一種(1s,4s)?2,5?二氮雜二環[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法

一種(1s,4s)?2,5?二氮雜二環[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種(1S，4S)?2，5?二氮雜二環[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法，屬于有機化學合成領域，該方法以5?羥基哌啶?2?甲酸酯(化合物II)為原料，通過對羥基和氨基的選擇性保護，保證反應的高選擇性，該方法獲得的產物得率高、副產物低，適用于工業生產。
【專利說明】
_種(1 S, 4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷及其衍生物的合 成方法
技術領域
[0001] 本發明涉及雜環有機化學合成領域，具體地說涉及一種（lS，4S)-2,5-二氮雜二環 [2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 近來發現一種選擇性激活/刺激哺乳動物中α-7煙堿性受體的化合物，能治療或預 防哺乳動物中由煙堿性乙酰膽堿受體傳遞功能障礙引起的疾病，在治療患有精神疾病、涉 及膽堿能系統功能障礙的神經變性疾病和/或記憶和/或認知障礙病癥的患者具有顯著效 果，主要包括精神分裂癥、焦慮癥、狂躁癥、抑郁癥、狂躁抑郁癥、圖雷特綜合癥、帕金森氏 病、亨延頓氏病、阿爾茲海默氏病、路易體癡呆、肌萎縮性側索硬化、記憶障礙、記憶喪失、認 知缺陷、注意力缺陷、注意缺陷障礙等，這些化合物是由2,5_二氮雜二環[2.2.2]辛烷衍生 物與吲哚ΛΗ-吲哚/1，2_苯并異噁唑/1，2_苯并異噻唑等連接而得。
[0003] 目前專利申請W02005063767A1公開了以己二酸為原料的合成方法，路線如下：
[0005] 試劑和收率：（a)氯化亞砜，65°C，5 · 5h，收率：100% ; (b) i )Br2，85~95°C，7h; ii) 乙醇，-5°C，7天，收率:95%;(c)NaN3,乙醇，回流，18h，收率:81%;(d)鉑炭，乙醇，鹽酸，氫 氣，室溫，16h，收率 :85%;(幻丨）乙醇，醋酸，80°(：，211;^)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫，1611; iii)NaOH，水，0°C;iv)甲醇鈉，乙醇，回流，16h，收率:47%;(f)硫酸，氫化鋁鋰，THF，fc，室 溫，16h，收率:92% ;(8奸(1/(：，!12，室溫，1611，收率:88%;(11)(8〇(3) 20，異丙醇/水，恥0!1，0°(：， 1.5h，收率:42%。
[0006] 該方法先經過酰化、溴代和酯化、疊氮基取代、還原、還原胺化和關環、氫化鋁鋰還 原、鈀碳脫芐、上Boc基反應得到目標產物1。該方法共8步反應，總收率很低，只有10.45%， 不適合工業化生產。其原因主要在于：
[0007] 化合物3制備化合物4步驟:有很多單溴代的副產物，二溴代也會產生兩種不同產 物，只有一半能關環得到產品，所以實際收率很低；
[0008] 化合物4制備化合物5步驟:會有很多消除的產品，收率很低；
[0009] 化合物6制備化合物8步驟:還原胺化并關環，選擇性不好，工藝穩定性差；
[0010] 化合物8制備化合物9步驟:氫化鋁鋰活性高，操作危險性大；
[0011] 化合物10制備化合物1步驟:上單Boc的選擇性差，損失較大。

【發明內容】

[0012] 發明目的：本發明的目的是提供一種適用于工業生產、收率高的（lS，4S)-2,5-二 氮雜二環[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法。
[0013] 技術方案:為了實現上述發明目的，一種合成式I化合物的方法：
[0015] 其中，R1選自對甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基的任意一種；
[0016] R2 選自 Boc、Cbz、Bn 的任意一種；
[0017] 其特征在于:該方法是利用化合物II為原料， "
，
[0019] 依次經過如下反應：
[0020] (1)先通過第一次磺酰化反應將化合物II的氮原子進行保護，得到化合物III，
[0022] (2)先將化合物III的羥基形成硅烷醚得到化合物IV，再分離獲得反式結構化合物 V，再去保護獲得反式結構的化合物VI，
[0024] (3)然后第二次磺酰化化合物VI哌啶環上的羥基得到化合物VII，通過疊氮取代得 到化合物VIII、再還原獲得化合物IX，
[0026] (4)接著先保護化合物IX的氨基得到化合物X，再經第三次磺酰化反應獲得化合物 XI，
[0028] (5)化合物XI通過關環反應獲得化合物I;
[0029] 其中，R3選自甲基、乙基；
[0030] R4 選自 TBS、TMS 或 TBDPS;
[0031 ] R5選自甲磺酰基、對甲基苯磺酰基或苯甲酰基；
[0032]所述步驟（1)第一次磺酰化反應是將化合物II溶于溶劑，在堿性條件下與對甲苯 磺酰氯或2-硝基苯磺酰氯發生磺酰化反應得到化合物III;所述堿性條件來自碳酸鈉、碳 酸鉀或碳酸銫的任意一種;所述溶劑選自THF/水、乙腈/水、DMF/水、DMS0/水或二氧六環/水 的任意一種;該步驟是在0~50 °C反應2~24小時，優選在20~25°C下反應12~15小時;化合 物II、堿與對甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的摩爾比為1:1~1.5:1~1.05。
[0033] 所述步驟(2)是通過TBSC1、TMSC1、TBDPSC1的任意一種與化合物III在堿性條件下 反應形成硅烷醚化合物IV;所述堿性條件來自咪唑、三乙胺、吡啶、DI PEA、DBU、DIPA的任意 一種;該步驟是在冰浴環境下，將化合物III溶于溶劑中，加入堿，再分批次加入前述TBSC1、 TMSC1、TBDPSC1的任意一種，于0~50°C下反應0.5~24小時，優選于20~25°C下反應2~3小 時。所述溶劑包括但不限于DMF、乙腈、THF、DMS0、二氧六環的任意一種，得到化合物IV;其中 化合物III、TBSC1/TMSC1/TBDPSC1與堿的摩爾比為1:1~3:1 · 5~5。
[0034]然后通過柱層析分離，獲得具有反式結構的化合物V。
[0035]然后硅烷醚去保護是化合物V在溶劑中，加入濃鹽酸、四丁基氟化銨、四乙基氟化 銨、稀硫酸、對甲苯磺酸中的任意一種，所述溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二氧六環、EA;于0~50 °C下反應0.5~24小時，優選于20~25 °C下反應2~3小時得到化合物 VI 〇
[0036]所述步驟(3)和(4)中的第二次磺酰化和第三次磺酰化反應是分別將化合物VI或 化合物X溶于溶劑，在堿性條件下與甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、對甲苯 磺酸酐、苯磺酸酐的任意一種發生磺酰化反應;所述堿性條件來自三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU 或DIPA的任意一種;所述溶劑選自001、01^』4、1'冊或乙腈的任意一種。
[0037] 其中化合物VI或化合物X、堿與磺酰化試劑的摩爾比為1:1~3:1~2,優選為1:1.5 :1.1;溫度為-10~25°c，優選為0~10°C ;時間為lOmin~3h，優選為0.5h。
[0038] 所述步驟(3)的疊氮取代為化合物VII在DMF中與疊氮化鈉反應得到化合物VIII; 其中化合物VII與疊氮化鈉的摩爾比為1:1~3,優選為1:1.5~2;溫度為90~120°C，優選為 110°C ;時間為1~24h，優選為2~3h。
[0039] 所述步驟(3)的還原反應包括但不限于選用四氫鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉/碘、硼 氫化鉀/氯化鋰的任意一種作為還原試劑，同時將疊氮基和-COOR 3分別還原為氨基和_ CH20H;溫度為0~50°C，優選為20~25°C ;時間為1~24h，優選為10~15h;化合物VIII與還 原試劑的摩爾比為1:1~2，優選為1:2。
[0040] 所述步驟(4)的保護化合物IX的氨基得到化合物X，是化合物IX溶于溶劑，在堿性 條件下與(Boc)20、CbzCl、芐氯中的任意一種反應，所述的堿性條件來自TEA、碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、吡啶、DIPEA、DBU中的任意一種;溶劑選自甲醇、乙醇、DMF、 1，4_二氧六環、THF、水中的一種或兩種。
[0041] 所述步驟(5)的關環反應是將化合物XI溶于溶劑，與堿發生反應;所述的堿選自氫 化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、LDA、HMDSLi、HMDSNa、 HMDSK的任意一種;所述溶劑選自DMF或者THF;化合物XI與堿的摩爾比為1:1~3,優選為1: 1.2〇
[0042] 其中，所述化合物II是基于化合物XII經如下任意順序步驟獲得：
L〇〇44」（A)氫化:加入金屬催化劑后通入高壓氫氣（1~7MPa)，所述金屬催化劑為鈀碳、氫 氧化鈀炭、二氧化鉑、銠碳、鉑碳、釕碳、鎳的任意一種；
[0045] (B)酯化:在催化劑存在下與醇發生酯化反應，所述催化劑選自氯化亞砜或鹽酸； 所述醇選自甲醇、乙醇的任意一種;原料與催化劑的摩爾比為1:0.5~3。
[0046] 也即是說，化合物XII或化合物II都可以作為本發明合成方法的起始原料。當用化 合物XII作為起始原料時，無論先氫化再酯化、先酯化再氫化都可以直接獲得化合物II。
[0047] 制備化合物I的無機酸或有機酸銨鹽的方法，在上述關環反應后，將化合物I溶于 醇溶液中，加入鎂粉，超聲引發，反應結束后加入MTBE、十水合硫酸鈉攪拌、過濾，濾液干燥 濃縮后;冰浴下加入有機酸或無機酸的醇溶液，所述有機酸包括但不限于草酸、對甲苯磺 酸、酒石酸、富馬酸的任意一種，所述無機酸選自鹽酸或硫酸;所述醇溶液為甲醇或乙醇;其 中化合物I與鎂粉的摩爾比為1:3~20。
[0048] 本發明的方法直接是基于5-羥基哌啶-2-甲酸酯（化合物II)或5-羥基吡啶-2-甲 酸(化合物XII)為原料進行合成，而后通過疊氮化增加第二個氮原子，而現有技術是在碳鏈 上通過先溴代后疊氮還原的方式同時增加兩個雜氮原子進而反應獲得，溴代的步驟副產物 過多，本發明從設計上進行了優化。現有技術最后一步上Boc選擇性差，而本發明引入Boc 等基團時，另一個N原子已無取代位，從而保證了高選擇性。而且本發明的方法每一步的目 標產品明確，操作方法簡單，工藝穩定，收率高，純化方便，易于放大生產。
[0049] 說明書中涉及到的反應試劑和縮寫如下所示：
[0050] Boc 叔丁基氧羰基
[0051 ] TsCl 對甲磺酰氯
[0052] NsCl 2-硝基苯磺酰氯
[0053] TBSC1 叔丁基二甲基氯硅烷
[0054] TMSC1 三甲基氯硅烷
[0055] TBDPSC1叔丁基二苯基氯硅烷 [0056] MTBE 甲基叔丁基醚
[0057] THF 四氫呋喃
[0058] DMF N，N_二甲基甲酰胺
[0059] DMS0 二甲亞砜
[0060] DIPEA N，N-二異丙基乙胺
[0061] DBU 1，8-二氮雜二環 ^^一碳-7-烯
[0062] DIPA 二異丙胺
[0063] DCM 二氯甲烷
[0064] DME 乙二醇二甲醚
[0065] EA 乙酸乙酯
【具體實施方式】
[0066] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步說明。
[0067] 實施例1
[0069] 1.化合物XII制備化合物XIII-1
[0070] 將化合物XII(350.00g，2.516mol，1.0eq.)溶于水/甲醇（5L/1L)中，加入Pd(0H)2/ C(50.00g)，置入高壓釜，通入H2(3.5MPa)、65 °C反應24h。LC-Ms檢測原料消失，出釜，過濾， 濾液濃縮并用甲苯多次帶水得棕色液體365.22g，直接投下一步，（理論)收率:100%。
[0071] 2.化合物XII1-1制備化合物II-1
[0072] 將上一步驟獲得的產物（365.228,2.516111〇1，1.069.)溶于]\^0!1(300011^)中。冰浴 下滴加 S0C12(448.99g，3.774mol，1.5eq.)滴加過程溫度可升至回流，滴畢，回流2h。LC-Ms 檢測反應完全;減壓蒸除溶劑，得棕黃色液體489.8lg，（理論)收率:100 %。將其粗品直接投 入下一步。
[0073] 3.化合物II-1制備化合物II1-1
[0074] 將上一步驟獲得的產物（400 · 50g，2 · 546mol，1 · Oeq ·)溶于THF/H20(3000mL/3000 mL)中，加入碳酸鈉調節其pH=7左右，再向其中加入碳酸鈉(400.04g，3.774mol，1.5eq.WP TsCl(479.68g，2.516mol，1.0eq.)，加畢于25°C反應 15ΚΤΙΧ檢測原料消失(PE:EA=l:l，Rf =0.50，UV+I2顯色），反應液過濾、分液，水相用EA(1 OOOmL X 2)萃取，合并有機相并用飽和 食鹽水（3000mL X 2)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析（PE : EA = 2 : 1~1:1)得黃色液體 624.00g，收率為 79 %。
[0075] 4 ·化合物II1-1制備化合物IV-1制備化合物V-1
[0076]冰浴下，將上一步驟獲得的產物（624 · OOg，1 · 991mol，1 · Oeq ·)溶于DMF(5000mL) 中，加入咪唑（338.87g，4.978mol，2.5eq.)，再分批加入TBSC1(420.12g，2.787mol， 1.4eq.)，加畢，25°C反應3h。TLC檢測反應完全(PE: EA = 5:1，Rf = 0.6)。將反應液倒入冰水 (5000mL)中，用MTBE(3000mLX4)萃取，合并有機相并用飽和食鹽水(5LX4)洗滌、干燥、過 濾、濃縮、制砂、柱層析(PE: EA = 20:1~15:1)得無色液體345.00g，收率:57 %。
[0077] 5.化合物V-1制備化合物VI-1
[0078] 將上一步驟獲得的產物（450 · 00g，1 · 052mol，1 · Oeq·)溶于Me0H(2000mL)中，加入 濃鹽酸（150mL)，放熱，控制30~40°C，滴畢室溫下（25°C)攪拌3h，TLC檢測原料消失。反應液 減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入DCM(2500mL)，用飽和食鹽水(2500mLX2)洗滌，再用飽和碳 酸氫鈉溶液(2500mL X 1)洗滌、干燥、濃縮得到淺黃色油狀液體360.00g，收率為90 %。
[0079] 6.化合物VI-1制備化合物VII-1
[0080]將上一步驟獲得的產物（328 · 70g，1 · 049mo 1，1 · Oeq ·)溶于DCM(2000mL)中，加入 TEA(159·27g，l·574mol，l·5eq·)，冰鹽浴下T<-5°C，向其中滴加 MsCl(132·19g，l·154mol， 1. leq.)，滴加過程放熱，控制內溫<10°C，滴畢攪拌反應20min，TLC檢測原料消失(PE:EA = 1:1; Rf = 0.42)。向反應液中加入水（1000mL)充分攪拌后分液，水相用飽和食鹽水（1000mL X 1)洗滌、干燥、濾液濃縮得棕色油狀液體410.65g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。 [0081 ] 7.化合物VII-1制備化合物VII1-1
[0082] 將上一步驟獲得的產物（410.658，1.049111〇1，1.069.)溶于01^(200011^)中，加入 恥吣（136.37 8,2.098111〇1，2.069.)，加畢升溫至110~120°(：，攪拌反應1511，孔(：檢測原料消 失（PE: EA = 3:1，Rf = 0 · 52)。將反應液倒入冰水（3000mL)中，攪拌5 min;用MTBE(1200mL X 4)提取，合并MTBE層，并用飽和食鹽水(3000mL X 3)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析(PE: EA = 6:1~3:1)得白色固體200.00g，收率為56%。
[0083] 8.化合物VII1-1制備化合物IX-1
[0084] 冰水浴下將LAH(44 · 86g，1 · 182mol，2 · Oeq ·)懸浮于THF(2000mL)中，向其中滴加上 一步驟獲得的產物(200.00g，0.59lmo 1，1. Oeq.)，滴加過程放熱放氣，控制溫度< 25 °C，滴 畢，室溫反應15h，TLC檢測原料消失(PE: EA = 3:1，Rf = 0)。冰水浴下依次滴加水(44.86g)， 15%Na0H(45mL)及水（120g)淬滅反應，充分攪拌30min;過濾，濾餅用THF(200mLX3)洗滌， 合并有機相，濃縮得白色固體168.07g，（理論)收率:100 %。
[0085] 9化合物IX-1制備化合物X-1
[0086] 將上一步驟獲得的產物（168 · 07g，0 · 591mol，1 · Oeq·)溶于Me0H(1200mL)中，加入 TEA(89·76g，0·887mol，l·5eq·)，冰水浴下，分批加入（Boc)20( 135·53g，0·621mol， 1.05eq.)，該過程放熱放氣，控制溫度<30°C，加畢攪拌反應4h，TLC顯示原料消失。減壓蒸 除溶劑，向殘留物中加入EA(1500mL)，用飽和食鹽水(800mL X 2)洗滌、干燥、濃縮后向殘留 物中加入PE(800mL)不停攪拌析出大量白色固體，過濾，烘干得白色固體173.70g，收率為 80% 〇
[0087] 10.化合物X-1制備化合物XI-1
[0088]將上一步驟獲得的產物（173 · 70g，0 · 470mo 1，1 · Oeq ·)溶于DCM(2000mL)中，加入 TEA(59.22g，0.517mol，l .5eq.)，冰鹽浴下溫度<-5°C，向其中滴加 MsCl(71.34g， 0.705mol，1. leq.)，滴加過程放熱，控制溫度< 10°C，滴畢攪拌反應20min，TLC檢測原料消 失(PE: EA = 1:1; Rf c = 0.80)。向反應液中加入水（1 OOOmL)充分攪拌后分液，水相用飽和食 鹽水（1 OOOmLX 1)洗滌、干燥、濾液濃縮得棕色油狀液體217.42g，（理論)收率：100%，直接 投入下一步。
[0089] 11.化合物XI-1制備化合物1-1
[0090] 將上一步驟獲得的產物（217 · 42g，0 · 470mol，1 · Oeq ·)溶于DMF( 1200mL)中，冰水浴 下分批加入NaH(60 % ) (22.56g，0.564mol，1.2eq.)，加入過程放熱放氣，控制溫度<25°C攪 拌反應2h; TLC顯示反應完畢。（PE:EA= 1:1，Rf c = 0.82)。將反應液倒入冰水(2000mL)中，攪 拌5min;用MTBE(1200mLX4)提取;合并MTBE用飽和食鹽水（2000mLX3)洗滌、干燥、濃縮后 向殘留物中加入PE:EA=10:l(300mL)充分攪拌析出大量白色固體，過濾、烘干得白色固體 130.50g，收率為 76%。
[0091] 所得化合物1-1可與鎂粉反應脫去Ts保護后，再與其他酸形成各種銨鹽形式，如鹽 酸鹽，草酸鹽，對甲苯磺酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽等。
[0092] 實施例2
[0094] 1.化合物XII制備化合物XIII-2
[0095] 將化合物XII (350 · 00g，2 · 516mol，1 · Oeq·)溶于Et0H(3000mL)中。冰浴下滴加濃 HC1 (127.5g，1.258mo 1，0.5eq.)滴加過程溫度可升至回流，滴畢，回流6h。LC-Ms檢測反應完 全;減壓蒸除溶劑，得棕黃色液體491.56g，（理論)收率:100 %。將其粗品直接投入下一步。
[0096] 2 ·化合物XIII -2制備化合物II -2
[0097] 將上一步驟獲得的產物(491.568,2.516111〇1，1.〇69.)溶于水/乙醇（517比）中，加 入Pd/C(50.00g)，置入高壓釜，通入H 2(7MPa)、65°C反應26ΚΙΧ-Μ8檢測原料消失，出釜，過 濾，濾液濃縮并用甲苯多次帶水最終得棕色液體446.21g，直接投下一步，（理論）收率： 100%〇
[0098] 3.化合物II-2制備化合物II1-2
[0099] 將上一步驟獲得的產物（446.218,2.516!11〇1，1.069.)溶于乙腈/!120(400011117 4000mL)中，加入碳酸鉀調節其pH = 7左右，再向其中加入碳酸鉀（347.73g，2.516mol， l.Oeq.)和NsCl(557.60g，2.516mol，1.0eq·)，加畢于 20°C 反應 121UTLC 檢測原料消失，反應 液過濾、濃縮，用EA (1 OOOmL X 2)萃取，合并有機相并用飽和食鹽水(3000mL X 2)洗滌、干燥、 濃縮、制砂、柱層析得黃色液體685.26g，收率為76 %。
[0100] 4.化合物III -2制備化合物IV-2制備化合物V-2
[0101] 冰浴下，將上一步驟獲得的產物（685.268，1.912!11〇1，1.069.)溶于乙腈（50001^) 中，加入TEA(290 · 20g，2 · 868mol，1 · 5eq ·)，再分批加入TMSC1 (207 · 71g，1 · 912mol，1 · Oeq ·)， 加畢，20°C反應2h。TLC檢測反應完全(PE: EA = 5:1，Rf = 0 · 5)。將反應液倒入冰水(5000mL) 中，用MTBE(3000mLX4)萃取，合并有機相并用飽和食鹽水(5LX4)洗滌、干燥、過濾、濃縮、 制砂、柱層析得無色液體535.14g，收率:65%。
[0102] 5.化合物V-2制備化合物VI-2
[0103] 將上一步驟獲得的產物（535.148，1.243!11〇1，1.069.)溶于1'冊(20001^)中，加入對 甲苯磺酸（321.00g，1.864mol，1.5eq.)，放熱，控制30~40°C，滴畢室溫下（20°C )攪拌2h， TLC檢測原料消失。反應液減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入DCM(2500mL)，用飽和食鹽水 (2500mL X 2)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液(2500mL X 1)洗滌、干燥、濃縮得到淺黃色油狀液 體409.78g，收率為92 %。
[0104] 6.化合物VI-2制備化合物VII-2
[0105] 將上一步驟獲得的產物(409.788丄143111〇1丄069.)溶于01^(20001^)中，加入吡 啶（90.418，1.143!11〇1，1.069.)，控制溫度-10°(：，向其中滴加了8(：1(218.0(^，1.143111〇1， 1. Oeq.)，滴加過程放熱，控制內溫<25°C，滴畢攪拌反應3h，TLC檢測原料消失。向反應液中 加入水（1 OOOmL)充分攪拌后分液，水相用飽和食鹽水（1000mL X 1)洗滌、干燥、濾液濃縮得 棕色油狀液體593.00g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。
[0106] 7.化合物VII-2制備化合物VII1-2
[0107]將上一步驟獲得的產物（593.0(^，1.143111〇1，1.069.)溶于01^(20001^)中，加入 NaN3(74.30g，1.143mol，1. Oeq.)，加畢升溫至90 °C，攪拌反應24h，TLC檢測原料消失。將反 應液倒入冰水(3000mL)中，攪拌5min;用MTBE (1200mL X 4)提取，合并MTBE層，并用飽和食鹽 水(3000mL X 3)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析得白色固體284.80g，收率為65 %。
[0108] 8.化合物VII1-2制備化合物IX-2
[0109] 冰水浴下將硼氫化鉀（40.07g，0.743mol，1.0eq.)懸浮于THF(2000mL)中，向其中 加入LiCl(31.50g，0.743mol，1 .Oeq.)，攪拌30min;向其中滴加上一步驟獲得的產物 (284.80g，0.743mol，1. Oeq.)，滴加過程放熱放氣，控制溫度<20°C，滴畢，50°C反應10h， TLC檢測原料消失。冰水浴下依次滴加水(44.86g)，15%Na0H(45mL)及水（120g)淬滅反應， 充分攪拌30min;過濾，濾餅用THF( 200mL X 3)洗滌，合并有機相，濃縮得白色固體238.23g， (理論)收率:100%。
[0110] 9化合物IX-2制備化合物X-2
[0111] 將上一步驟獲得的產物（238.238,0.743111〇1，1.069.)溶于1'冊（120011^)和水 (1000mL)中，加入碳酸鉀（154.00g，l. 114mol，1 · 5eq ·)，冰水浴下，分批加入CbzCl (133.08g，0.780mol，1.05eq.)，該過程放熱，控制溫度<30°C，加畢攪拌反應6h，TLC顯示原 料消失。分層分液，水相用EA萃取2次，合并有機層，用飽和食鹽水(800mL X 2)洗滌、干燥、濃 縮后向殘留物中加入PE(800mL)不停攪拌析出大量白色固體，過濾，烘干得白色固體 283.87g，收率為 85 %。
[0112] 10.化合物X-2制備化合物XI-2
[0113] 將上一步驟獲得的產物（283.878,0.631!11〇1，1.069.)溶于1'冊（20001^)中，加入 DBU( 288 · 00g，1 · 893mol，3 · Oeq ·)，冰鹽浴下溫度<-5 °C，向其中滴加 TsCl (240.60g， 1.262mol，2. Oeq.)，滴加過程放熱，控制溫度< 10°C，滴畢攪拌反應20min，TLC檢測原料消 失。向反應液中加入水（1 OOOrnL)充分攪拌后分液，水相用飽和食鹽水（1 OOOrnL X 1)洗滌、干 燥、濾液濃縮得棕色油狀液體385.22g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。
[0114] 11.化合物XI-2制備化合物1-2
[0115] 將上一步驟獲得的產物（385.22g，0.63lmol，1. Oeq.)溶于DMF( 1200mL)中，冰水浴 下分批加入碳酸銫(206.00g，0.63lmo 1，1. Oeq.)，加入過程放熱，控制溫度< 25 °C攪拌反 應3h; TLC顯示反應完畢。將反應液倒入冰水（2000mL)中，攪拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提 取;合并MTBE用飽和食鹽水（2000mL X 3)洗滌、干燥、濃縮后向殘留物中加入PE: EA = 10:1 (400mL)充分攪拌析出大量白色固體，過濾、烘干得白色固體223.44g，收率為82 %。
[0116] 所得化合物1-2可與鎂粉反應脫去Ns保護后，再與其他酸形成各種銨鹽形式，如鹽 酸鹽，草酸鹽，對甲苯磺酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽等。
[0117] 實施例3
[0119] 1.化合物XII制備化合物XIII-3
[0120] 將化合物父11(350.0(^，2.516111〇1，1.069.)溶于水/甲醇（51711^)中，加入肋/〇 (50.00g)，置入高壓釜，通入H2(lMPa)、70°C反應18h。LC-Ms檢測原料消失，出釜，過濾，濾液 濃縮并用甲苯多次帶水得棕色液體365.22g，直接投下一步，（理論）收率:100%。
[0121] 2.化合物XIII -3制備化合物II -3
[0122] 將上一步驟獲得的產物（365.228,2.516111〇1，1.069.)溶于]\^0!1(300011^)中。冰浴 下滴加 S0C12(898.00g，7.548mol，3. Oeq.)滴加過程溫度可升至回流，滴畢，回流lh。LC-Ms 檢測反應完全;減壓蒸除溶劑，得棕黃色液體489.8lg，（理論)收率:100 %。將其粗品直接投 入下一步。
[0123] 3.化合物II-3制備化合物II1-3
[0124] 將上一步驟獲得的產物（400.5(^，2.516111〇1，1.〇69.)溶于1，4-二氧六環/!12〇 (3000mL/3000mL)中，加入碳酸銫調節其pH = 7左右，再向其中加入碳酸銫（1229.6g， 3.774mol，1.5eq.)和TsCl(503.6g，2.642mol，1.05eq·)，加畢于50°C反應51UTLC檢測原料 消失，反應液過濾、分液，水相用EA(1000mL X 2)萃取，合并有機相并用飽和食鹽水(3000mL X 2)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析得黃色液體615.00g，收率為78 %。
[0125] 4 ·化合物III -3制備化合物IV-3制備化合物V-3
[0126] 冰浴下，將上一步驟獲得的產物(615.0(^，1.962111〇1，1.〇69.)溶于1，4-二氧六環 (5000mL)中，加入DIPEA( 1267 · 94g，9 · 810mol，5 · Oeq·)，再分批加入TBDPSCI (1617 · 86g， 5.886mol，3. Oeq.)，加畢，50°C反應0.51UTLC檢測反應完全。將反應液倒入冰水(5000mL) 中，用MTBE(3000mLX4)萃取，合并有機相并用飽和食鹽水(5LX4)洗滌、干燥、過濾、濃縮、 制砂、柱層析得無色液體671.20g，收率:62%。
[0127] 5.化合物V-3制備化合物VI-3
[0128] 將上一步驟獲得的產物(671 · 20g，1 · 216mol，1 .Oeq.)溶于 1，4_二氧六環(2000mL) 中，加入TBAF(636 · 10g，2 · 432mol，2 · Oeq ·)，放熱，控制30~40°C，滴畢50°C攪拌0 · 5h，TLC檢 測原料消失。反應液減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入DCM(2500mL)，用飽和食鹽水(2500mL X 2 )洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液（2500mL X 1)洗滌、干燥、濃縮得到淺黃色油狀液體 354.40g，收率為 93 %。
[0129] 6.化合物VI-3制備化合物VII-3
[0130] 將上一步驟獲得的產物（354.4(^，1.131111〇1，1.069.)溶于1'冊（20001^)中，加入 01卩厶（226.0(^，1.696111〇1，1.569.)，冰鹽浴下1'<-5°(：，向其中滴加甲磺酸酐（216.72 8， 1.244mol，1. leq.)，滴加過程放熱，控制內溫< 10°C，滴畢攪拌反應20min，TLC檢測原料消 失。向反應液中加入水（1 OOOrnL)充分攪拌后分液，水相用飽和食鹽水（1 OOOrnL X 1)洗滌、干 燥、濾液濃縮得棕色油狀液體442.75g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。
[0131] 7.化合物VII -3制備化合物VIII -3
[0132] 將上一步驟獲得的產物（442.75g，1.131mol，1. Oeq.)溶于DMF(2000mL)中，加入 NaN3 (220.60g，3.393mo 1，3 . Oeq.)，加畢升溫至110~120 °C，攪拌反應5h，TLC檢測原料消 失。將反應液倒入冰水(3000mL)中，攪拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提取，合并MTBE層，并用 飽和食鹽水(3000mL X 3)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析得白色固體229.63g，收率為60 %。
[0133] 8.化合物VII1-3制備化合物IX-3
[0134] 冰水浴下將硼氫化鋰（22.17g，1.018mol，1 · 5eq.)懸浮于THF(2000mL)中，向其中 滴加上一步驟獲得的產物(229.63g，0.679mol，1. Oeq.)，滴加過程放熱放氣，控制溫度<25 °C，滴畢，50°C反應lh，TLC檢測原料消失。冰水浴下依次滴加水(44.86g)，15%Na0H(45mL) 及水（120g)淬滅反應，充分攪拌30min;過濾，濾餅用THF (200mL X 3)洗滌，合并有機相，濃縮 得白色固體193.10g，（理論)收率:100%。
[0135] 9化合物IX-3制備化合物X-3
[0136] 將上一步驟獲得的產物（193.1(^，0.679111〇1，1.(^.)溶于1，4-二氧六環（12001^) 和水（1000mL)中，加入碳酸氫鈉（85.55g，1.018mol，1.5eq.)，冰水浴下，分批加入節氯 (90.24g，0.713mol，1.05eq.)，該過程放熱，控制溫度<30°C，加畢攪拌反應8h，TLC顯示原 料消失。減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入EA(1500mL)，用飽和食鹽水(800mL X 2)洗滌、干燥、 濃縮后向殘留物中加入PE(800mL)不停攪拌析出大量白色固體，過濾，烘干得白色固體 200.90g，收率為 79 %。
[0137] 10.化合物X-3制備化合物XI-3
[0138] 將上一步驟獲得的產物（200 · 90g，0 · 536mol，1 · Oeq ·)溶于乙腈（2000mL)中，加入 DIPEA(104.00g，0.804mol，1.5eq.)，冰鹽浴下溫度<-5°C，向其中滴加苯磺酰氯（104.13g， 0.590mol，1. leq.)，滴加過程放熱，控制溫度< 10°C，滴畢攪拌反應20min，TLC檢測原料消 失。向反應液中加入水（1 OOOrnL)充分攪拌后分液，水相用飽和食鹽水（1 OOOrnL X 1)洗滌、干 燥、濾液濃縮得棕色油狀液體275.86g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。
[0139] 11.化合物XI-3制備化合物1-3
[0140] 將上一步驟獲得的產物（275.868,0.536111〇1，1.069.)溶于1'冊（120011^)中，-30 1€ 下緩慢滴加 LDA( lmol/L) (1607mL，1 · 607mol，3 · Oeq ·)，加入過程放熱，控制溫度<-30°C攪 拌反應2h; TLC顯示反應完畢。將反應液倒入冰水(2000mL)中，攪拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提取;合并MTBE用飽和食鹽水(2000mLX3)洗滌、干燥、濃縮后向殘留物中加入PE:EA=10 :1 (300mL)充分攪拌析出大量白色固體，過濾、烘干得白色固體149.00g，收率為78%。
[0141] 所得化合物1-3可與鎂粉反應脫去Ts保護后，再與其他酸形成各種銨鹽形式，如鹽 酸鹽，草酸鹽，對甲苯磺酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽等。
[0142] 實施例4
[0144] 將化合物1-1 (130 · 50g，0 · 356mol，1 · Oeq ·)加熱溶于甲醇（500mL)中，加入鎂粉 (1 · 44g)，超聲引發，然后分批加入鎂粉(84 · 00g，共3 · 56mol，10 · Oeq ·)，繼續超聲反應。加 畢，TLC檢測反應完全，濃縮反應液，向殘留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸鈉 (286·76g，0·890mol，2·5eq·)攪拌40min，過濾，濾餅用MTBE(1000mLX3)洗滌，合并濾液后 干燥，濃縮至約800mL，降溫至0°C左右，加入草酸（22.44g，0.178mol，0.5eq.)的乙醇 (200mL)溶液，有大量白色固體析出，繼續攪拌30min，過濾，濾餅干燥得白色固體78.88g，收 率:86%。
[0145] 實施例5
[0147] 將化合物1-2(215.0(^，0.498111〇1，1.069.)加熱溶于乙醇（6001^)中，加入鎂粉 (1.86 8)，超聲引發，然后分批加入鎂粉(34.0(^，共1.494111〇1，3.(^.)，繼續超聲反應。加 畢，TLC檢測反應完全，濃縮反應液，向殘留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸鈉 (401 · 00g，1 · 245mol，2 · 5eq·)攪拌40min，過濾，濾餅用MTBE( 1000mL X 3)洗滌，合并濾液后 干燥，濃縮至約800mL，降溫至0 °C左右，加入HC1的乙醇溶液（1.5mo 1/L) (332mL，0.498mo 1， 1. Oeq.)，有大量白色固體析出，繼續攪拌30min，過濾，濾餅干燥得白色固體115.50g，收率： 82%〇
[0148] 實施例6
[0150] 將化合物1-3 (178 · 24g，0 · 500mol，1 · Oeq ·)加熱溶于甲醇（500mL)中，加入鎂粉 (5.008)，超聲引發，然后分批加入鎂粉(235.0(^，共10.000111〇1，20.06卩.），繼續超聲反應。 加畢，TLC檢測反應完全，濃縮反應液，向殘留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸鈉 (402.7(^，1.25111〇1，2.569.)攪拌401^11，過濾，濾餅用肌^(10001111^3)洗滌，合并濾液后干 燥，濃縮至約800mL，降溫至0°C左右，加入草酸(22 · 51g，0 · 25mol，0 · 5eq·)的乙醇（200mL)溶 液，有大量白色固體析出，繼續攪拌30min，過濾，濾餅干燥得白色固體105.11 g，收率:85 %。
[0151] 實施例7
[0153] 將化合物1-1 (183 · 24g，0 · 500mol，1 · Oeq ·)加熱溶于甲醇（500mL)中，加入鎂粉 (5.00g)，超聲引發，然后分批加入鎂粉（115.00g，共5. OOOmol，10.0 eq.)，繼續超聲反應。加 畢，TLC檢測反應完全，濃縮反應液，向殘留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸鈉 (402 · 70g，1 · 25mo 1，2 · 5eq ·)攪拌40min，過濾，濾餅用MTBE(1000 mL X 3)洗滌，合并濾液后 干燥，濃縮至約800mL，降溫至0°C左右，加入酒石酸（37 · 52g，0 · 25mol，0 · 5eq ·)的乙醇 (200mL)溶液，有大量白色固體析出，繼續攪拌30min，過濾，濾餅干燥得白色固體129.30g， 收率:90%。
[0154]以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出：對于本技術領域的普通技術人 員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應 視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種合成式I化合物的方法，其中，R1選自對甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基的任意一種； R2選自Boc、Cbz、Bn的任意一種； 其特征在于:該方法是利用化合物II為原料，依次經過如下反應： (1) 先通過第一次磺酰化反應將化合物II的氮原子進行保護，得到化合物III，(2) 先將化合物III的羥基形成硅烷醚得到化合物IV，再分離獲得反式結構化合物V，再 去保護獲得反式結構的化合物VI，(3) 然后第二次磺酰化化合物VI哌啶環上的羥基得到化合物VII，通過疊氮取代得到化 合物VIII、再還原獲得化合物IX，(4) 接著先保護化合物IX的氨基得到化合物X，再經第三次磺酰化反應獲得化合物XI，(5)化合物XI通過關環反應獲得化合物I; 其中，R3選自甲基、乙基； R4 選自 TBS、TMS 或 TBDPS; R5選自甲磺酰基、對甲基苯磺酰基或苯甲酰基。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)是通過TBSC1、TMSC1、TBDPSC1 的任意一種與化合物III在堿性條件下反應形成硅烷醚化合物IV;所述堿性條件選自咪唑、 三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一種；化合物III、TBSC1/TMSC1/TBDPSC1與堿的摩爾 比為1:1~3:1.5~5。3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)中通過柱層析分離，獲得反式 結構的化合物V。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟（1)中第一次磺酰化反應是將化 合物II溶于溶劑，在堿性條件下與對甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的任意一種發生磺酰 化反應;所述堿性條件來自碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的任意一種;所述溶劑選自THF/水、乙 腈/水、DMF/水、DMSO/水或二氧六環/水的任意一種;化合物II、堿與對甲苯磺酰氯或者2-硝 基苯磺酰氯的摩爾比為1:1~1.5:1~1.05。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(3)和(4)中第二次磺酰化和第三 次磺酰化反應是分別將化合物VI或化合物X溶于溶劑，在堿性條件下與磺酰化試劑發生磺 酰化反應;所述堿性條件來自三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU或DIPA的任意一種；所述溶劑選自 DCM、DME、EA、THF或乙腈的任意一種;化合物VI或化合物X、堿與磺酰化試劑的摩爾比為1:1 ~3:1~2; 所述磺酰化試劑選自甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、苯 磺酸酐的任意一種。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(3)的還原反應選用四氫鋁鋰、硼 氫化鋰、硼氫化鈉/碘、硼氫化鉀/氯化鋰的任意一種作為還原試劑，同時將疊氮基和-COOR 3 分別還原為氨基和-CH2OH;化合物VIII與還原試劑的摩爾比為1:1~2。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(5)的關環反應是將化合物XI溶 于溶劑，與堿發生反應;所述的堿選自氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔 丁醇鉀、正丁基鋰、〇^、圓031^、圓03似、圓031(的任意一種 ;所述溶劑選自01^或者1'冊;化合 物XI與堿的摩爾比為1:1~3。8. 根據權利要求1~7任意一種所述的方法，其特征在于，所述化合物II是基于化合物 XII經如下任意順序步驟獲得：(A) 氫化:加入金屬催化劑后通入高壓氫氣，所述金屬催化劑為鈀碳、氫氧化鈀炭、二氧 化鉑、銠碳、鉑碳、釕碳、鎳的任意一種； (B) 酯化:在催化劑存在下與醇發生酯化反應，所述催化劑選自氯化亞砜或鹽酸;所述 醇選自甲醇、乙醇的任意一種;原料與催化劑的摩爾比為1: 〇. 5~3。9. 通過權利要求1所述方法制備化合物I的無機酸或有機酸銨鹽的方法，其特征在于： 將化合物I溶于醇溶液中，與鎂粉反應后，脫去R 1保護基;再與有機酸或無機酸成鹽;所述有 機酸選自草酸、對甲苯磺酸、酒石酸、富馬酸的任意一種，所述無機酸選自鹽酸或硫酸;所述 醇溶液為甲醇或乙醇。10. 根據權利要求9所述的方法，其特征在于，化合物I與鎂粉的摩爾比為1:3~20。
【文檔編號】C07D471/08GK106045999SQ201610402860
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月8日
【發明人】石響, 劉貴華, 練華文
【申請人】南京富潤凱德生物醫藥有限公司