回流2小時。配液:氨氧化鋼20.9kg+飲用水40kg，攬 拌均勻并降至室溫后，備用。加入氯乙酸24kg再繼續滴加配好的氨氧化鋼溶液，滴加完畢 后，反應過程中監控抑值，8 <抑< 12則繼續攬拌反應，如果抑小于8或抑> 12取樣送HPLC檢 巧。，反應完全后，先把料液降至40°C后，排去夾套循環水，改用冰鹽水降溫至5°C，滴加入鹽 酸19化g，保溫攬拌1小時。離屯、甩濾，往濾餅中加入乙醇90kg、飲用水112kg，加熱70 °C至全 溶，全溶后，料液緩慢降溫，析出晶體后，降溫至0~5°C，保溫攬拌2小時，過濾得到棟紅色的 2，6-二甲基苯氧乙酸粗品（80克，HPLC純度96.6 %，收率88 % )。
[0031] 實施例2 2,6-二甲基苯氧乙酸的制備
[0032] 水480kg，2，6-二甲基苯酪61.8kg及漠乙酸96kg混合、攬拌。控溫約25 °C，緩慢滴 30wt%氨氧化鋼38化g。滴加完畢后，升溫，回流2小時后加入漠乙酸24kg再繼續滴加20wt% 氨氧化鋼溶液61kg，滴加完畢后，反應過程中監控pH值，8 <pH< 12則繼續攬拌反應，如果pH 小于8或抑> 12取樣送HPLC檢測，反應完全后，先把料液降至40°C后，排去夾套循環水，改用 冰鹽水降溫至5°C，滴加入鹽酸19化g，保溫攬拌1小時。離屯、甩濾，往濾餅中加入乙醇90kg、 飲用水11化g，加熱70°C至全溶，全溶后，料液緩慢降溫，析出晶體后，降溫至0~5°C，保溫攬 拌2小時，過濾得到棟紅色的2，6-二甲基苯氧乙酸粗品（79克，HPLC純度95.4% )。
[0033] 實施例3棟紅色的2，6-二甲基苯氧乙酸粗品的純化
[0034] 往棟紅色的2,6-二甲基苯氧乙酸粗品（80克，由實施例1或2制備）中加入乙酸乙醋 (309mL)，滴入二氯亞諷(63.2克)升溫50°C氯化，完全后過濾，濾液水解，有機層脫色過濾， 濾液加水加碳酸氨鋼調抑=8，分層，水層加鹽酸調pH= 1~2，5°C保溫1小時，抽濾、烘干得 2，6-二甲基苯氧乙酸類白色結晶，71克，收率88.7 %，HPLC純度99.5 %。
[0035] W上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，對于本領域的技 術人員來說，本發明可W有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修 改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種2，6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于其包括:往2,6-二甲基苯酪的水溶液中第一次加入 面代乙酸后第一次滴加氨氧化鋼溶液，滴加氨氧化鋼溶液過程中控制溫度在35°C W下，滴 加完畢后升溫，回流1~4小時后第二次加入面代乙酸后第二次滴加氨氧化鋼溶液，滴加完 畢后，繼續回流6~8小時，反應完全。2. 如權利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述2,6-二 甲基苯酪的水溶液的質量分數為8wt %~15wt %，優選1 Iwt %。3. 如權利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述面代乙 酸為氯代乙酸或漠代乙酸。4. 如權利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述第一次 加入面代乙酸與2,6-二甲基苯酪的摩爾比為1.5~3.0,優選2.0;所述第二次加入面代乙酸 與2，6-二甲基苯酪的摩爾比為1.0 W下，優選0.25~0.75，更優選0.5。5. 如權利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述第一次 滴加氨氧化鋼溶液的質量分數為lOwt %~30wt %，優選21wt %，第一次滴加氨氧化鋼溶液 中溶質氨氧化鋼與2,6-二甲基苯酪的摩爾比為2.0~6.0,優選4.0。6. 如權利要求1所述一種2,6-二甲基苯氧乙酸（I)的合成方法，其特征在于所述第二次 滴加氨氧化鋼溶液的質量分數為20wt %~45wt %，優選34wt %，所述第二次滴加氨氧化鋼 溶液中溶質氨氧化鋼與2，6-二甲基苯酪的摩爾比為0.5~2.0，優選1.0。7. -種純化2,6-二甲基苯氧乙酸的方法，其特征在于其包括如下步驟:往2,6-二甲基 苯氧乙酸中加入醋類溶劑、氯化試劑后升溫至40~60°C進行氯化反應，得到式（II)所示化 合物氯化反應完畢之后進行水解反應。8. 如權利要求7所述一種純化2，6-二甲基苯氧乙酸的方法，其特征在于所述醋類溶劑 選自醋酸下脂、醋酸乙脂、醋酸戊脂中的一種或幾種。9. 如權利要求7所述一種純化2，6-二甲基苯氧乙酸的方法，其特征在于所述氯化劑選 自氯氣、氯化氨、次氯酸、次氯化碳、光氣、硫酷氯、Ξ氯化憐、五氯化憐、二氯亞諷中的一種 或幾種。10. 如權利要求7所述一種純化2,6-二甲基苯氧乙酸的方法，其特征在于所述水解反應 的步驟為:氯化反應完畢之后，有機層脫色過濾，濾液加水加碳酸氨鋼調pH至8，分層，水層 加鹽酸調抑至1~2,5°C保溫1小時，抽濾、烘干得2,6-二甲基苯氧乙酸類白色結晶。
【文檔編號】C07C51/367GK106083564SQ201610602881
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月28日 公開號201610602881.3, CN 106083564 A, CN 106083564A, CN 201610602881, CN-A-106083564, CN106083564 A, CN106083564A, CN201610602881, CN201610602881.3
【發明人】侯鵬翼
【申請人】廈門市蔚嘉化學科技有限公司