9?位取代的雙功能團小檗堿衍生物的制備方法及用圖
【專利摘要】本發明提供一種9?位取代雙功能團小檗堿衍生物的合成方法，屬化學合成領域，通過藥理學方面實驗發現，該類衍生物具有多種價值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是其他藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動物實驗中顯示出優異調節2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用體現在可以改善口服葡萄糖耐量、促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗、降低甘油三酯的量等。
【專利說明】
9-位取代的雙功能團小檗堿衍生物的制備方法及用途
技術領域
[0001] 本發明涉及食品制藥技術領域，具體涉及小檗堿衍生物在制備預防或治療肥胖及 相關疾病或癥狀的產品中的應用。
【背景技術】
[0002] 全球每年大概有1200萬人死于心血管病和腦中風，而高脂血癥引起的動脈粥樣硬 化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥） 藥的全球年銷售額近80億美元，成為當年世界最暢銷的藥物。由此可見，研發降血脂藥物具 有重大的社會效益和市場前景。貝特類明顯降低升高的甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白 膽固醇(HDL-Ch)，降低總膽固醇(TCh)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-Ch)，也降低升高的脂蛋 白a[Lp(a)]和纖維蛋白原。對大多數原發性和繼發性高脂血癥有效，特別對高TG和/或HDL-Ch缺乏者有益。對糖尿病病人，尤其非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)(多有升高的纖維蛋白 原)有益。市場前景良好。
[0003] 小檗堿BBR(Berberine，BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69%。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效，在祖國醫藥典籍中早有記載。 《別錄》："主五臟冷熱，久下泄辯膿血，止消渴，大驚，除水利骨，調胃厚腸，益膽，療口瘡"。其 炮制方法也在藥典中早有記載，《雷公炮炙論》："凡使黃連，以布拭上肉毛，然后用漿水浸二 伏時，漉出，于柳木火中焙干用。"近年來，BBR開始人工合成，常用其鹽酸鹽作為治療藥物的 劑型，該鹽水溶性顯著增加，能大大增強療效。2004年，中國醫學科學研究院的科學家在 Nature Medicine上發表的結果展示了BBR降低血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽 固醇的功效;2006年，Lee等在Diabetes發表的結果使得BBR的降糖作用引起人們的重視。近 年來，BBR的功效更是拓展到了代謝相關疾病的方方面面:在2型糖尿病患者、高脂喂養小鼠 以及db/db小鼠的實驗中，BBR均顯示了它降低體重、改善胰島素抵抗和血脂代謝異常的功 效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂養小鼠中顯示出其治療脂肪肝的顯著功效，
[0004] 鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導致其口服生物利用度 低，影響了它的全身治療作用。盡管，貝特類、小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物 利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高貝特類藥物和小檗堿的生 物利用度并發揮兩者的協同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。
【發明內容】
[0005] 本發明提供式一種9-位取代雙功能團小檗堿衍生物通過藥理學方面實驗發現，該 類衍生物具有多種價值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是其他藥物所不具備的，具 體地該類衍生物在動物實驗中顯示出優異調節2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作 用體現在可以改善口服葡萄糖耐量、促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗、降低甘油三酯的量 等。本發明提供式(I)的衍生物，結構如下：
7
[0007] 其中X為m、n為1-10的整數，X為C、0、S、NH、C = 0、C00、C = 0NH 中的一種;Y為 0或 NH;Z 為?-工1-、8^、1-或生理可以接受成鹽的其它負離子。式（1)化合物的制備方法，包括以下 步驟：
[0008] (1)將鹽酸小檗堿脫9位甲基制備小檗紅堿；
[0009] (2)向步驟（1)所得的小檗紅堿與二鹵代烷烴 醚化制備式(I)化合物。
[0010] 其中步驟(2)結構式
中，m、n為1-10的整數， X為C、0、S、NH、C = 0、⑶0、C = 0NH中的一種，Y為0或NH。式（I)化合物經過常規工藝或間接加 入藥學上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優選口服制劑。經過 常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖 尿病、調節血糖和血脂。 具體實施例
[0011]通過以下實施例以更好的說明本發明。但本發明不受下述實施例的限制。
[0012] 實施例1
[0013] a)小檗紅堿的合成
[0014] 向250mL圓燒瓶中加入小檗堿7.4g，在真空度是20-30mmHg，190-200°C條件下加熱 約30min，黃色固體逐漸變暗紅色，真空干燥器中冷卻至室溫，硅膠柱層析純化，得暗紅色粉 末4.7g，收率75 %。
[0015] b)2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯的合成
[0016] 向100mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.28g0.02mol)，加入 lOmLDMF溶解，室溫攪拌，加入氫氧化鈉（0.96g，0.024mol)，攪拌lOmin，再加入（7.5g， 0.04mol) 1，2-二溴乙烷，升溫至70°C，攪拌反應約5h，TLC跟蹤反應，反應完全后加入20ml 水，用乙酸乙酯20mL*2萃取二次，合并有機相，干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，減壓 回收溶劑得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯5.6g，收率88%。
[0017] c)9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸）乙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽的合成 [0018] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmol)，5ml DMS0溶解后，加入80%鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯(3·2g，0· lmo 1)，緩慢升溫 至60°C，TLC跟蹤反應，反應結束后，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純 化，得9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸）乙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽4.5g，產率71%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C3iH29ClN〇7+for 563.16found563.19.
[0019] 實施例2
[0020] a)小檗紅堿的合成
[0021] 與實施例1中a)相同
[0022] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-3-溴丙酯的合成
[0023] 向100mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.288,0.02111〇1)，加入 lOmLDMF溶解，室溫攪拌，加入氫氧化鈉(0.96g，2.4mmol)，攪拌lOmin，再加入(8g，0.04mol) 1，3-二溴丙烷，升溫至70 °C，攪拌反應約5h，TLC跟蹤反應，反應完全后加入20ml水，用乙酸 乙酯20mL*2萃取二次，合并有機相，干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧 基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酯6g，收率90%。
[0024] c)9-(3-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸)丙氧基)-0_小檗堿氫溴酸鹽的合成 [0025] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酯(3.3g，0. lmol)，緩慢升溫 至50 °C，TLC跟蹤反應，反應結束后，加入30ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得9-(3-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽4.7g，產率73%，ESI-MS(M+ +H)m/z calcd C32H3iClN〇7+for 577.18found577.23.
[0026] 實施例3
[0027] a)小檗紅堿的合成
[0028] 與實施例1中a)相同
[0029] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-4-溴丁酯的合成
[0030] 向100mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.3g，0.02mmol)，加入 lOmLDMF溶解，室溫攪拌，加入氫氧化鈉（lg，0 · 025mmol )，攪拌10min，再加入（8.6g, 0.04mol) 1，4-丁溴丙烷，升溫至70°C，攪拌反應約5h，TLC跟蹤反應，反應完全后加入20ml 水，用乙酸乙酯20mL*2萃取二次，合并有機相，干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酯5.8g，收率83%。
[0031] c)9-(4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丁氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽的合成 [0032] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酯(3.5g，0. lmol)，緩慢升溫 至60 °C，TLC跟蹤反應，反應結束后，加入35ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得9-(4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丁氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽4.5g，產率68%，ESI-MS(M+ +H)m/z calcd C33H33ClN〇7+for591 · 19found591 · 20 ·
[0033] 實施例4
[0034] a)小檗紅堿的合成
[0035] 與實施例1中a)相同
[0036] b)2-(4_氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺的合成
[0037] 向25mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸（4.28g，0.02mol)，加入20mL 二氯甲烷溶解，室溫攪拌，加入CDI ( 3 · 89g，0 · 024mmo 1)，攪拌lOmin，再加入（2 · 44g， Ο . 02mol) 1-溴-2-氨基乙烷，室溫攪拌反應過夜，TLC跟蹤反應，反應完全后用10ml水洗， 10ml飽和食鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺2.8g，收率89 %。
[0038] c)9-(2-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸酰胺）乙氧基)-0_小檗堿氫溴酸鹽的合成
[0039] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2_(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺(3·2g，0· lmo 1)，緩慢升 溫至60°C，TLC跟蹤反應，反應結束后，加入40ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得 9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酰胺）乙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽4.5g，，產率70%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C3iH3〇ClN2〇6+for 562.18found562.19.
[0040] 實施例5
[0041] a)小檗紅堿的合成
[0042] 與實施例1中a)相同
[0043] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-3-溴丙酰胺的合成
[0044] 向25mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(4.28g，0.02mol)，加入30mL 二氯甲烷溶解，室溫攪拌，加入 〇)1(3.98,0.024111111〇1)，攪拌101^11，再加入(2.88,0.02111〇1) 1- 溴-3-氨基丙烷，室溫攪拌反應過夜，TLC跟蹤反應，反應完全后用10ml水洗，10ml飽和食 鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧基)- 2- 甲基丙酸-3-溴丙酰胺3g，收率90%。
[0045] c)9-(3-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酰胺)丙氧基)-0-小檗堿氫溴酸鹽的合成
[0046] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酰胺(3.3g，0. lmol)，緩慢升 溫至60°C，TLC跟蹤反應，反應結束后，加入40ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得 9-(3-(2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸酰胺）丙氧基）-0-小檗堿氫溴酸鹽4.7g，產率72%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C32H32ClN2〇6+for 576.19found576.18.
[0047] 實施例6
[0048] a)小檗紅堿的合成
[0049] 與實施例1中a)相同
[0050] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-4-溴丁酰胺的合成
[0051 ]向25mL圓底燒瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.38,0.02111〇1)，加入 20mLDCM溶解，室溫攪拌，加入CDI(3·9g，0·02mo 1)，攪拌lOmin，再加入（3g，0·02mo 1) 1-溴- 4-氨基丙烷，室溫攪拌反應過夜，TLC跟蹤反應，反應完全后用10ml水洗，10ml飽和食鹽水 洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲 基丙酸-4-溴丁酰胺2.8g，收率81 %。
[0052] c)9-(4-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸酰胺)丁氧基)-0_小檗堿氫溴酸鹽的合成
[0053] 向50mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %鈉氫 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酰胺(3.3g，0. lmol)，緩慢升 溫至60°C，TLC跟蹤反應，反應結束后，加入40ml乙醚，析出固體、抽濾，硅膠柱層析純化，得 9-(4-(2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸酰胺）丁氧基）-0-小檗堿氫溴酸鹽4.3g，產率65%， ESI-MS(M++H)m/z calcd for C33H34ClN2〇6+590.12found590.13.
[0054] 實施例7 9-位取代的雙功能團小檗堿衍生物的降血脂作用
[0055] 中國倉鼠喂以高脂高膽固醇(HFHC)食物10天后，口服給予實施例所述化合物，25 天后測定血中總膽固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中為平均值±標準差。給藥 方式:每日口服，共25天;每組動物數:n = 7。取血測定膽固醇，甘油三酷和低密度脂蛋白的 水平，并進行統計學處理，結果見表1
[0056] 表1實施例化合物在倉鼠聯合使用的降血脂作用
[0058]實驗結果顯示，9-位取代的雙功能團小檗堿衍生物降脂效果明顯優于小檗堿單 體。
【主權項】
1. 本發明提供式(I)的衍生物，結構如下：其特征在于式（I)中，X為m、n為 1-10的整數，X為(：、0、3、順丄=0、0)0丄=0順中的一種4為0或順;2為?-、(：1-、8廠、1-或生理 可以接受成鹽的其它負離子。2. 權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將鹽酸小檗堿脫9位甲基制備小檗紅堿；(2) 向步驟（1)所得的小檗紅堿與 醚化制備式 (I)化合物。3. 權利要求2所述的步驟(2)結構，m、n為1- 10的整數，X為(：、0、3、順、0 = 0、0)0、0 = 0順中的一種，￥為0或順。4. 權利要求1所述的式（I)化合物經過常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成 臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優選口服制劑。5. 權利要求1所述的式（I)化合物經過常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成 臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調節血糖和血脂。
【文檔編號】A61P3/06GK106045989SQ201610506111
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月29日
【發明人】何勇, 高永好, 吳宗好
【申請人】合肥華方醫藥科技有限公司