一種水凝膠及其制備方法

一種水凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發明提供一種水凝膠，包括如下重量份的原料：殼聚糖1?50份、交聯劑0.1?20份和水10?100份，所述交聯劑包括如下重量份的原料制備而成：原料A1?5份和原料B 0.1?5份，原料A和原料B結合后在結合物的終末端接上原料C。原料A為聚乙二醇，原料B為可降解聚合物，原料B選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯、聚己內酯中的一種或幾種，所述原料C選自乙醛酸、糖醛酸、醛基苯甲酸中的一種或幾種。本發明還提供一種水凝膠的制備方法。本發明的有益效果在于：將聚乙二醇和可降解聚合物的反應產物與乙醛酸、糖醛酸或醛基苯甲酸反應，得到的交聯劑與殼聚糖在水溶液中自發形成水凝膠。
【專利說明】
一種水凝膠及其制備方法
技術領域
[0001]本發明涉及生物醫學材料技術領域，具體地說是一種水凝膠及其制備方法。
【背景技術】
[0002]人們很早就已認識到蛋白的治療作用，例如19世紀制備抗血清治療白喉；20世紀早期從牛和豬的胰臟里分離胰島素治療糖尿病等。不過這些人源或動物源的蛋白在應用方面存在限制，例如產量受限、交叉病毒感染、患者的免疫反應等。因此在基因重組技術誕生以前，蛋白藥物沒能夠大規模的進入臨床應用。1982年利用基因重組技術制備的胰島素作為第一個獲得美國Π)Α批準上市的重組蛋白藥物，為治療性蛋白大規模進入臨床打開方便之門。到目前為止，有一百多種蛋白藥物進入臨床應用，其中絕大多數是重組蛋白。
[0003]但蛋白質也有一個突出的弱點，即是它的三維結構脆弱，易于受到所在環境里物理和化學因素的影響，導致被解構或降解從而降低甚至完全失去生物活性。根據蛋白藥物的功能可分為以下幾類:利用蛋白的酶活性或信號通路調節活性的治療性蛋白；有特殊靶向活性的治療性蛋白；蛋白疫苗;診斷用途的蛋白等。前兩類基礎治療性蛋白在臨床上的施用基本是采用靜脈注射的方式，在儲運過程中也要求全程低溫等諸多嚴格而繁復的措施來避免蛋白的變質失活。
[0004]隨著治療性蛋白的應用領域不斷擴大和深入，需要開辟除靜脈注射以外的途徑來利用蛋白藥物;況且對于某些在血液循環中很快被清除的蛋白藥物，頻繁的注射不僅增加患者經濟負擔，也嚴重降低了患者的生活質量。因此，開發蛋白藥物的新劑型，例如體內緩釋，在潰瘍、創傷處緩釋，或者施用于皮膚護理等，均可擴大蛋白的應用范疇和提高其使用效率；同時還能夠提高患者的順應性以及降低用藥成本，所以開發蛋白藥物的多種緩釋劑型是醫療領域的有效需求。目前已報道了一些蛋白的緩釋制劑的研究和開發，有的甚至已進入臨床應用。
[0005]為延長蛋白的血液循環清除期，當前采用的主要技術手段有微納釋藥載體，代表性的是脂質體或磷脂微膠束包裹攜帶蛋白，施用途徑主要是通過靜脈注射。缺點是，脂質體微納釋藥載體對于蛋白藥物的載藥量有限，長期靜脈注射可能導致血脂積累。
[0006]此外有報道用膠原蛋白、殼聚糖，無機或合成高分子材料如PLA、PLGA等制備微納米粒子的蛋白載體，但制備過程中所用到的有機溶劑、高速攪拌、加熱等步驟很容易破壞蛋白的結構，引起蛋白失活。并且過長的制備流程使得藥物大量流失，載藥量受限等會導致緩釋藥物的成本急劇上升。
[0007]其次是聚乙二醇(PEG)修飾的融合蛋白，即是利用大分子量PEG的長鏈或多分支鏈來掩蓋蛋白的酶切位點，避免蛋白在血液里的快速降解。其挑戰性在于蛋白結合位點的恰當選擇，以及融合蛋白的均一性、穩定性和有效性。
[0008]另外，再生醫療領域中的組織修復會考慮使用支架載體，內含促細胞生長的蛋白因子，通過緩釋蛋白去引導組織的再生修復。常見的載體材料包括動物源性的膠原蛋白、天然的高分子材料例如殼聚糖、纖維素、海藻酸、多聚磷酸鹽;合成高分子材料例如PLGA、PLA等。制成的支架是上述一種或幾種材料的混合物。支架載體的制備過程同樣會用到有機溶液、酸堿環境、高鹽、劇烈攪拌等中的若干步驟，例如膠原需要酸溶解;無機材料需要攪拌、高壓、燒結等;合成高分子需要溶于有機溶劑，加入高鹽等。這些步驟均容易破壞蛋白的高級結構，導致蛋白失活。如果支架主要是可降解合成高分子制備，高分子降解后有較多的酸積累，可能會破壞蛋白的結構以及引起組織炎癥等副作用。
[0009]水凝膠載體，優點是可以選擇直接注射，使用方便，避免了植入手術，并且水凝膠可以自由充滿組織病變或缺損部位，不需按實際形狀裁剪。當前報道的可注射水凝膠，一類是沒有發生交聯過程的高粘度溶膠，例如膠原、殼聚糖、纖維素或PLGA等的溶液或混合物；另一類是溫敏的物理水凝膠，其基本材料含有化學合成的多嵌段PEG、PLGA、PLA等高分子，或需要熱聚合條件(Novartis，W02015/092690A1)，其特點是在低溫、常溫下呈溶膠態;注射入體內，升高至體溫后轉變成凝膠態;還有一類是使用高毒性交聯劑例如乙二醛、戊二醛等對天然高分子材料，例如殼聚糖進行交聯(見，2012-092137^)。其不足方面包括，非交聯溶膠在體內會被快速消除;溫敏物理水凝膠的嵌段里含有大量的合成高分子，降解產物同樣存在酸積累的潛在風險;高毒性交聯劑不易完全清除，存在致癌、致病的安全隱患。
[0010]綜上所述，提高蛋白藥物的使用效率或便利度與保持蛋白的生物活性仍然是一對矛盾存在著。本發明技術致力于解決這一難題，開發的蛋白緩釋凝膠能夠充分保持藥物蛋白的生物活性，也能用于多肽的緩釋以及治療細胞的遞送載體。

【發明內容】

[0011]本發明所要解決的技術問題是:提供一種可注射、可涂布、可體內降解的水凝膠；該水凝膠可很好的保持藥物蛋白的生物活性，且水凝膠及其降解產物均無毒副作用。
[0012]為了達成上述技術要求，本發明提供了一種能在溫和條件下交聯，且具備良好生物相容性的水凝膠，其粘度和降解速率可調節，可用作體內注射和體表涂布的藥物載體。
[0013]本發明提供的水凝膠在溫和條件下，即pH值在4.5-9.0范圍內的水溶液中，0_60°C范圍內均可交聯成膠。
[0014]本發明提供的水凝膠在交聯時不需添加額外的化學催化劑，或光催化、熱催化、酸堿催化等極端條件就可以交聯成水凝膠。
[0015]本發明提供的水凝膠適宜用作各種水溶性生物大分子和小分子藥物，特別是蛋白類治療、美容活性物質的載體。
[0016]本發明提供的水凝膠由兩種基礎組分構成，水溶解的殼聚糖和交聯劑。殼聚糖分子量在50,000-500 ,OOODa之間。殼聚糖或其衍生物以及交聯劑可以用純水、生理鹽水、細胞培養液、磷酸緩沖液等弱酸、弱堿或中性水溶液配制。
[0017]本發明提供的水凝膠中的交聯劑是嵌段共聚物，包括非降解段(A)和可降解段(B)，組成順序有AB、ABA和BAB，A為1-5份，B為0.1-5份。非降解段選擇聚乙二醇(PEG)，分子量為300-20000Da，含量在50-90wt%;可降解段為可降解聚合物，選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯、聚己內酯中的任何一種或幾種，含量為50-10wt%。待A、B段結合后，在終末端接上活性醛基，選自乙醛酸、糖醛酸、醛基苯甲酸中的一種或幾種。
[0018]本發明所述的水凝膠的一般組成為殼聚糖1-50份，交聯劑0.1-20份，水10-100份；交聯時間在1_100分鐘范圍可調節;粘度在0.1-10.0Pa.s范圍內可調節。
[0019]綜上，本發明提供一種水凝膠，包括如下重量份的原料:殼聚糖1-50份、交聯劑
0.1-20份和水10-100份，所述交聯劑包括如下重量份的原料制備而成:非降解原料A 1-5份和可降解原料B 0.1-5份，其中原料A選擇聚乙二醇、原料B為可降解聚合物，可選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯、聚己內酯中的一種或幾種；原料A和B的結合順序可為AB、ABA、BAB;在A和B嵌段的終末端接合的原料C選自乙醛酸、糖醛酸、醛基苯甲酸中的一種或幾種;A和B的分子量之比為1:0.1-1 ο
[0020]進一步的，所述殼聚糖為脫乙酰度50%_80%的殼聚糖、殼聚糖寡糖、殼聚糖硫酸酯、羧甲基殼聚糖、羥乙基殼聚糖中的一種或幾種。
[0021]進一步的，所述聚乙二醇的分子量為300_20000Da，所述聚乙交酯的平均分子量為500-20000Da;所述聚丙交酯的平均分子量為300-20000Da;所述聚乙交酯丙交酯的平均分子量為3000-20000Da;所述聚己內酯的平均分子量為3000-20000Da，所述聚乙交酯丙交酯中的聚丙交酯與聚乙交酯的比率為50:50、65:35、75:25或85:15。
[0022]本發明提供一種水凝膠的制備方法，包括如下步驟:
[0023]步驟1、將兩端均為羥基的聚乙二醇置于120_160°C、氮氣保護條件下加入可降解聚合物和催化劑I，反應6-8h后，收集不溶物，20-35°C條件下干燥至恒重，得固體A;或者聚乙二醇于室溫溶于DCM或THF，加入催化劑Π和可降解聚合物，反應5-60min后，乙醚沉淀并收集產物，透析純化后冷凍干燥得固體B，所述可降解聚合物選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯、聚己內酯中的一種或幾種，且聚乙二醇與可降解聚合物的分子量之比為1:
0.1-1，所述催化劑I為辛酸亞錫，所述催化劑Π為DBU;
[0024]步驟2、將固體A或固體B與原料C按摩爾比1:2-10溶于有機溶劑后加入催化劑ΙΠ，反應24-48h后，經濃縮得固體D，即為交聯劑，所述原料C選自乙醛酸、糖醛酸、醛基苯甲酸中的一種或幾種，所述有機溶劑為乙醇、DCM或THF，所述催化劑ΙΠ為DMAP、EDC或DCC;
[0025]步驟3、將殼聚糖與步驟2所得交聯劑分別溶于水后混合，混合時殼聚糖、交聯劑和水的重量比為1-50:0.1-20:10-100，S卩得水凝膠。
[0026]進一步的，所述糖醛酸為D-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸或D-甘露糖醛酸，所述醛基苯甲酸為鄰醛基苯甲酸、間醛基苯甲酸、對醛基苯甲酸。
[0027]進一步的，所述水凝膠的粘度為0.l-10.0Pa.S。
[0028]本發明還提供上述水凝膠的另一種制備方法，包括如下步驟:
[0029]步驟1、將一端甲氧基封端、一端羥基的聚乙二醇置于120_160°C、氮氣保護條件下加入可降解聚合物和催化劑I，反應6-8h后，收集不溶物，20-35°C條件下干燥至恒重，得固體A;或者聚乙二醇室溫溶于有機溶劑，加入催化劑Π和可降解聚合物，反應5-60min后，乙醚沉淀并收集產物，透析純化后冷凍干燥得固體產物B，所述可降解聚合物選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯、聚己內酯中的一種或幾種，且聚乙二醇與可降解聚合物的分子量之比為1:0.1-1，所述催化劑I為辛酸亞錫，所述催化劑Π為DBU，所述有機溶劑為DCM或THF ；
[0030]步驟2、將固體A或固體B溶于硫乙醇，加入催化劑ΙΠ，室溫反應6_24h，濃縮收集產物C;或者將固體A或固體B溶于DCM，加入催化劑IV，100-130 °C回流2_12h，濃縮收集產物D，所述催化劑ΙΠ為AlCl3,所述催化劑IV為HI;
[0031]步驟3、將產物C或D溶于有機溶劑，按摩爾比加入1:2-10的原料E和催化劑V，反應24-48h后，經濃縮的固體F，即為交聯劑，所述有機溶劑為乙醇、DCM或THF;所述原料E為乙醛酸、糖醛酸或醛基苯甲酸;所述催化劑V為DMAP、EDC或者DCC。
[0032]步驟4、將殼聚糖與步驟3所得交聯劑分別溶于水后混合，混合時殼聚糖、交聯劑和水的重量比為1-50:0.1-20:10-100，S卩得水凝膠。
[0033]進一步的，所述糖醛酸為D-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸或D-甘露糖醛酸，所述醛基苯甲酸為鄰醛基苯甲酸、間醛基苯甲酸、對醛基苯甲酸。
[0034]進一步的，所述水凝膠的粘度為0.1-10.0Pa.S。
[0035]本發明制備方法制備得到的水凝膠可用于藥物或生物活性物質的載體被注射或植入在關節、肌肉、皮下、大腦等功能器官、組織部位，體內的降解時間可在1-180天范圍內調節;也可被涂布于體表潰瘍、創傷、眼、鼻、臉等部位。
[0036]本發明所述水凝膠的載藥量:
[0037](I)對于水溶液性的藥物，最大載藥量為飽和水溶液。
[0038](2)非水溶性或低水溶性藥物及固態藥物可以直接攪拌混合水凝膠。
[0039]本發明水凝膠的具體配制過程如下:
[0040](I)弱酸、中性或生理pH值的水或水溶液配制殼聚糖或其水溶性衍生物溶液，濃度為 0.1-10.0%ο
[0041 ] (2)用同樣pH值的水或水溶液配制交聯劑，濃度為0.1-25.0%。
[0042](3)根據實際需求，取適量的殼聚糖溶液，按需加入藥物混勻，再按需加入交聯劑溶液，輕攪拌混勻，靜置或轉動，在0_60°C范圍內的環境，1-100分鐘內就可以交聯成膠。
[0043]本發明的優點在于:
[0044](I)本發明提供的水凝膠有比溫敏水凝膠更寬廣的應用范圍，不僅在體內使用還可在體表使用；
[0045](2)本發明提供的水凝膠在溶膠交聯前可用不同號的針頭注射，有利于微量注射；
[0046](3)本發明提供的水凝膠的粘度和降解時間可調節，進而在較廣范圍內調節水凝膠的降解速率和藥物釋放速率；
[0047](4)本發明提供的水凝膠的成膠條件溫和，有利于保存生物活性物質的活性;凍干后的儲存時間和儲藏條件比較寬松，可在常溫下運輸，從而降低了儲運和使用過程中的成本；
[0048](5)本發明提供的水凝膠中主要成分是殼聚糖或其衍生物，殼聚糖具有一定的抗菌抑菌效果，所以該水凝膠天然具備一定的抗菌作用。
[0049]進一步分析，該水凝膠的主體材料是天然來源的殼聚糖，目前已廣泛用在了醫用敷料、化妝品等領域。另一重要組分為交聯劑，其中的聚乙二醇也已廣泛應用在藥物、生化試劑、化妝品等領域;選擇的可降解高分子是獲得了各主要國家政府批準的醫用生物材料；選擇的醛基物質為低毒性或無毒性，當結合在高分子鏈上后就完全消除了它的毒性，細胞毒性試驗已經驗證了交聯劑的良好生物相容性。最后，可降解材料和醛基在凝膠體系里含量極其低微，所以再一次確保了該水凝膠的生物安全性。
[0050]該水凝膠制備方法簡便，即分別制備殼聚糖和交聯劑的水溶液，臨用前按所需比例混合后，殼聚糖與交聯劑自發在低溫、常溫或體溫條件下交聯得到凝膠。由于該凝膠在生理環境中可自動交聯，所以能最大程度保護藥物蛋白的結構和生物活性。[0051 ]總之，本發明的有益效果在于:殼聚糖無生物毒性，交聯劑也無生物毒性;在溫和水性溶液中殼聚糖與交聯劑自發交聯，這對保護蛋白的生物活性特別有利;交聯劑可降解，進而讓水凝膠網狀結構解體;降解產物可被代謝掉，因此不需二次手術取出；水凝膠的粘度和降解速率可依凝膠中殼聚糖和交聯劑的比率進行調節;在單體發生交聯前可選擇不同號針頭完成體內注射;該水凝膠是不定形態，可以載藥后在體表涂布。
【具體實施方式】
[0052]為詳細說明本發明的技術內容、所實現目的及效果，以下結合實施方式予以說明。
[0053]本發明最關鍵的構思在于:將聚乙二醇和可降解聚合物的反應產物與乙醛酸、糖醛酸或醛基苯甲酸反應，得到的交聯劑與殼聚糖在水中自發形成水凝膠，包括在生理條件下自動交聯，且可降解，安全無毒。
[0054]實施例1:交聯劑I的合成
[0055]0.5g mPEG(5000)溶于ImL DCM，加入1mg DBU;0.8g丙交酯(LA)溶于5mL DCM;將LA溶液移入mPEG溶液，攪拌1min;用乙醚沉淀得到產物I。將產物I溶于60mL硫乙醇，再加入等摩爾量的AlCl3反應24小時；用DCM萃取，干燥得到產物II。將產物II溶于10mL DCM，然后加入5倍摩爾量的醛基苯甲酸和EDC，0.5倍摩爾量的DMAP，反應24小時；用乙醚沉淀出產物III，即為交聯劑I。用GPC測得交聯劑I的數均和重均分子量(Mn，Mw)分別為10619和10848，多分散性指數為(Mw/Mn)為1.02。
[0056]實施例2:交聯劑2的合成
[0057]0.5g mPEG(5000)溶于ImL DCM，加入1mg DBU;0.75g丙交酯(LA)和0.3g乙交酯(GA)溶于5mL DCM;將LA/GA溶液移入mPEG溶液，攪拌1min;用乙醚沉淀得到產物I。將產物I溶于60mL硫乙醇，再加入等摩爾量的AlCl3反應24小時；用DCM萃取，干燥得到產物II。將產物II溶于10mL DCM，然后加入5倍摩爾量的醛基苯甲酸和EDC，0.5倍摩爾量的DMAP，反應24小時；用乙醚沉淀出產物III，即為交聯劑2。用GPC測得交聯劑2的數均和重均分子量(Mn，Mw)分別為9820和10017，多分散性指數為(Mw/Mn)為1.03。
[0058]實施例3:交聯劑3的合成
[0059]0.5g PEG(5000)溶于ImL DCM，加入1mg DBU；0.05g LA溶于5mL DCM;將LA溶液移入mPEG溶液，攪拌1min;用乙醚沉淀得到產物I。將產物I溶于60mL硫乙醇，再加入等摩爾量的AlCl3反應24小時；用DCM萃取，干燥得到產物II。將產物II溶于10mL DCM，然后加入5倍摩爾量的醛基苯甲酸和EDC，0.5倍摩爾量的DMAP，反應24小時；用乙醚沉淀出產物III，即為交聯劑3。用GPC測得交聯劑3的數均和重均分子量(Mn，Mw)分別為5403和5587，多分散性指數為(Mw/Mn)為1.03。
[0060]實施例4:交聯劑4的合成
[0061 ]聚乙二醇經120 °C條件下抽真空處理以除去水分，將除水后的聚乙二醇置于140°C、氮氣保護條件下加入聚乙交酯和質量分數為0.2%的辛酸亞錫，反應6h后，收集不溶物，20°C條件下干燥至恒重，得產物I，且聚乙二醇與聚乙交酯的分子量之比為1:0.1，聚乙二醇與聚乙交酯的質量比為8:5;
[0062]將產物I與乙醛酸按重量比4:3分別溶于有機溶劑后混合，反應14h后，經濃縮得產物II，即為交聯劑4。
[0063]實施例5:交聯劑5的合成
[0064]—種水凝膠的制備方法，包括如下步驟:
[0065]步驟1、聚乙二醇經120°C條件下抽真空處理以除去水分，將除水后的聚乙二醇置于160°C、氮氣保護條件下加入聚丙交酯和質量分數為0.2%的辛酸亞錫，反應Sh后，收集不溶物，35°C條件下干燥至恒重，得產物I，且聚乙二醇與聚丙交酯的分子量之比為1:1.5，聚乙二醇與聚丙交酯的質量比為5:2;
[0066]將產物I與糖醛酸按重量比5:2分別溶于有機溶劑后混合，反應16h后，經濃縮得產物II，即為交聯劑5。
[0067]實施例6:交聯劑6的合成
[0068]聚乙二醇經120°C條件下抽真空處理以除去水分，將除水后的聚乙二醇置于150°C、氮氣保護條件下加入聚乙交酯丙交酯和質量分數為0.2 %的辛酸亞錫，反應7h后，收集不溶物，28°C條件下干燥至恒重，得產物I，聚乙二醇與聚乙交酯丙交酯的分子量之比為1:
0.8，聚乙二醇與聚乙交酯丙交酯的質量比為2:1;將產物I與對醛基苯甲酸按重量比9:5分別溶于有機溶劑后混合，反應15h后，經濃縮得產物II，即為交聯劑6。
[0069]實施例7:交聯劑7的合成
[0070]Ig PEG(2000)溶于DCM^PAlOmg DBU，再加入0.5g聚丙交酯乙交酯，攪拌10分鐘；乙醚沉淀出產物I，聚乙二醇和聚丙交酯的質量比為2:1。將產物I與對醛基苯甲酸按重量比9:5溶于有機溶劑，反應24h后濃縮得產物II，即為交聯劑7。
[0071 ]實施例8:水凝膠制備
[0072]取2g羧甲基殼聚糖溶液10mL水里;取0.025g交聯劑溶于ImL水中。取500微升殼聚糖溶液，加入480微升水和20微升交聯劑溶液，輕輕攪拌然后室溫靜置，5min后成膠。
[0073]實施例9:含蛋白的水凝膠制備
[0074]取Ig牛血清白蛋白，溶于1mL磷酸緩沖液中。取500微升殼聚糖溶液，加入100微升白蛋白溶液、380微升水和20微升交聯劑溶液，輕輕攪拌然后室溫靜置，5min后成膠。
[0075]綜上所述，本發明提供的水凝膠的制備方法制備得到的水凝膠的有益效果在于:水凝膠可在蛋白、多肽藥物緩釋、干細胞輸送載體等方面帶來良好效果:在制備蛋白藥物緩釋制劑時，最大程度保持蛋白的活性，以及節省使用蛋白是首要考慮的問題，因為這關系到蛋白藥物緩釋制劑的可行性和經濟性。本技術制備的水凝膠能夠較好的解決這些關鍵問題，在溫和的凝膠條件下，可以基本保證蛋白的活性沒受到破壞，并且也沒有蛋白在制備過程中流失。其次該水凝膠可以用不同口徑的針頭進行體內注射，使用方便。最后該水凝膠可以載藥后在體表涂布，擴大了使用范圍；該水凝膠的溫和，及良好的生物相容性，是再生醫學中輸送治療干細胞到缺損組織部位的優異載體。將細胞與該水凝膠簡單混合后就可以注射到病損位置，使用簡便和高效;該水凝膠還可以擴展到藥膏和皮膚護理等使用領域。對使用高效、昂貴的蛋白促進潰瘍、創傷口愈合，以及去皺、光潔皮膚的護理凝膠、貼膜等，該水凝膠是良好的載體，可以高效保護蛋白的活性。由于該水凝膠的緩釋和可降解性，節省了蛋白的使用量，這對于產量低，單價昂貴的蛋白藥物尤其有利。
[0076]以上所述僅為本發明的實施例，并非因此限制本發明的專利范圍，凡是利用本發明說明書內容所作的等同變換，或直接或間接運用在相關的技術領域，均同理包括在本發明的專利保護范圍內。
【主權項】
1.一種水凝膠，其特征在于:包括如下重量份的原料:殼聚糖1-50份、交聯劑0.1-20份和水10-100份，所述交聯劑包括如下重量份的原料制備而成:非降解原料A 1-5份和可降解原料B 0.1-5份，其中原料A選擇聚乙二醇、原料B為可降解聚合物，可選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯、聚己內酯中的一種或幾種;原料A和B的結合順序可為AB、ABA、BAB;在A和B嵌段的終末端接合的原料C選自乙醛酸、糖醛酸、醛基苯甲酸中的一種或幾種;A和B的分子量之比為1: 0.1_1。2.根據權利要求1所述的水凝膠，其特征在于:所述殼聚糖為脫乙酰度50%-100%的殼聚糖、殼聚糖寡糖、殼聚糖硫酸酯、羧甲基殼聚糖、羥乙基殼聚糖中的一種或幾種。3.根據權利要求1所述的水凝膠，其特征在于:所述聚乙二醇的分子量為300-20000Da，所述聚乙交酯的平均分子量為500-20000Da;所述聚丙交酯的平均分子量為300-20000Da;所述聚乙交酯丙交酯的平均分子量為3000-20000Da;所述聚己內酯的平均分子量為3000-.20000Da，所述聚乙交酯丙交酯中的聚丙交酯與聚乙交酯的比率為50:50、65:35、75:25或.85:15。4.一種水凝膠的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: 步驟1、將兩端均為羥基的聚乙二醇置于120-160°C、氮氣保護條件下加入可降解聚合物和催化劑I，反應6-8h后，收集不溶物，20-35°C條件下干燥至恒重，得固體A;或者聚乙二醇于室溫溶于DCM或THF，加入催化劑Π和可降解聚合物，反應5-60min后，乙醚沉淀并收集產物，透析純化后冷凍干燥得固體B，所述可降解聚合物選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯、聚己內酯中的一種或幾種，且聚乙二醇與可降解聚合物的分子量之比為1:0.1-1，所述催化劑I為辛酸亞錫，所述催化劑Π為DBU; 步驟2、將固體A或固體B與原料C按摩爾比1:2-10溶于有機溶劑后加入催化劑ΙΠ，反應24-48h后，經濃縮得固體D，即為交聯劑，所述原料C選自乙醛酸、糖醛酸、醛基苯甲酸中的一種或幾種，所述有機溶劑為乙醇、DCM或THF，所述催化劑ΙΠ為DMAP、EDC或DCC ； 步驟3、將殼聚糖與步驟2所得交聯劑分別溶于水后混合，混合時殼聚糖、交聯劑和水的重量比為1-50:0.1-20:10-100，即得水凝膠。5.根據權利要求4所述的水凝膠的制備方法，其特征在于:所述糖醛酸為D-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸或D-甘露糖醛酸，所述醛基苯甲酸為鄰醛基苯甲酸、間醛基苯甲酸、對醛基苯甲酉交。6.根據權利要求4所述的水凝膠的制備方法，其特征在于:所述水凝膠的粘度為0.1-.10.0Pa.S07.一種水凝膠的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: 步驟1、將一端甲氧基封端、一端羥基的聚乙二醇置于120-160°C、氮氣保護條件下加入可降解聚合物和催化劑I，反應6-8h后，收集不溶物，20-35°C條件下干燥至恒重，得固體A;或者聚乙二醇室溫溶于有機溶劑，加入催化劑Π和可降解聚合物，反應5-60min后，乙醚沉淀并收集產物，透析純化后冷凍干燥得固體產物B，所述可降解聚合物選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯、聚己內酯中的一種或幾種，且聚乙二醇與可降解聚合物的分子量之比為1:0.1-1，所述催化劑I為辛酸亞錫，所述催化劑Π為DBU，所述有機溶劑為DCM或THF; 步驟2、將固體A或固體B溶于硫乙醇，加入催化劑ΙΠ，室溫反應6-24h，濃縮收集產物C ；或者將固體A或固體B溶于DCM，加入催化劑IV，60-130 °C回流2_12h，濃縮收集產物D，所述催化劑m為AlCl3,所述催化劑IV為HI; 步驟3、將產物C或D溶于有機溶劑，按摩爾比加入1:2-10的原料E和催化劑V，反應24-48h后，經濃縮的固體F，即為交聯劑，所述有機溶劑為乙醇、DCM或THF;所述原料E為乙醛酸、糖醛酸或醛基苯甲酸;所述催化劑V為DMAP、EDC或者DCC ； 步驟4、將殼聚糖與步驟3所得交聯劑分別溶于水后混合，混合時殼聚糖、交聯劑和水的重量比為1-50:0.1-20:10-100，即得水凝膠。8.根據權利要求7所述的水凝膠的制備方法，其特征在于:所述糖醛酸為D-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸或D-甘露糖醛酸，所述醛基苯甲酸為鄰醛基苯甲酸、間醛基苯甲酸、對醛基苯甲酉支。9.根據權利要求7所述的水凝膠的制備方法，其特征在于:所述水凝膠的粘度為0.1-.10.0Pa.S0
【文檔編號】C08L5/08GK106046398SQ201610505504
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月29日
【發明人】唐鍵
【申請人】深圳普洛美康材料有限公司