2?羥基?1,5?萘啶的制備方法
【專利摘要】本發明涉及化學領域中醫藥化工中間體2?羥基?1,5?萘啶的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：(1)在硫酸溶液中，加入2?氯?5?氨基吡啶，在攪拌條件下加入氧化劑、緩沖劑進行反應得到反應液A；(2)將步驟(1)得到的反應液A滴加甘油，保溫2h，降溫至室溫，加入溶劑進行分散，得到反應液B；(3)將反應液B中加入堿性物質進行中和，抽濾，得到濾渣；(4)向步驟(3)得到的濾渣中加入溶劑并攪拌，抽濾，得到有機相；(5)將步驟(4)得到的有機相濃縮，冷卻抽濾，得到2?羥基?1,5?萘啶。
【專利說明】
2-經基-1，5-蔡旋的制備方法
技術領域
[0001]本發明涉及一種化學領域中醫藥化工中間體2-輕基-1，5_萘啶的制備方法。
【背景技術】
[0002]2-羥基-1，5_萘啶是一種淡黃色晶體，是一種重要的醫藥生物化工中間體，其衍生物被廣泛應用到醫藥化工領域。
[0003]現有的2-羥基-1，5-萘啶合成方法有很多:有的方法采用Skraup法，以2_甲氧基-5-氨基吡啶和丙三醇為原料在硫酸中關環然后脫甲氧基得到，但該方法增加了脫甲基步驟，提高了生產成本;有的方法以2-羥基-5-氨基吡啶和丙三醇為原料，在砷酸為催化劑下關環制得，但該方法使用的原料2-羥基-5-氨基吡啶昂貴，生產成本高，且后處理產生大量廢水，不利于環保;還有以3-氨基吡啶為原料，溴代成2-溴-3-氨基吡啶，后與與丙烯酸乙酯在鈀催化劑催化下進行heck反應然后利用堿進行關環得到，該方法的缺點在于路線長，且使用了昂貴的鈀催化劑。
【發明內容】
[0004]本發明針對現有技術存在的不足，提供一種醫藥化工中間體2-羥基-1，5-萘啶的制備方法。
[0005]本發明解決上述技術問題的技術方案如下，一種2-羥基-1，5_萘啶的制備方法包括如下步驟:
[0006](I)在硫酸溶液中，加入2-氯-5-氨基吡啶，在攪拌條件下加入氧化劑、緩沖劑進行反應得到反應液A;
[0007](2)將步驟(I)得到的反應液A滴加甘油，保溫2h，降溫至室溫，加入溶劑進行分散，得到反應液B;
[0008](3)將反應液B中加入堿性物質進行中和，抽濾，得到濾渣；
[0009](4)向步驟(3)得到的濾渣中加入溶劑并攪拌，抽濾，得到目標產物的溶液；
[0010](5)將步驟(4)得到的目標產物的溶液濃縮，冷卻抽濾得至Ij2-輕基-1，5_萘啶。
[0011]優選的，所述的氧化劑為間硝基苯磺酸鈉、碘、砷酸、三氯化鐵中的一種;所述的緩沖劑為七水硫酸亞鐵、硼酸、氯化鋅、碘化鉀中的一種，所述的氧化劑和緩沖劑為一次性加入到反應體系中。
[0012]優選的，在所述步驟(I)中，硫酸的濃度為70-98%。
[0013]優選的，在所述步驟(I)中，硫酸和2-氯-5-氨基吡啶的摩爾比為5-15:1，氧化劑和
2-氯-5-氨基[!比啶的摩爾比為1_1.5:1，緩沖劑和2-氯-5-氨基[!比啶的摩爾比為0.3-1.5:1。
[0014]優選的，在所述步驟(2)中，所述的甘油和2-氯-5-氨基吡啶的摩爾比為2-5:1。
[0015]優選的，在所述步驟(2)中，滴加時溫度為130-160°C，保溫溫度為140_160°C。
[0016]優選的，在所述步驟(3)中，所述的堿性物質為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或氨水中的一種或兩種以上的混合物。
[0017]優選的，在所述步驟(3)中，中和后的pH值范圍為8-10。
[0018]優選的，在所述步驟(4)中，攪拌時間為30-60min，溫度為40-60°C
[0019]優選的，在所述步驟(2)和(4)中，溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙酸乙酯、甲苯中的一種或兩種以上的混合物。
[0020]本發明的要點在于:2_羥基-1，5_萘啶的制備方法。其化學原理是(I)用2-氯-5-氨基吡啶取代2-羥基-5-氨基吡啶，一鍋法制備2-羥基-1，5-萘啶，且后處理不產生廢水。(2)通過反應中氧化劑種類的優化，可以更好地提高產物收率。(3)通過對反應時間、反應溫度等反應條件進行優化，可以獲得更好的反應效果。(4)通過對反應中2-羥基-1，5_萘啶和硫酸、氧化劑和還原劑的質量比，可以更好地提高產物收率。
[0021 ]本發明的有益效果是:原料價格低廉，一鍋法步驟操作簡單，后處理不產生廢水，放大生產的可操作性強等。
【附圖說明】
[0022]圖1為2_氯_5_氨基卩比啶的結構式；
[0023]圖2為2-輕基-1，5-萘啶的結構式。
【具體實施方式】
[0024]以下結合附圖對本發明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發明，并非用于限定本發明的范圍。
[0025]實施例一
[0026]向500mL反應瓶中加入86g 85 %硫酸(0.75mol)，加入2_氯_5_氨基吡啶20g(0.15mol)，攪拌至溶解，再加入間硝基苯磺酸鈉34.9g(0.15moI)，硼酸14.lg(0.225mol)，升溫至130-150 °C，體系逐漸變為淺棕色懸濁液。內溫達到130-150 °C時，開始滴加甘油22.3mL(0.3mol),反應液逐漸變為黑色，反應溫度在135-150°C。2h滴加完畢，140-160°(:保溫2h，反應完全，將體系降至室溫，300mL乙酸乙酯加入到反應液分散，慢慢加入碳酸鈉堿化至pH=7.5-8.5，抽濾，濾渣用300mL乙酸乙酯在40-60°C攪拌30-60min，抽濾。合并有機相濃縮剩余50mL左右，冷卻抽濾得到2-羥基-1,5-萘啶，產率44%。純度92%。
[0027]實施例二
[0028]向500mL反應瓶中加入260g 85 %硫酸(2.25mol)，加入2_氯_5_氨基吡啶20g(0.1 5mo I)，攪拌至溶解，再加入間硝基苯磺酸鈉35g(0.15mol)，硫酸亞鐵6.75g(0.045mol)，升溫至130-150°C，體系逐漸變為淺棕色懸濁液。內溫達到130-150°C時，開始滴加甘油54mL(0.75mol)，反應液逐漸變為黑色，反應溫度在135_150°C 滴加完畢，140-160°C保溫2h，反應完全，將體系降至室溫，300mL乙酸乙酯加入到反應液分散，慢慢加入碳酸鈉堿化至PH=7.5-8.5，抽濾，濾渣用300mL乙酸乙酯在40-60°C攪拌30-60min，抽濾。合并有機相濃縮剩余50mL左右，冷卻抽濾得到2-羥基-1，5-萘啶，產率66%。純度95.3%。
[0029]實施例三
[0030]向5L反應瓶中加入2kg 85%硫酸(17.3mol)，加入2-氯-5-氨基吡啶200g(1.5mol)，攪拌至溶解，再加入間硝基苯磺酸鈉523g(2.25mol)，硫酸亞鐵200g( 1.33mol)。升溫至130-150 °C，體系逐漸變為淺棕色懸濁液。內溫達到130-150 °C時，開始滴加甘油320mL(4.3mol)，反應液逐漸變為黑色，反應溫度在135-150°(:。311滴加完畢，140-160°C保溫2h，反應完全，將體系降至室溫，3L乙酸乙酯加入到反應液分散，慢慢加入碳酸鈉堿化至pH=8，抽濾，濾渣用3L乙酸乙酯在40-60°C攪拌30-60min，抽濾。合并有機相濃縮剩余300mL左右，冷卻抽濾得到2-羥基-1，5-萘啶，產率70%。純度95%。
[0031]實施例四
[0032]向50L加入15kg 85% (130mol)硫酸，加入2_氯-5-氨基吡啶2kg( 15mol)，攪拌至溶解，再加入間硝基苯磺酸鈉3.5kg(15mol)，硫酸亞鐵3kg(20mol)。升溫至130_150°C，體系逐漸變為淺棕色懸濁液。內溫達到130-150°C時，開始滴加甘油4.76L(65.17mol)，反應液逐漸變為黑色，反應溫度在135-150°(:。311滴加完畢，140-160°C保溫3h，反應完全，將體系降至室溫，30L乙酸乙酯加入到反應液分散，慢慢加入碳酸鈉堿化至pH=8，抽濾，濾渣用15L乙酸乙酯在40-60°C攪拌30-60min，抽濾。合并有機相濃縮剩余2L左右，冷卻抽濾得到2-羥基-1，5-萘啶，產率74% ο純度95.8% 0
[0033]以上所述僅為本發明的較佳實施例，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1.一種2-輕基-1,5-萘啶的制備方法，其特征在于:所述制備方法包括如下步驟: (1)在硫酸溶液中，加入2-氯-5-氨基吡啶，在攪拌條件下加入氧化劑、緩沖劑進行反應得到反應液A; (2)將步驟(I)得到的反應液A滴加甘油，保溫2h，降溫至室溫，加入溶劑進行分散，得到反應液B ； (3)將反應液B中加入堿性物質進行中和，抽濾，得到濾渣； (4)向步驟(3)得到的濾渣中加入溶劑并攪拌，抽濾，得到目標產物的溶液； (5)將步驟⑷得到的目標產物的溶液濃縮，冷卻抽濾，得到2-羥基-1，5_萘啶。2.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5_萘啶的制備方法，其特征在于:所述的氧化劑為間硝基苯磺酸鈉、碘、砷酸、三氯化鐵中的一種;所述的緩沖劑為七水硫酸亞鐵、硼酸、氯化鋅、碘化鉀中的一種，所述的氧化劑和緩沖劑為一次性加入到反應體系中。3.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5-萘啶的制備方法，其特征在于:在所述步驟(I)中，硫酸的濃度為70-98 %。4.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5_萘啶的制備方法，其特征在于:在所述步驟(1)中，硫酸和2-氯-5-氨基吡啶的摩爾比為5-15:1，氧化劑和2-氯-5-氨基吡啶的摩爾比為1-1.5:1，緩沖劑和2-氯-5-氨基吡啶的摩爾比為0.3-1.5:1。5.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5-萘啶的制備方法，其特征在于:在所述步驟(2)中，所述的甘油和2-氯-5-氨基吡啶的摩爾比為2-5:1。6.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5_萘啶的制備方法，其特征在于:在步驟(2)中，滴加甘油時溫度為130-160°C，保溫溫度為140-160°C。7.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5_萘啶的制備方法，其特征在于:在步驟(3)中，所述的堿性物質為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或氨水中的一種或兩種以上的混合物。8.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5_萘啶的制備方法，其特征在于:在步驟(3)中，中和后的pH值范圍為8-1 O。9.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5_萘啶的制備方法，其特征在于:在步驟(4)中，攪拌時間為30-60min，溫度為40-60 °C。10.根據權利要求1所述的一種2-羥基-1，5_萘啶的制備方法，其特征在于:在步驟(2)和(4)中，溶劑為四氫呋喃、I，4_二氧六環、乙酸乙酯、甲苯中的一種或兩種以上的混合物。
【文檔編號】C07D471/04GK106045997SQ201610523080
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月4日
【發明人】宋雷, 馬紹輝, 陳錦春, 盛健彰
【申請人】煙臺凱博醫藥科技有限公司