與自殺風險關聯的遺傳標志物及其使用方法
【專利摘要】本文提供SEQ ID No:1?5定義的多態性標志物，其與自殺風險相關聯。還提供使用該標志物的方法以及鑒定是否存在標志物的試劑盒。
【專利說明】與自殺風險關聯的遺傳標志物及其使用方法 發明領域
[0001] 本文設及自殺的風險標志物。更具體的，本發明設及與自殺風險關聯的遺傳標志 物。
[0002] 發明背景
[0003] 每年自殺奪取100萬人的性命，每個成功的自殺中都有20次自殺企圖，使其變成重 要的公眾健康問題。超過90%的自殺受害者具有至少一次精神診斷，包括雙相性障礙 (Mann，2002)，其中多至8 %的雙相性患者(跟蹤多至40年)死于自殺（1，2)。
[0004] 自殺具有顯性遺傳組分(3中綜述）。家族中的自殺企圖發生更加頻繁(Johnson等， 1998;Brent等，2002)。在同卵雙胞胎中觀察到比異卵雙胞胎更高的一致性(4,5)。一致的表 型包括成功和企圖自殺(4)。雙胞胎研究的綜述估計自殺行為的遺傳性高至55% (6)。
[0005] 許多關聯研究已針對自殺進行(7,8)。它們在染色體2的短臂上的發現隨后在162 個雙相性癥狀家族中得到再現(9)。近期技術的發展使得可W對基因組上成百上千的單核 巧酸多態性進行高通量基因分型。出現許多啟發性發現（10,11)。近期，報道了2689個雙相 素亂患者的樣品的基因組水平相關性研究(GWAS)，其中1201個人之前具有自殺企圖。從其 發現的樣品（GAIN，TGEN，德國）與其重復雙相性素亂樣品（STEP-BD，WTCCC，UCL)中用p< lxl(T3對標志物進行元分析后，最顯著相關的標志物是染色體區域化25處的基因間區段中 的rs300774,其含甜3YL1，ACP1和FAM150B基因。死后前額皮質基因表達分析支持了該關聯 性發現，其中發現自殺成功者比非自殺受害者具有顯著更高的ACPI表達（12)。從雙相性素 亂的自殺企圖的其他GWAS (STEP-BD，WTCCC，U化）中得到的最強關聯信號來自基因間區染色 體10標志物rsl466846;該發現并未在重復樣品中再現(GAINJGEN，德國）（10)。用RADIANT 研究的大部分抑郁樣品進行基于自殺行為評分的GWAS(源自SCAN面談）（11)。自殺行為評分 獲取自殺想法到企圖的自殺嚴重度。RADIANT樣品中最顯著的發現未能在德國重復樣品中 再現。
[0006] 當前，缺少自殺行為的有意義的遺傳預測物。因此，本領域需要診斷方法和測試W 鑒定對象的自殺風險。此外，本領域需要可用于鑒定對象自殺風險的遺傳標記物和試劑盒。
【發明內容】
[0007] 本文設及自殺的風險標志物。更具體的，本發明設及自殺的遺傳風險標記物及其 應用。
[000引根據本發明，提供鑒定自殺風險對象的方法，包括鑒定對象的生物樣品中與自殺 關聯的一種或多種遺傳標志物，其中至少一種標志物由rs2491144(SEQ ID NO: 1)限定，其 中標志物rs2491144上存在G等位基因則鑒定所述對象自殺風險增加。
[0009]根據本發明，提供上述方法，并且還包含鑒定對象的生物樣品中與自殺關聯的一 種或多種其他遺傳標志，所述一種或多種其他遺傳標志通過由rs9315639(SEQ ID N0:2)、 rsll082138(沈Q ID N0:3)、rsll697517(SEQ ID N0:4)、和rs2186437(SEQ ID N0:5)組成 的組限定，其中標志物rs9315639上存在C等位基因、標志物rsll082138上存在C等位基因、 標志物rsll697517上存在T等位基因和標志物rs2186437上存在C等位基因中任一則鑒定所 述對象自殺風險增加。
[0010] 根據本發明，還提供上述方法并且其還包括從對象獲取生物樣品的步驟。
[0011] 根據本發明，還提供上述方法并且其中所述生物樣品是來自血液、唾液、脊髓液、 腦活檢物的樣品、獲自對象的培養細胞、糞便、尿液、尸檢樣品，或獲取用于組織學目的的冷 凍切片。
[0012] 根據本發明，還提供上述方法并且其中從所述對象的生物樣品鑒定與自殺有關的 一種或多種遺傳標志物的步驟包括PCR分析、測序、5'外切核酸酶巧光分析、探針雜交或其 組合。
[0013] 根據本發明，還提供上述方法并且其中所述對象是診斷為患有精神疾病的對象。
[0014] 根據本發明，還提供上述方法并且其中所述精神疾病選自抑郁、精神分裂癥、情感 分裂病癥、雙相型障礙、人格障礙、季節性情感障礙、焦慮性障礙和創傷后應激障礙。
[0015] 根據本發明，還提供上述方法并且其中所述對象表現出精神疾病的一種或多種臨 床癥狀。
[0016] 根據本發明，還提供上述方法并且其中所述對象表現出選自抑郁、精神分裂癥、情 感分裂病癥、雙相型障礙、人格障礙、季節性情感障礙、焦慮性障礙和創傷后應激障礙的精 神疾病的一種或多種癥狀。
[0017] 根據本發明，還提供上述方法并且其還包含在電腦系統中接收對象的與自殺關聯 的一種或多種遺傳標志物的基因型，并且鑒定步驟通過所述電腦系統進行。
[0018] 根據本發明，還提供上述方法并且其中所述對象的基因型直接接收自用于測定患 者基因型的設備。
[0019] 根據本發明，還提供上述方法并且其還包括在計算機系統中接收患者診斷。
[0020] 根據本發明，還提供上述方法并且其還包括輸出對象是否具有增加的自殺風險的 指示的步驟。
[0021] 根據本發明，還提供上述方法并且其中對象是否具有增加的自殺風險的指示體現 在患者具體報告中。
[0022] 根據本發明，還提供含可執行指令的計算機可讀介質，執行所述指令引起一個或 多個處理器進行如下操作：
[0023] 接受對象的與自殺關聯的一種或多種遺傳標志物的基因型，所述遺傳標志物選自 rs2491144(SEQ ID NO:1)^rs9315639(SEQ ID NO:2)^rsl1082138(SEQ ID N0:3)^ rsll697517(沈Q ID N0:4)和rs2186437(沈Q ID N0:5);
[0024] 鑒定是否存在下述中的任一:標志物rs2491144(SEQ ID N0:1)中的G等位基因、標 志物 rs9315639(SEQ ID N0:2)中的 C 等位基因、標志物 rsll082138(SEQ ID N0:3)中的 C 等 位基因、標志物rsll697517(SEQ ID N0:4)中的T等位基因、和標志物rs2186437(SEQ ID NO:5)中的C等位基因，和
[00巧]若至少存在標志物rs2491144(SEQ ID N0:1)中的G等位基因則輸出對象的自殺風 險增加的指示，若標志物rs2491144(SEQ ID N0:1)中沒有G等位基因則輸出零結果。
[0026]根據本發明，還提供一種降低對象自殺風險的方法，所述方法包括下述一個或多 個步驟，所述對象通過上述和此處所述方法被鑒定為自殺風險增加：
[0027] a)通過藥物、非醫藥治療或其組合治療所述患者；
[002引 b)監控所述患者；
[0029] C)勸導所述患者；
[0030] d)就精神疾病或與精神疾病或自殺關聯的一種或多種癥狀對所述對象進行測試 或篩選；
[0031] e)就一種或多種其他遺傳標志物、核巧酸序列、蛋白質、代謝物或其任何組合測試 獲自所述對象的含有基因組DNA的生物樣品或第二生物樣品；
[0032] f)移除或減少與增加自殺風險的化合物、組合物、制品或提示的接觸，或
[0033] 它們的任意組合。
[0034] 根據本發明，還提供上述方法并且其中用藥物治療所述患者包括給予一種或多種 抗精神病藥、情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗焦慮藥或其任意組合。
[0035] 根據本發明，還提供上述方法并且其中所述藥物包括氯氮平、裡或氯胺酬。
[0036] 根據本發明，還提供上述方法并且其中所述非醫藥治療包括電驚厥、或電休克治 療、磁癒痛治療、經煩磁刺激、認知行為治療、辯證行為治療、風險消散組治療、深度腦刺激、 或其組合。
[0037] 根據本發明，還提供上述方法并且其中就精神疾病或與精神疾病或自殺關聯的一 種或多種癥狀對所述對象進行測試或篩選包括就抑郁、精神分裂癥、情感分裂病癥、雙相型 障礙、強迫癥、人格障礙、季節性情感障礙、成癒、濫用藥物、酒精中毒、賭博成癒、焦慮增加、 焦慮性障礙、感覺無用、精神癥狀、妄想、幻覺、憂慮、不安、易怒、侵略性或憤怒對所述對象 進行測試或篩選。
[0038] 根據本發明，還提供包含下述的試劑盒，
[0039] a) -種或多種引物，用W擴增含下述定義的多態性的核巧酸序列：
[0040] 含所述多態性位置的rs2491144(SEQ ID N0:1)或其片段，或含所述多態性位置的 SEQ ID NO: 1的互補物或其片段；
[0041 ] 含所述多態性位置的'39315639(569 10^:2)或其片段，或含所述多態性位置的 SEQ ID NO:2的互補物或其片段；
[0042] 含所述多態性位置的rsll082138(SEQ ID N0:3)或其片段，或含所述多態性位置 的SEQ ID NO:3的互補物或其片段；
[0043] 含所述多態性位置的rsll697517(SEQ ID N0:4)或其片段，或含所述多態性位置 的SEQ ID NO:4的互補物或其片段；
[0044] 含所述多態性位置的'32186437(569 10^:5)或其片段，或含所述多態性位置的 SEQ ID NO:5的互補物或其片段；
[0045] 或它們的任意組合；
[0046] b)在含所述多態性位置的核巧酸區域上與SEQ ID N0:l、2、3、4或5或其互補物雜 交的一種或多種探針，其中所述探針在所述多態性位置與多態性的特定變體雜交；
[0047] C)含緩沖液、核巧酸、DNA擴增酶或其任意組合的一種或多種試劑和/或產品；
[004引 d)對SEQ ID N0:l、2、3、4、5、其互補物、或它們的任何組合的多態性進行基因分型 的一種或多種試劑、組分和/或產品，
[0049] e)進行用于確定SEQ ID N0:l、2、3、4、5、其互補物、或它們的任何組合的序列的 DM測序反應的一種或多種試劑、組分和/或產品，
[0050] f)含多種核巧酸序列的基因忍片或核巧酸序列陣列，所述核巧酸序列包含SEQ ID NO: 1-5、其含所述多態性位置的片段、或它們的互補物中的任一或組合，或由運些物質組 成；
[0051] g)使用本文所述組分、實踐本文所述方法、解釋獲自實踐所述方法的數據、或它們 的任意組合的一個或多個說明書；
[0052] h)可用于測試、診斷、監控或確定對象癥狀的標尺、參照等；
[0化3] 或a)-h)的任何組合或亞組合。
[0054]根據本發明，還提供上述試劑盒并且其包含，
[0化5] a) - 種或多種引物，用W擴增含rs2491144(SEQ ID N0:l)、rs9315639(SEQ ID N0:2)、rsll082138(SEQ ID N0:3)、rsll697517(SEQ ID N0:4)、rs2186437(SEQ ID N0:5) 或其任意組合所定義的多態性的核巧酸序列；
[0056] b)在含所述多態性位置的核巧酸區域上與SEQ ID N0:l、2、3、4或5雜交的一種或 多種探針，其中所述探針在所述多態性位置與多態性的特定變體雜交；
[0057] C)含緩沖液、核巧酸、DNA擴增酶或其任意組合的一種或多種試劑和/或產品；
[0化引 d)對SEQ ID ^:1、2、3、4、5、或它們的組合的多態性進行基因分型的一種或多種 試劑、組分和/或產品，
[0化9] e)進行用于確定SEQ ID N0:l、2、3、4、5、或它們的組合的序列的DNA測序反應的一 種或多種試劑、組分和/或產品，
[0060] f)含多種核巧酸序列的基因忍片或核巧酸序列陣列，所述核巧酸序列包含SEQ ID NO :1-5或由其組成;和
[0061] g)使用本文所述組分、實踐本文所述方法、解釋獲自實踐所述方法的數據、或它們 的任意組合的一個或多個說明書；
[0062] h)可用于測試、診斷、監控或確定對象癥狀的標尺、參照等；
[0063] 或a)-h)的任何組合或亞組合。
[0064] 本發明的該匯總性說明不必描述本發明的全部特征。
[0065] 附圖的簡要說明
[0066] 參照附圖，在詳述中對本發明的運些特征和其它特征進行更明顯的描述，在附圖 中：
[0067] 圖 1 顯示rs2491144(SEQ ID N0:l)、rs9315639(SEQ ID N0:2)、rsll082138(SEQ ID N0:3)、rsll697517(SEQ ID N0:4)和rs2186437(沈Q ID N0:5)的核巧酸序列。多態性位 置在方括號中用下劃線顯示。
[006引發明詳述
[0069] 下述描述為優選實施方式。
[0070] 本發明提供鑒定具有自殺風險的對象的方法，包括，
[0071] 測試含對象的基因組DNA的生物樣品W確定基因組DNA是否包含關聯自殺的一種 或多種多態性標志物，所述多態性標志物如下定義：1)含所述多態性位置的rs2491144(SEQ ID NO: 1)或其片段，或含所述多態性位置的SEQ ID NO: 1的互補物或其片段的核巧酸序列； 2)含所述多態性位置的rs9315639(SEQIDN0:2)或其片段，或含所述多態性位置的 rs9315639(SEQ ID N0:2)的互補物或其片段的核巧酸序列；3)含所述多態性位置的 rsll082138(沈Q ID N0:3)或其片段，或含所述多態性位置的rsll082138(SEQ ID N0:3)的 互補物或其片段的核巧酸序列;含所述多態性位置的rsll697517(SEQ ID N0:4)或其片段， 或含所述多態性位置的rsll697517(SEQ ID N0:4)的互補物或其片段的核巧酸序列;含所 述多態性位置的rs2186437(SEQ ID N0:5)或其片段，或含所述多態性位置的rs2186437 (SEQ ID N0:5)的互補物或其片段的核巧酸序列;其中，標志物rs2491144中存在G等位基因 則鑒定所述對象自殺風險增加、標志物rs9315639中存在C等位基因則鑒定所述對象自殺風 險增加、標志物rsl 1082138中存在C等位基因則鑒定所述對象自殺風險增加、標志物 rsll697517中存在T等位基因則鑒定所述對象自殺風險增加、并且標志物rs2186437中存在 C等位基因則鑒定所述對象自殺風險增加。
[0072] 優選所述標志物的片段為SEQ ID NO: 1-5中所述標志物或其互補物的至少7個連 續核巧酸，例如7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、31、32、33、：34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50個連續核巧 酸。
[0073] 本發明還提供鑒定具有自殺風險的對象的方法，包括，
[0074] 測試含對象的基因組DNA的生物樣品W確定基因組DNA是否包含關聯自殺的一種 或多種多態性標志物，所述多態性標志物如下定義:rs2491144(SEQIDN0:l)、rs9315639 (SEQIDN0:2)、rsll082138(SEQIDN0:3)、rsll697517(SEQIDN0:4)、rs2186437(WQIDN0:5) 或其組合，
[00巧]其中，標志物rs2491144中存在G等位基因則鑒定所述對象自殺風險增加、標志物 rs9315639中存在C等位基因則鑒定所述對象自殺風險增加、標志物rsll082138中存在C等 位基因則鑒定所述對象自殺風險增加、標志物rsll697517中存在T等位基因則鑒定所述對 象自殺風險增加、并且標志物rs2186437中存在C等位基因則鑒定所述對象自殺風險增加。
[0076] 在優選實施方式中，標志物是rs2491144。在其他實施方式中，所述一種或多種標 志物是 rs2491144W 及下述的至少一種：'39315639，'311082138，^11697517和^2186437。 在另一實施方式中，所述標志物是rs2491144并且該標志物與一種或多種本領域已知用于 預測自殺風險和/或精神疾病的其他遺傳標志物組合使用。
[0077] 在本發明的其他實施方式中，所述方法可如上實施，但測試生物樣品包括測試生 物樣品中的對象基因組DNAW確定所述基因組DNA是否包含具有多態性的一種或多種標志 物，所述標志物具有與所述標志物90%-100%的序列相同性，例如但不限于與SEQ ID NO: 1、沈Q ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:4或沈Q ID:N0:5或其片段具有90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9% 或100% 的序列相同性，并且其中 所述序列還包含上述下劃線括號中所示的相應的多態性。本領域技術人員應理解，還可能 確定與所述序列的互補物具有上述范圍的序列相同性的序列。例如，但不W任何方式限制， SEQ ID NO: 1中所示的第一核巧酸是"C"。本發明意在包括與SEQ ID NO: 1基本相同但(例 如）在位置編號1處包含不同核巧酸例如"護的序列，由于該變體核巧酸序列顯示與SEQ ID NO: 1有大于90%的序列相同性，并且包含W下劃線括號所示的多態性。
[0078] 為了確定核酸或DNA是否與本文所示的序列顯示相同性或相同性百分比，可采用 寡核巧酸比對算法，例如但不限于，BLAST(GenBank URL:麗w.ncbi .nlm.nih.gov/cgi-bin/ BLAST/，采用默認參數:程序:blastn;數據庫:非冗余;期望10;濾器:默認;對比：成對;查詢 遺傳密碼：標準（1))，BLAST2(EMI3L URL:http: //ww. embl-heidelberg. de/Services/ index.html采用默認參數:Mat;rix化OSUM62;濾器：默認，回波濾波器:開，期望：10,截止 值:默認；鏈:兩條；描述：50,比對：50)，或FASTA，檢索，采用默認參數。也可用多膚比對算 法，例如但不限于，BLAST 2序列（WWW.ncbi .nlm.nih.gov/blast/bl2seq/bl2 .html，采用默 認參數程序:blastp;矩陣:BL0SUM62;開放缺口（ 11)和延伸缺口（ 1)罰分;缺口 xj華低:50; 期望10;字長:3;濾器:默認）。
[0079] 兩條核酸序列基本相同的其他指示是運兩條序列在中等嚴謹(或優選嚴謹)條件 下彼此雜交。在中等嚴謹條件下與濾器結合的序列的雜交可W，例如，在0.5M化HP化、7% 十二烷基橫酸鋼（SDS)、lmM抓TA中于65°C下進行，并且在0.2x SSC/0.1%SDS于42°C下清 洗至少1小時（參見Ausubel等（編），1989,《新編分子生物學方案KCurrent Protocols in Molecular Biology),第1 卷，格林出版聯合公司（Green Publishing Associates,Inc.)和 約翰威利父子公司(John Wi 1巧&Sons，Inc.)，紐約，第2.10.3頁）。或者，在嚴謹條件下與濾 器結合的序列的雜交可W，例如，在0.5M化HP化、7%SDS、lmM抓TA中于65°C下進行，并在 O.lx SSC/0.1%SDS中于68°C清洗至少1小時。雜交條件可根據已知方法，視感興趣的序列 而改變(參見Tijssen，1993,《生物化學與分子生物學中的實驗室技術一一與核酸探針雜 交》（Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology-- Hybridization with Nucleic Acid Probes),部分I，第2章"雜交原理概況與核酸探針試 驗策略"，埃斯維爾出版社化Isevier)，紐約）。通常，但不限于此，嚴謹條件選擇為比特定序 列在確定離子強度和抑下的熱解鏈點低約5°C。
[0080] 在本發明的一個實施方式中，不意在W任何方式限制，本文所述的方法可用于鑒 定、治療或預防性治療有自殺風險的對象，其中測試或篩選時對象看起來健康。該信息在測 試/篩選具有自殺或自殺企圖或精神疾病的家族史的對象時可能是重要的，包括但不限于 雙相性疾病、精神分裂或其他精神疾病，盡管在測試/篩選時，該對象可能幾乎不具有或沒 有疾病癥狀或為未顯示與自殺關聯的癥狀。知曉對象具有關聯自殺高風險的一種或多種遺 傳標志物可在許多方面有用，例如，采取主動措施W在可能的最早時間降低自殺風險，或若 例如對象之后發展出精神疾病例如但不限于雙相性疾病、精神分裂或其他精神疾病病需要 治療的時候開發治療方案。
[0081] 本發明還考慮上述方法，其還包括降低對象自殺風險的一個或多個步驟。該步驟 可包括但不限于用藥物治療對象，所述藥物例如一種或多種抗精神病藥(包括典型和非典 型抗精神病藥）、情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗驚厥藥，或其他類型藥物例如但不限于裡、氯氮 平或氯胺酬。
[0082] 術語"抗精神病藥"或"抗精神病藥物"表示可用于預防和/或治療精神病、精神分 裂、情感分裂障礙、破壞行為、思維混亂、狂躁癥或其任何組合的任何藥、藥物、天然產物、組 合物等。抗精神病藥物可包括但不限于影響多己胺信號轉導的藥，例如可逆或不可逆結合 一種或多種多己胺受體的藥、用作競爭性或非競爭性抑制劑W下調多己胺受體信號傳導的 藥、或阻礙多己胺D2受體的藥(參見例如Seeman等，1976和Seeman等,2005)。不受理論限制， 抗精神病藥包括氯氮平、奧氮平、=氣拉嗦、硫利達嗦、氣贓晚醇、氣贓晚醇癸酸、氨諷嚷噸、 氯丙嗦、氣奮乃靜、洛沙平、奮乃靜、奮乃靜癸酸、奮乃靜-阿米替林、乙酷奮乃靜、嗎巧酬、美 索達嗦、氣奮乃靜癸酸、甲氧異下嗦、利培酬、阿立贓挫或其組合。在優選實施方式中，抗精 神病藥包括氯氮平或含氯氮平的組合治療。
[0083] 對象還可用一種或多種非醫藥治療單獨治療或與藥物治療組合治療。該非醫藥治 療包括但不限于電驚厥治療或電休克治療、經煩磁刺激、認知行為治療、辯證行為治療、風 險消散組治療、或其組合。
[0084] 還考慮對象可經歷監控，例如醫師、臨床醫生、健康護理人員或家庭成員提供的更 頻繁或強烈的監控。或者，或與上述組合，所述對象可經歷醫師、屯、理學家、健康護理人員等 的咨詢。
[0085] 所述方法還考慮就一種或多種精神疾病或與精神疾病或自殺關聯的一種或多種 癥狀對所述對象進行測試或篩選的實施方式。該精神疾病可包括但不限于抑郁、精神分裂 癥、情感分裂病癥、雙相型障礙、強迫癥、人格障礙、季節性情感障礙、情緒障礙、創傷后應激 障礙、成癒、濫用藥物、酒精中毒、賭博成癒等。與精神疾病關聯的癥狀本領域已知且可獲自 本領域已知的精神診斷手冊，例如精神障礙的診斷和統計手冊(DSM IV)等。可與自殺關聯 的癥狀包括焦慮增加、感覺無用、精神癥狀、妄想、幻覺、憂慮、不安、易怒、侵略性或憤怒。
[0086] 如上所述，但不W任何方式進行限制，經測試的患者可包括診斷為精神疾病的個 體或表現精神疾病的一種或多種癥狀的個體，所述癥狀例如但不限于抑郁、雙相性癥狀、精 神癥狀、精神分裂癥狀、情感分裂癥狀或其組合，例如但不限于DSM-IV所述，其通過引用納 入本文。精神病癥狀可包括陽性癥狀，例如但不限于推理思維（即妄想）、知覺（即幻覺）、語 言與溝通（雜亂的言辭）和行為（嚴重素亂或緊張癥行為）的扭曲或夸張或其任何組合。此 夕h陽性癥狀可包括不同程度，例如，精神病程度包括但不限于妄想和幻覺，而分裂程度包 括但不限于雜亂的言辭和行為。如上所述，還考慮所述癥狀可包含一種或多種陰性癥狀，例 如但不限于，反映減少或喪失正常功能的癥狀。此外，所述對象可顯示陽性和陰性癥狀的組 合。在本發明的一個優選實施方式中，經測試的對象已被診斷或疑似患有雙相性癥狀、精神 分裂癥或情感分裂病癥。
[0087] 上述方法還考慮就一種或多種其他遺傳標志物、核巧酸序列、蛋白質、代謝物或其 任何組合測試獲自所述對象的含有DNA的生物樣品或第二生物樣品。例如但不W任何方式 限制，可就本領域已知的關聯自殺想法或精神疾病(包括但不限于雙相性疾病、精神分裂、 情感分裂等）的其他遺傳標志物測試對象的相同或不同生物樣品。還可就預測藥物治療結 果的標志物或有助于確定藥物治療的標志物測試對象。相似地，對象可經測試W確定血液 中是否存在酒精或藥物，或確定血液中酒精或藥物的水平，因已知酒精和藥物使用可能是 自殺趨勢的導致因素，且還可與藥物治療方案相互作用。
[008引本文所述方法還考慮移除或減少與可能增加自殺風險的化合物、組合物、制品或 提示例如酒精、藥物等的接觸。
[0089] 本發明還提供在測試生物樣品之前診斷對象具有精神疾病或表現精神疾病的一 種或多種癥狀的方法。例如，本發明提供：
[0090] 鑒定對象的自殺風險的方法，所述對象被診斷患有精神疾病或表現出精神疾病的 一種或多種癥狀，所述方法包括，
[0091] 測試含對象的基因組DNA的生物樣品W確定基因組DNA是否包含一種或多種標志 物，所述標志物如下定義：rs2491144(SEQIDN0:l)、rs9315639(SEQIDN0:2)、rsll082138 (56910^:3)^311697517(56910^:4)^32186437(沈910^:5)或其組合，其中
[0092] 標志物rs2491144中存在G等位基因則鑒定所述對象的自殺風險增加，
[0093] 標志物rs9315639中存在C等位基因則鑒定所述對象的自殺風險增加，
[0094] 標志物rsl 1082138中存在C等位基因則鑒定所述對象的自殺風險增加，
[00M] 標志物rsll697517中存在T等位基因則鑒定所述對象的自殺風險增加，和
[0096] 標志物rs2186437中存在C等位基因則鑒定所述對象的自殺風險增加。
[0097] 因此，根據本發明，本文所述方法還可包括選擇被診斷患有精神疾病或表現出關 聯自殺或精神疾病的一種或多種癥狀的對象并從該對象獲取生物樣品。
[0098] 任意組織樣品可用于對SEQ ID NO: 1-5中的多態性進行基因分型，包括但不限于 血液、唾液、脊髓液、腦活檢物、獲自對象的培養細胞、糞便、尿液、尸檢樣品，或獲取用于組 織學目的的冷凍切片。在優選實施方式中，血液獲自對象用于針對上述多態性進行分析。例 如，但不W任何方式限制，采用標準靜脈穿刺技術從對象獲取靜脈血液。
[0099] 多態性可W采用常規技術來基因分型。例如，采用納入巧光探針的引物的PCR是一 項合適的技術。此外，但不意在限制，可采用具有所述多態性位點上游和下游的合適的序列 的引物來擴增包含所述多態性的核巧酸區域。
[0100] 單核巧酸多態性（SNP)分析可用于檢測基因或核巧酸序列的等位基因之間的差 異。如上所述，本領域中現有的用于核巧酸序列的基因分型的多種方法包括但不限于5'外 切核酸酶分析、核巧酸測序、探針雜交等。本文意在涵蓋所有此類方法。此外，可用于檢測 SNP的多種實時PCR方法，包括例如，基于化qman或分子信標的分析(美國專利號5，210，015; 5，487，972;和PCT W0 95/13399)，可用于監測是否存在SNP。而其他SNP檢測方法是本領域 已知的，包括但不限于，DNA測序、通過雜交的測序、點印跡、和寡核巧酸陣列(DNA忍片）雜交 分析。
[0101] 應用生物系統公司（Applied Biosystems，Inc)(加利福尼亞福斯特城）已經開發 了數個方面的SNP基因分型技術。在一個成熟使用的方案中，采用祀向引物對所需的SNP區 域進行PCR擴增，包括兩個等位基因-特異性巧光探針，其各自由不同的巧光報告染料和巧 光澤滅劑組成。在PCR之前，澤滅劑與巧光團的接近造成巧光共振能量轉移(FRET),減少了 來自報告染料的巧光。在PCR過程中，Taq的5'核酸酶活性消化了結合至SNP區域的等位基 因-特異性探針，從澤滅劑釋放巧光染料并允許生成巧光信號。
[0102] 在一個優選實施方式中，相對于多態性位點（例如SEQ ID NO: 1-5提供）的上游或 下游附近核巧酸序列，確定所述多態性位點處特定等位基因的存在，例如但不限于，所述多 態性位點上游約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個核巧酸和/或下游約3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15個核巧酸。然而，本發明還考慮，可相對于包含由沈9 10^:1-5分 別確定的多態性位點的上游約20、25、30、50或更多（或其間任何數字)核巧酸和下游約20、 25、30、50和/或更多（或其間任何數字)核巧酸的核巧酸序列來確定特定等位基因的存在。 術語"和/或"用于特別指示連續上游和下游核巧酸的數量不必相同。本發明實踐中可采用 本領域技術人員已知的比較核巧酸序列W確定對象中是否存在特定多態性或多態性的組 的其他手段和方法。
[0103] 獲取并分析其核巧酸序列或DNA的方法并非本發明的關鍵，并且可采用任何方法 (例如Ausubel等（編），1989,《新編分子生物學方案KCurrent Protocols in Molecular Biology),格林出版社聯合公司和約翰威利父子公司，紐約，第2.10.3頁，或Maniatis等，刊 于《分子克隆（實驗室手冊）》(Molecular Cloning(A Laboratoiy Manual))，冷泉港實驗室 出版社（Cold Spring Harbor Laboratory) ,1982,第387 389頁）。例如，不W任何方式限 制，DNA可采用無酶高鹽方法提取。或者，DNA可經原位分析。還可采用本領域技術人員已知 的其他DNA分析方法。對于存在于基因序列的外顯子內并表達的核巧酸序列，其產生的RNA 可經分離并通過本領域已知的方法進行分析，其包括在本發明所述方法內。
[0104] 本發明還提供試劑盒，其包含，
[0105] a)用于擴增包含下述多態性的核巧酸序列的一種或多種引物:rs2491144(SEQ ID ^:1)或其包含所述多態性位置的片段;'39315639(569 10^:2)或其包含所述多態性位 置的片段;rsll082138(SEQ ID N0:3)或其包含所述多態性位置的片段;rsll697517(SEQ ID N0:4)或其包含所述多態性位置的片段;rs2186437(SEQ ID N0:5)或其包含所述多態性 位置的片段，或其任意組合。本領域技術人員應理解，還可使用含上述序列的互補核巧酸的 引物或由其組成的引物，其為與上述序列或與之互補的序列具有約90-100%序列相同性， 例如但不限于 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或 100%序列相同性的序列；
[0106] b)在含所述多態性位置的核巧酸區域上與SEQ ID N0:l、2、3、4、5、其含所述多態 性位置的片段或其互補序列雜交的一種或多種探針，其中所述探針在所述多態性位置與多 態性的特定變體雜交。不W任何方式限制，所述探針可用合適基團標記，例如，巧光標簽、巧 光團、放射性標記物等。此外，一種或多種探針可共價連接或物理聯接至支持物，例如但不 限于，生物忍片、陣列、載玻片、多孔板、珠等。在一個實施方式中，但不W任何方式限制，所 述探針可包含核酸的陣列；
[0107] C)含緩沖液、核巧酸、DNA擴增酶或其任意組合的一種或多種試劑和/或產品；
[010引 d)對SEQ ID ^:1、2、3、4、5、或它們的組合的多態性進行基因分型的一種或多種 試劑、組分和/或產品，
[0109] e)進行用于確定SEQ ID N0:l、2、3、4、5、或它們的組合的序列的DNA測序反應的一 種或多種試劑、組分和/或產品，
[0110] f)含一種或多種核巧酸序列的基因忍片或核巧酸序列陣列，所述核巧酸序列包含 SEQ ID NO: 1-5、其片段、或它們的互補物，或由上述物質組成；
[0111] g)使用本文所述組分、實踐本文所述方法、解釋獲自實踐所述方法的數據、或它們 的任意組合的一個或多個說明書；
[0112] h)可用于測試、診斷、監控或確定對象癥狀的標尺、參照等；
[0113] 或a)-h)的任何組合或亞組合。
[0114] 本領域技術人員知曉，本文的主題完全可按所述的概況實踐，也可通過對本文所 述的核巧酸序列的互補物進行應用/確定/分析來實踐。
[0115] 本發明結合W下實施例做出進一步說明。 實施例
[0116] 方法
[0117] 我們在加拿大多倫多的成癒與精神健康中屯、招募了 334名雙相性障礙患者(樣品 GBP)的樣品。GBP樣品的細節可參考前述（13)。參與者在登記時至少為18歲，自訴為歐洲血 統。通過在家族醫生辦公室、診所、醫院和患者支持組織處發廣告來進行招募。他們根據 DSM-IV和ICD-10標準的雙相性障礙診斷使用神經精神臨床評估方案(SCAN)進行確認。排除 標準包括診斷為靜脈內藥物依賴、報告有靜脈藥物使用、存在情緒不相合的精神癥狀、僅與 酒精、難戒癒、物質依賴、醫藥疾病或藥物有關或由其導致的狂燥發作。
[0118] 基因分型。樣品GBP大部分在Illumina公司（美國加利福尼亞州圣迭戈）用 Illumina Sentrix Human Hap550Beadchip(Illumina公司）進行基因分型，290個對象在基 因組魅北克中屯、(Montreal公司，加拿大魅北克省)進行基因分型。
[0119] 質量控制和統計分析。我們應用與化INK( 14)和R(R開發核屯、小組（2008)，R:統計 學計算機處理的語言和環境。奧地利維也納：統計學計算的R基礎，ISBN3-900051-07-0，U化 ]11：化://\￥**.1?-口1'0^'6(31：.0巧)所用相同的質量控制量度。簡而言之，將具有低于95%的基因 分型標志物的個體移除，并且排除具有低于95%基因分型的標志物或最小等位基因頻率低 于5%的標志物。分析隱秘關聯性并基于缺失的表型或基因型信息的量移除各對相關個體 (PrHAT〉0.05)中的一個個體。確定平均雜合性，并移除與該平均值相差四個標準偏差的個 體。從后續分析排除基因型與哈迪-溫伯格平衡顯著偏離(p<〇.001)的標志物。通過多維標 準化運行基因型多維標準化(MDS)分析W確認樣品的種族，并且移除對應于自訴猶太人祖 先(所有四個祖父母)的離散簇。樣品精選并更新圖位置至b37后，得到308個GBP病理的438， 625個標志物。針對所有S個樣品，在細APEIT2(16)中預移相（prephasing)后用IMPUTE2 (15)在5-Mb區段中進行全基因組歸屬計算，使用1000基因組計劃（17)b37基因型作為參照。 然后用GT00L(遺傳軟件套(Genetics Software Suite),猶2007,牛津大學）W基因型判定 闊值0.則尋格式轉變為PLINK。然后，在PLINK中就GBP樣品的自殺嚴重度進行線性回歸分析。 將年齡、性別、酒精使用后障礙、抑郁發作次數、和MDS分析的前4組分作為協變量。
[0120] 發現染色體1上的rs2491144與GBP樣品中的自殺嚴重度關聯(p<0.05;表1)。還在 GBP樣品中發現許多其他標志物的陽性結果：染色體13上的rs9315639、染色體18上的 rsll082138、染色體 20 上的 rsll697517、和染色體 21 上的 rs2186437。
[0121] 表1.GBP雙相性障礙樣品中自殺嚴重度評分的遺傳分析的發現概述。包含表示標 志物效應方向的BETA。
[0122]
[0123]表1的結果表明：
[0124] 對于rs2491144,由于肥TA為負，每個額外拷貝的測試等位基因（A)相比G等位基 因，較高的自殺嚴重度風險得到降低。因此GG是較高風險基因型。
[01巧]對于rs9315639,由于肥TA為負，每個額外拷貝的測試等位基因（T)相比C等位基 因，較高的自殺嚴重度風險得到降低。因此CC是較高風險基因型。
[01%] 對于rsll082138,由于邸TA為正，每個額外拷貝的測試等位基因（C)相比T等位基 因，較高的自殺嚴重度風險得到提高。因此CC是較高風險基因型。
[0127] 對于rsll697517,由于邸TA為正，每個額外拷貝的測試等位基因（T)相比C等位基 因，較高的自殺嚴重度風險得到提高。因此TT是較高風險基因型。
[0128] 對于rs2186437,由于肥TA為負，每個額外拷貝的測試等位基因（A)相比C等位基 因，較高的自殺嚴重度風險得到降低。因此CC是較高風險基因型。
[0129] 測試的一個有趣的標志物(rs2491144)映射至編碼多配聚糖3蛋白質的SDC3的3' 區域，其在神經細胞中高表達（18)，并且可能在腦發育中重要（19)"sdc3缺陷型小鼠上的研 究表明該蛋白在長期增強和海馬記憶中的作用（20)Drs9315639標記物映射至ST0ML3紅細 胞膜整合蛋白化PB72)-樣3基因，其似乎對感覺神經元中機械性刺激感受器介導的信號轉 導很重要（2lKrs2186437標志物位于0-淀粉樣蛋白（A4)前體蛋白編碼基因APP的3'端約 1.4Mb，其設及阿爾茲海默癥。
[0130] rsll082138標志物位于稱為LINC00669(未表征的L0C647946)的非蛋白編碼RNA基 因中，其內具有=個微RNA基因：MIR5583-5p、MIR5583-：3p和MIR924。在MIR5583-5P的預測祀 標中，NR3C1 基因（DIANA Lab:排名#8，miTG分數= 0.9828;mirDB:排名#25,祀標分數= 87) 編碼糖皮質激素受體。顯示^3(：1啟動子甲基化受到童年創傷的改變(22,23)。在^1?5583- 5p的預測祀標中，NR3C2基因化IANA Lab:排名#5，miTG分數=0.9872;mirDB:排名#17，祀標 分數= 86)編碼鹽皮質激素受體;ADRB1基因（DIANA Lab:排名#24，miTG分數= 0.9542; mirDB:排名#35,祀標分數= 80)編碼m腎上腺素受體;PGR基因（DIANA Lab:排名#38，miTG 分數= 0.9382;mirDB:排名#2,祀標分數= 98)編碼孕酬受體，其與F邸P5相互作用（24)并調 控F邸P5表達（25);和FMR1 基因（DIANA Lab:排名#3，miTG分數= 0.9909;mirDB:排名#21，祀 標分數= 83)編碼脆性X智力低下1蛋白，其中5'非翻譯區中的（CGG)nS核巧酸的擴增導致 脆性X綜合征。近期，FMR1中的標志物與睡眠障礙患者的抑郁情緒關聯起來(26)，并且FMR1 前突變與下丘腦-垂體-腎上腺軸活性的改變關聯起來(27)。
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[0159] 所有文獻通過引用納入本文。
[0160] 本發明W關于一個或多個實施方式進行描述。然而，本領域技術人員應明了，可在 不偏離本發明權利要求限定的范圍的情況下做出多種變化形式和修改。
【主權項】
1. 鑒定自殺風險對象的方法，包括鑒定對象的生物樣品中與自殺關聯的一種或多種遺 傳標志物，其中至少一種標志物由rs2491144(SEQ ID NO: 1)限定，其中標志物rs2491144上 存在G等位基因則鑒定所述對象自殺風險增加。2. 如權利要求1所述的方法，其還包含鑒定對象的生物樣品中與自殺關聯的一種或多 種其他遺傳標志物，所述一種或多種其他遺傳標志物通過由rs9315639(SEQ ID N0:2)、 rsll082138(SEQ ID N0:3)、rsll697517(SEQ ID N0:4)、和rs2186437(SEQ ID N0:5)組成 的組限定，其中標志物rs9315639上存在C等位基因、標志物rsll082138上存在C等位基因、 標志物rsll697517上存在T等位基因和標志物rs2186437上存在C等位基因中任一則鑒定所 述對象自殺風險增加。3. 如權利要求1或2所述的方法，其還包括從所述對象獲取生物樣品的步驟。4. 如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述生物樣品是來自血液、唾液、脊髓液、 腦活檢物的樣品、獲自對象的培養細胞、糞便、尿液、尸檢樣品，或獲取用于組織學目的的冷 凍切片。5. 如權利要求4所述的方法，其中從所述對象的生物樣品鑒定與自殺有關的一種或多 種遺傳標志物的步驟包括PCR分析、測序、5'外切核酸酶熒光分析、探針雜交或其組合。6. 如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述對象是診斷為患有精神疾病的對象。7. 如權利要求6所述的方法，其中所述精神疾病選自抑郁、精神分裂癥、情感分裂病癥、 雙相型障礙、人格障礙、季節性情感障礙、焦慮性障礙和創傷后應激障礙。8. 如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述對象表現出精神疾病的一種或多種 臨床癥狀。9. 如權利要求8所述的方法，其中所述對象表現出選自抑郁、精神分裂癥、情感分裂病 癥、雙相型障礙、人格障礙、季節性情感障礙、焦慮性障礙和創傷后應激障礙的精神疾病的 一種或多種癥狀。10. 如權利要求1-9中任一項所述的方法，其還包括在電腦系統中接收對象的與自殺關 聯的一種或多種遺傳標志物的基因型，并且鑒定步驟通過所述電腦系統進行。11. 如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述對象的基因型直接接收自用于測定患 者基因型的設備。12. 如權利要求10或11所述的方法，其還包括在計算機系統中接收患者診斷。13. 如權利要求10-12中任一項所述的方法，其還包括輸出對象是否具有增加的自殺風 險的指示的步驟。14. 如權利要求13所述的方法，其中對象是否具有增加的自殺風險的指示體現在患者 具體報告中。15. -種含可執行指令的計算機可讀介質，執行所述指令引起一個或多個處理器進行 如下操作： 接受對象的與自殺關聯的一種或多種遺傳標志物的基因型，所述遺傳標志物選自 rs2491144(SEQ ID N0:l)、rs9315639(SEQ ID N0:2)、rsll082138(SEQ ID N0:3)、 rsll697517(SEQ ID N0:4)和rs2186437(SEQ ID N0:5); 鑒定是否存在下述之一：標志物rs2491144(SEQ ID N0:1)中的G等位基因、標志物 rs9315639(SEQ ID N0:2)中的C等位基因、標志物rsll082138(SEQ ID N0:3)中的C等位基 因、標志物rsll697517(SEQ ID N0:4)中的T等位基因、和標志物rs2186437(SEQ ID N0:5) 中的C等位基因，和 若至少存在標志物rs2491144(SEQ ID N0:1)中的G等位基因則輸出對象的自殺風險增 加的指示，若標志物rs2491144(SEQ ID N0:1)中沒有G等位基因則輸出零結果。16. -種降低對象自殺風險的方法，所述方法包括下述一個或多個步驟，所述對象通過 權利要求1-14中任一項所述的方法被鑒定為自殺風險增加： a) 通過藥物、非醫藥治療或其組合治療所述患者； b) 監控所述患者； c) 勸導所述患者； d) 就精神疾病或與精神疾病或自殺關聯的一種或多種癥狀對所述對象進行測試或篩 選； e) 就一種或多種其他遺傳標志物、核苷酸序列、蛋白質、代謝物或其任何組合測試獲自 所述對象的含有基因組DNA的生物樣品或第二生物樣品； f) 移除或減少與增加自殺風險的化合物、組合物、制品或提示的接觸，或 它們的任意組合。17. 如權利要求16所述的方法，其中用藥物治療所述患者包括給予一種或多種抗精神 病藥、情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗焦慮藥或其任意組合。18. 如權利要求16所述的方法，其中所述藥物包括氯氮平、鋰或氯胺酮。19. 如權利要求16所述的方法，其中所述非醫藥治療包括電驚厥、或電休克治療、磁癲 癇治療、經顏磁刺激、認知行為治療、辯證行為治療、風險消散組治療、深度腦刺激、或其組 合。20. 如權利要求16所述的方法，其中就精神疾病或與精神疾病或自殺關聯的一種或多 種癥狀對所述對象進行測試或篩選包括就抑郁、精神分裂癥、情感分裂病癥、雙相型障礙、 強迫癥、人格障礙、季節性情感障礙、成癮、濫用藥物、酒精中毒、賭博成癮、焦慮增加、焦慮 性障礙、感覺無用、精神癥狀、妄想、幻覺、憂慮、不安、易怒、侵略性或憤怒對所述對象進行 測試或篩選。21. -種試劑盒，所述試劑盒包含： a)-種或多種引物，用以擴增含下述定義的多態性的核苷酸序列： 含所述多態性位置的rs2491144(SEQ ID ΝΟ:1)或其片段，或含所述多態性位置的SEQ ID NO: 1的互補物或其片段； 含所述多態性位置的rs9315639(SEQ ID N0:2)或其片段，或含所述多態性位置的SEQ ID NO :2的互補物或其片段； 含所述多態性位置的rsll082138(SEQ ID N0:3)或其片段，或含所述多態性位置的SEQ ID NO:3的互補物或其片段； 含所述多態性位置的rsll697517(SEQ ID N0:4)或其片段，或含所述多態性位置的SEQ ID NO:4的互補物或其片段； 含所述多態性位置的rs2186437(SEQ ID N0:5)或其片段，或含所述多態性位置的SEQ ID NO :5的互補物或其片段； 或它們的任意組合； b) 在含所述多態性位置的核苷酸區域上與SEQ ID N0:l、2、3、4或5或其互補物雜交的 一種或多種探針，其中所述探針在所述多態性位置與多態性的特定變體雜交； c) 含緩沖液、核苷酸、DNA擴增酶或其任意組合的一種或多種試劑和/或產品； d) 對SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、其互補物、或它們的任何組合的多態性進行基因分型的一 種或多種試劑、組分和/或產品， e) 進行用于確定SEQ ID N0:l、2、3、4、5、其互補物、或它們的任何組合的序列的DNA測 序反應的一種或多種試劑、組分和/或產品， f) 含多種核苷酸序列的基因芯片或核苷酸序列陣列，所述核苷酸序列包含SEQ ID NO: 1-5、其含所述多態性位置的片段、或它們的互補物中的任一或組合，或由這些物質組成； g) 使用本文所述組分、實踐本文所述方法、解釋獲自實踐所述方法的數據、或它們的任 意組合的一個或多個說明書； h) 可用于測試、診斷、監控或確定對象癥狀的標尺、參照等； 或a) _h)的任何組合或亞組合。22.如權利要求21所述的試劑盒，其包含： a) -種或多種引物，用以擴增含rs2491144(SEQ ID N0:l)、rs9315639(SEQ ID N0:2)、 rsll082138(SEQ ID N0:3)、rsll697517(SEQ ID N0:4)、rs2186437(SEQ ID N0:5)或其任 意組合所定義的多態性的核苷酸序列； b) 在含所述多態性位置的核苷酸區域上與SEQ ID N0:l、2、3、4或5雜交的一種或多種 探針，其中所述探針在所述多態性位置與多態性的特定變體雜交； c) 含緩沖液、核苷酸、DNA擴增酶或其任意組合的一種或多種試劑和/或產品； d) 對SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、或它們的組合的多態性進行基因分型的一種或多種試劑、 組分和/或產品， e) 進行用于確定SEQ ID勵：1、2、3、4、5、或它們的組合的序列的0嫩測序反應的一種或 多種試劑、組分和/或產品， f) 含多種核苷酸序列的基因芯片或核苷酸序列陣列，所述核苷酸序列包含SEQ ID NO: 1-5或由其組成;和 g) 使用本文所述組分、實踐本文所述方法、解釋獲自實踐所述方法的數據、或它們的任 意組合的一個或多個說明書； h) 可用于測試、診斷、監控或確定對象癥狀的標尺、參照等； 或a) _h)的任何組合或亞組合。
【文檔編號】G06F19/18GK106062213SQ201480076117
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2014年12月23日
【發明人】C·C·載, J·L·肯尼迪
【申請人】戒毒及精神衛生中心