一種中性內肽酶抑制劑鹽晶型及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種化合物1鈣鹽的晶型及其制備方法，該化合物1鈣鹽晶型具有穩定性高、靜電效應低、流動性好等特點。
【專利說明】
-種中性內化酶抑制劑鹽晶型及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，特別設及一種中性內膚酶抑制劑鹽的晶型及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 化合物1，化學名：（2R，4S)-5-聯苯-4-基-(3-簇基-丙酷基氨基)-2-甲基-戊酸乙 醋，是一種中性內狀酶抑制劑(肥Pi),臨床具有促尿鋼排泄和利尿作用。
[0003；
[0004] 化合物2是由諾華公司研發的一種用于抗屯、衰的藥物，該化合物由鄉沙坦和化合 物1通過非共價鍵結合而成的超分子絡合物(復合物），具有血管緊張素受體阻斷和中性內 膚酶抑制雙重作用。已完成的臨床實驗結果表明，化合物2具有較依拉普利更好的臨床抗屯、 衰效果，是一種極具市場潛力抗屯、衰藥物。
[0005]
[0006] 已公開合成化合物2的方法中，可采用化合物1的游離酸，也可W采用化合物1鹽。 但是由于化合物1游離酸不易保存，而其鹽體現出更穩定的理化性質，使得其更適合用于生 產，因此生產中采用化合物1鹽合成化合物2是一種更優的選擇，巧鹽即是常用的鹽之一。
[0007] 中國專利化200680001733.0公開了化合物2的制備方法，實施例3使用化合物1巧 鹽為中間體制備化合物2。
[000引中國專利CN200780034141.3公開了一種化合物I巧鹽的制備工藝路線，但卻未公 開具體的制備方法，在藥品生產中，優勢晶型的使用有利于定量準確性的提高、合成工藝的 簡化、生產環境的優化、終產品質量的控制等等。
[0009] 因此尋找化合物1巧鹽的一種優勢晶型，使得其通過流動性、穩定性、溶解性等方 面的優勢，達到定量準確性的提高、合成工藝的簡化、生產環境的優化、終產品質量的控制 等效果，是現有技術需要解決的技術問題。
【發明內容】
[0010] 本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種化合物1巧鹽的新晶型，該晶型 具有穩定性高、流動性好等優勢，便于儲存及工業化生產。
[0011]
[0012] 本發明通過對多個批次所述的化合物1巧鹽新晶型進行X-射線粉末衍射(XRD)檢 測，統計各衍射峰情況如下：
[0013] 本發明所述的化合物1巧鹽新晶型，其X-射線粉末衍射(XRD)譜圖在20角為3.6、 6.4、7.6、8.4、10.8、14.6、16.7、17.8、20.6處顯示有吸收峰(誤差范圍：±0.2)。所列吸收峰 的相對吸收強度均可穩定在4%及4% W上，對于此類吸收峰，由于其峰形好、相對吸收強度 強，受樣品、儀器及檢測條件影響較小，因此穩定重復出現的幾率非常高，可作為所述化合 物1巧鹽新晶型的特征吸收峰。
[0014] 在前述的基礎上，本發明所述的化合物1巧鹽新晶型，其XRD譜圖進一步在20角為 6.0、7.2、11.3、12.8、13.4、15.2、19.7、22.5、23.3、24.9、25.4、27.3 處顯示有吸收峰（誤差 范圍：±0.2)。該系列吸收峰的相對吸收強度均可穩定在1% W上，對于此類吸收峰，由于其 相對吸收強度較強，但會受到樣品、儀器及檢測條件的影響而出現波動，因此穩定重復出現 的幾率相對更低。
[001引在前述的基礎上，本發明所述的化合物1巧鹽新晶型，其XRD譜圖更進一步在2目角 為21.4、23.7、25.9、26.6、27.7處顯示有吸收峰(誤差范圍：±0.2)。該系列吸收峰的相對吸 收強度低于1%，對于此類吸收峰，由于其相對吸收強度較弱，受樣品、儀器及檢測條件的影 響較大甚至消失，因此穩定重復出現的幾率最低。
[0016]具體的，綜合化合物1巧鹽新晶型的多張XR的普圖，其衍射峰情況如下(20值的誤差 范圍為±0.2，d值的誤差范圍為±1.5):
[0017]
[0018] 更具體的，所述化合物I巧鹽新晶型的XR的普圖可如圖1、圖3、圖5任意一張所示。
[0019] 本發明所述的化合物1巧鹽新晶型，其DS幻普圖顯示產品烙點/分解溫度在219.9°C 附近(219.9±3°C);具體的，其DSC譜圖在69.8±3、203.6±3、219.9±3°C處有吸熱峰;更 具體的，本發明所述一種化合物1巧鹽晶型具有如圖7所示的DS幻普圖；
[0020] 優選的，本發明所述的化合物1巧鹽新晶型，其TG譜圖如圖8所示，可W看出其含有 4.5 %的水份，對應為兩個結晶水。
[0021] 需要注意的是，本發明所述化合物1巧鹽新晶型可W占化合物1巧鹽產品質量比的 1~99 % ;例如，本發明所述化合物1巧鹽新晶型占化合物1巧鹽產品質量比的50 % W上；例 如，本發明所述化合物1巧鹽新晶型占化合物1巧鹽產品質量比的80% W上;例如，本發明所 述化合物1巧鹽新晶型占化合物1巧鹽產品質量比的90% W上;例如，本發明所述化合物1巧 鹽新晶型占化合物1巧鹽產品質量比的95% W上；前述化合物1巧鹽新晶型在化合物1巧鹽 產品中的占比可W采用本領域常用的方法單獨/綜合檢測獲得，如WX-射線粉末衍射法為 主，WDSC、IR等檢測方法輔助綜合判斷獲得。
[0022] 本發明的另一目的在于提供一種化合物1巧鹽晶型的制備方法，采用如下所示工 藝路線： r0023I
[0024] 所述制備方法包含下述步驟：
[0025] (I)WA-I為原料，經醋化后、脫保護后得到A-2,再與下二酸酢反應制備得到化合 物1的醋酸異丙醋（IPAC)溶液；
[00%] (2)在低于30°C的溫度下，向步驟(1)所得化合物1的IPAC溶液滴入1~1.1當量1- 2mol/L的氨氧化鋼水溶液，在40°C下攬拌成鹽；
[0027] (3)分液、合并水相；
[002引 （4)在70°CW上向（3)所得水相勻速、緩慢滴入0.75~0.95當量0.15~0.25g/mL的 氯化巧溶液；
[0029] (5)保持90~95°C的溫度攬拌0.5-1小時后緩慢降至50°CW下，過濾后在50~60°C 下真空干燥8~16小時，所得化合物1巧鹽晶型。
[0030] 上述步驟(2)、（4)中所述當量均為相對于A-2的摩爾用量;所述氨氧化鋼水溶液可 W -次性緩慢滴入，也可W分多次加入，如分兩次加入。
[0031] 將W上所得化合物1巧鹽酸化后重復上述（1)~（5)步驟可W進一步提高化合物1 巧鹽純度，而所得化合物1巧鹽的形態不變。上述方法設及多個技術參數選擇，諸如氨氧化 鋼用量及溶液濃度、氯化巧用量及溶液濃度、析晶過程控制及溫度等，其目的在于制備得到 本發明所述的化合物1巧鹽的特定晶型。而現有技術(CN200780034141.3)僅提供工藝路線， 且W穩定制備得到產率高、純度高的用于制備化合物2的化合物1巧鹽中間體為目的。
[0032] 通過檢測發現，本發明所述化合物1巧鹽晶型較現有技術產品具有更高的儲存穩 定性，表現在常儲及高溫儲存過程中其形態和性質幾乎不發生改變;另外，所述靜電效應和 流動性能也均優于現有技術產品，可知本發明所述化合物1巧鹽晶型較現有技術產品更適 用于工業化生產。
[0033] 與現有技術相比，本發明具有如下優勢：
[0034] 1、提供了一種化合物1巧鹽新晶型，所述新晶型具有穩定性高、靜電效應小、流動 性好等有益效果；
[0035] 2、提供了制備化合物I巧鹽新晶型的方法，所述方法可W穩定的制備得到所述化 合物1巧鹽新晶型。
【附圖說明】
[0036] 圖1實施例2所得化合物1巧鹽晶型的邸的普圖1
[0037] 圖2實施例2所得化合物1巧鹽晶型同批次兩次重復檢測的XR的普圖對比 [003引圖3實施例3所得化合物1巧鹽晶型的邸D譜圖1
[0039] 圖4實施例3所得化合物1巧鹽晶型同批次兩次重復檢測的XR的普圖對比
[0040] 圖5實施例4所得化合物1巧鹽晶型的XR的普圖1
[0041] 圖6實施例4所得化合物1巧鹽晶型同批次兩次重復檢測的XR的普圖對比
[0042] 圖7實施例2所得化合物1巧鹽晶型的DS幻普圖
[0043] 圖8實施例2所得化合物1巧鹽晶型的TG譜圖
[0044] 圖9實施例2-4所得化合物1巧鹽晶型X畑譜圖1的對比
【具體實施方式】
[0045] 下面結合實施例和附圖對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限于 此。
[0046] 其中，實施例中所述X畑的檢測條件為：銳影(血pyrean) ,Cu祀Ka射線，電壓40kV， 電流40mA，發射狹縫1/32°，防散射狹縫1/16°，20范圍：3-50°，步長0.02°，每步停留時間 40s。
[0047] 實施例中所述DSC的檢測條件為:德國肥TZSCH公司DSC 200F3差示掃描量熱儀，氣 氛：化（純度> 99.99 % )，20mL/min，掃描程序：從30 °C W10 °C/min升溫至250 °C，記錄升溫曲 線。
[004引實施例中所述TG的檢測條件為:德國肥TZSCH公司TG 209F3熱重分析儀，氣氛:化 (純度> 99.99 % )，20mL/min，掃描程序:從30 °C W10 °C /min升溫至300 °C，記錄升溫曲線。
[0049] 實施例1
[0050] 化合物UA-3)的制備
[0化1 ]
[0化2] 室溫下將A-l(300g)溶于2400ml無水乙醇；加熱至62。(：，緩慢滴加140g二氯亞諷后 升溫至65°C反應2.化;減壓蒸饋，得到白色固體，加入1200ml正己燒攬拌后減壓蒸干，再加 入1200ml正己燒冰浴下打漿60min;過濾，固體用正己燒沖洗，35 °C干燥1 Oh，得到白色固體 (A-2)246g〇
[0053]室溫下將246g A-2加入裝有2460ml醋酸異丙醋（IPAC)和81. ：3g下二酸酢的燒瓶； 低溫加入92g =乙胺，常溫反應至A-2完全消耗；降溫滴加巧樣酸的飽和溶液后攬拌IOmin， 分液，有機相用1000 ml X 6水洗涂至PH=5，所得含有A-3的有機相用于后續制備。
[0054] 實施例2
[0055]化合物1巧鹽(A-5)晶型的制備。 「AAKAl
[0057]室溫下將1.05當量氨氧化鋼水溶液（Imol/L)滴入實施例1所得有機相中，40°C攬 拌化，分液，水相用600mL X 4的IPAC萃取后加壓旋蒸除IPAC，得到含有A-4的水溶液；
[005引將含有A-4的水溶液加熱到70°C后緩慢勻速滴加氯化巧水溶液(63g氯化巧溶于 300ml水），滴畢后在90°C下保溫攬拌0.5小時后降溫至50°C，過濾，濾餅用300mL水洗，得到 白色固體在50°C下真空減壓干燥12h，得到化合物1巧鹽(A-5)晶型250g(純度:99.66% )。 [0化9]所得化合物1巧鹽(A-5)樣品經X-射線粉末衍射重復檢測兩次，XRD譜圖及比較分 別如圖1、圖2所示，另測得其DS幻普圖如圖7所示，TG譜圖如圖8所示。
[0060]綜合解讀該化合物XRD譜圖如下表(20值的誤差范圍為±0.2，d值的誤差范圍為 ±15):
[0061]
[
[
[
[0065] 室溫下將1.0當量氨氧化鋼水溶液（Imol/L)滴入實施例1所得有機相中，40°C攬拌 2h，然后補加0.05當量的氨氧化鋼水溶液，攬拌化，分液，水相用600mL X 4的IPAC萃取，得到 含有A-4的水溶液；
[0066] 將含有A-4的水溶液加熱到75°C后緩慢勻速滴加氯化巧水溶液(63g氯化巧溶于 400ml水），滴畢后在95°C下保溫攬拌0.5小時后降溫至50°C，過濾，得到白色固體在60°C下 真空減壓干燥化，得到化合物1巧鹽(A-5)晶型230g(純度:99.26 % )。
[0067] 所得化合物1巧鹽(A-5)樣品經X-射線粉末衍射重復檢測兩次，其XRD譜圖及比較 分別如圖3、圖4所示，另測得其DS幻普圖如圖7所示類同，含水量4.4% (卡爾費休法）。
[0068] 綜合解讀該化合物X畑譜圖如下表(20值的誤差范圍為±0.2，d值的誤差范圍為± 1.5):
[0069]
[0073] 冰浴下將1.05當量氨氧化鋼水溶液(2mol/L)滴入實施例1所得有機相中，40°C攬 拌化，分液，水相用600mL X 4的IPAC萃取后加壓旋蒸除IPAC，得到含有A-4的水溶液；
[0074] 將含有A-4的水溶液加熱到70°C后緩慢勻速滴加氯化巧水溶液(65g氯化巧溶于 350ml水），滴畢后在90°C下保溫攬拌1小時后降溫至室溫，氮氣保護下過濾，濾餅用300mL水 洗，得到白色固體在50°C下真空減壓干燥16h，得到化合物1巧鹽（A-5)晶型270g(純度： 99.32%)。
[0075] 所得化合物1巧鹽(A-5)樣品經X-射線粉末衍射重復檢測兩次，其XRD譜圖及比較 別如圖5、圖6所示，另測得其DS幻普圖如圖7所示類同，含水量4.4% (卡爾費休法）。
[0076] 綜合解讀該化合物X畑譜圖如下表(20值的誤差范圍為±0.2，d值的誤差范圍為± 1.5):
[0077]
[(
[0079] 綜合比較實施例2-4所得化合物XR的普圖（如圖9所示），將20和晶面間距d (A)分 別取平均值，并綜合其峰吸收強度及重復出現情況，得如下表所示晶型XRD譜圖數據(20值 的誤差范圍為±〇.2，d值的誤差范圍為±1.5):
[0080]
[0081] 對比實施例1
[0082] 冰浴下將1.05當量氨氧化鋼水溶液(2mol/L)滴入實施例1所得有機相中，室溫攬 拌化，分液，水相用600mL X 4的IPAC萃取后加壓旋蒸除IPAC，得到含有A-4的水溶液；
[0083] 將含有A-4的水溶液冰浴下緩慢勻速滴加氯化巧水溶液（60g氯化巧溶于200ml 水），滴畢后在室溫攬拌過夜，氮氣保護下過濾，濾餅用300mL水洗，得到白色固體在30°C下 真空減壓干燥過夜，得到化合物1巧鹽(A-5)晶型263g(純度:99.3 %，含水量:13.6 % )。
[0084] 實施例5
[00化]依照專利CN200780034141.3工藝路線圖，按照如對比實施例1所示的常規反應條 件制備（W獲得高純度產品為目的），得到化合物1巧鹽(下稱"專利產品"），檢測得知產品純 度為99.3%，產品含水量為13.6%。
[0086] 將專利產品和實施例2~4所得產品在室溫下常規儲存15天，W比較其穩定性，所 得結果如下：
[0087]
[0088] 可知專利產品為混晶，而實施例2~4所得產品形態在實驗中保持穩定；專利產品 的含水量在實驗中發生改變，其形態和性質也會發生相應的改變，而實施例2~4的含水量 在實驗中也幾乎不發生改變，檢測得知其形態也未發生改變。更進一步的，實施例2-4所得 樣品在高溫試驗中也體現出很高的穩定性。
[0089] 采用漏斗法檢測對產品流動性進行檢測，本發明實施例2~4所得產品靜電效應和 流動性能均優于專利產品，可知本發明所述晶型與現有技術相比還具有方便精確定量W及 便于轉運、投料等優勢。
[0090] 綜上可知，相對于現有技術，本發明提供的化合物1晶型具有性質穩定、流動性好 等特點，便于儲運及規模化生產。
[0091] 上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖在2Θ角為3.6、6.4、7.6、8.4、 10·8、14·6、16·7、17·8、20·6處顯示有吸收峰，誤差范圍為±0.2，2. 根據權利要求1所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖進一步在2Θ角 為6.0、7.2、11.3、12.8、13.4、15.2、19.7、22.5、23.3、24.9、25.4、27.3處顯示有吸收峰，誤 差范圍為±0.2。3. 根據權利要求1或2任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖進 一步在2Θ角為21.4、23.7、25.9、26.6、27.7處顯示有吸收峰，誤差范圍為±0.2。4. 根據權利要求1-3任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖如 下表所示，2Θ值的誤差范圍為±〇.2，d值的誤差范圍為±1.5，5. 根據權利要求1-4任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型XRD譜圖如 圖1、圖3、圖5任意一張所不。6. 根據權利要求1-5任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型DSC譜圖顯 示產品熔點/分解溫度在219.9 ± 3 °C。7. 根據權利要求1-6任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型DSC譜圖在 69.8±3、203.6±3、219.9±3°C 處有吸熱峰。8. 根據權利要求1-7任意一項所述化合物1鈣鹽晶型，其特征在于所述晶型為二水合 物。9. 一種權利要求1-8任意一項所述化合物1鈣鹽晶型的制備方法，采用如下所示工藝路 線：所述制備方法包含下述步驟： (1) 以A-1為原料，經酯化后、脫保護后得到A-2,再與丁二酸酐反應制備得到化合物1的 IPAC溶液； (2) 在低于30 °C的溫度下，向步驟（1)所得化合物1的IPAC溶液滴入1~1.1當量1 -2mo 1 / L的氫氧化鈉水溶液，在40 °C下攪拌成鹽； (3) 分液、合并水相； (4) 在70°C以上向（3)所得水相勻速、緩慢滴入0.75~0.95當量0.15~0.25g/mL的氯化 鈣溶液； (5)保持90~95°C的溫度攪拌0.5-1小時后緩慢降至50°C以下，過濾后在50~60°C下真 空干燥8~16小時，得化合物1鈣鹽晶型。10. -種化合物1鈣鹽產品，其特征在于所述化合物1鈣鹽產品含有質量比為1~99 %的 如權利要求1~8任意一項所述的化合物1鈣鹽晶型。11. 根據權利要求10所述的化合物1鈣鹽產品，其特征在于所述化合物1鈣鹽產品含有 質量比為50%以上的如權利要求1~8任意一項所述的化合物1鈣鹽晶型，優選的，所述質量 比為80 %以上;再優選的，所述質量比為90 %以上;最優選的，所述質量比為95 %以上。
【文檔編號】C07C231/24GK106065006SQ201610247438
【公開日】2016年11月2日
【申請日】2016年4月20日 公開號201610247438.9, CN 106065006 A, CN 106065006A, CN 201610247438, CN-A-106065006, CN106065006 A, CN106065006A, CN201610247438, CN201610247438.9
【發明人】許文杰, 韓魁元, 李松, 華懷杰, 植建瓊
【申請人】深圳信立泰藥業股份有限公司