阿法替尼的制備方法
【專利摘要】一種阿法替尼的制備方法，以6?硝基?7?氟?3,4?二氫喹唑啉?4?酮為原料，與S?3?羥基四氫呋喃進行醚化反應；將得到的6?硝基?7?[S?(四氫呋喃?3?基)氧基]?3,4?二氫喹唑啉?4?酮進行氯代反應；將得到的4?氯?6?硝基?7?[S?(四氫呋喃?3?基)氧基]喹唑啉進行縮合反應；將得到的4?[(3?氯?4?氟苯基)氨基]?6?硝基?7?[S?(四氫呋喃?3?基)氧基]喹唑啉進行硝基還原反應；由E?4?二甲基胺基巴豆酸進行酰氯化反應，將E?4?二甲基胺基巴豆酰氯和4?[(3?氯?4?氟苯基)氨基]?6?氨基?7?[S?(四氫呋喃?3?基)氧基]喹唑啉進行酰胺化反應，得到成品。
【專利說明】
阿法替尼的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種阿法替尼的制備方法。
【背景技術】
[0002] 阿法替尼(Afatinib，I)的化學名為4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲 基氨基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，其化學結構 式為：
[0004] 是德國勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研發的一種口服的抗腫瘤革巴 向藥物，應用于EGFR(ErB 1)突變陽性的非小細胞肺癌治療，適用于晚期非小細胞肺癌 (NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌患者。阿法替尼是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激 酶抑制劑，對表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶具有非可逆性雙 重抑制作用，當具有EGFR突變的NSCLC患者對第一代酪氨酸激酶抑制劑耐藥時，阿法替尼仍 對其有著抗瘤活性的潛力。一系列的臨床研究結果證實阿法替尼是比較有前途的抗腫瘤靶 向藥物，患者接受阿法替尼治療后，由于腫瘤顯著縮小，因而生存期較長。
[0005] Boehringer Ingelheim公司的專利W02007085638和US20050085495公開了阿法替 尼的制備方法：以硝基-7_氯-3，4_二氫喹唑啉_4_酮為起始原料，通過氯代、兩次縮合、取 代、硝基還原、酰胺化反應，最后烯烴化，制備得到阿法替尼（I)，合成路線如下所示：
[0008] 由于4-位的縮合反應過程中，7-位的Cl將會產生相應的競爭性副反應，引入雜質， 影響中間體產品質量以及往下的各步反應，因而需要通過柱層析來分離和純化，于是操作 繁瑣，不利于工業化放大生產和工業化操作。
[0009] 專利W02011084796A2報道的阿法替尼制備方法是以4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉為 起始原料，依次發生縮合、醚化、硝基還原和酰胺化反應，制備得到阿法替尼（I)，合成路線 如下所示：
[0012] 上述方法由于在開始的兩次縮合反應中，均產生競爭性副反應，引入雜質，影響各 步的中間體產品質量，因而需要通過柱層析來分離和純化，操作繁瑣，同樣不利于放大生產 和工業化操作。
[0013] 中國專利公布號CN105330652A所公開的阿法替尼制備合成路線也使用了中間體 (II)與4-(N，N-二甲氨基)-2-烯-丁酰氯進行酰胺化的方法，得到阿法替尼（I)，并且其中給 出了4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯的制備方法，即通過N，N-二甲氨基乙醛亞硫酸氫鹽 與膦酰基乙酸三乙酯進行縮合反應，生成4-(N，N-二甲氨基)-2-烯-丁酸鹽酸鹽，然后酰氯 化得到。
[0014] 公布號CN103242303A和CN103288808A公開了阿法替尼的制備方法：以母核4-氯-6_氨基-7-羥基喹唑啉或6-氨基-7-羥基-3，4_二氫喹唑啉-4-酮為起始原料，依次發生醚 化、酰胺化和縮合反應得到阿法替尼（I)，合成路線如下所示：
[0017] 4-氯-6-氨基-7-羥基喹唑啉與（S)-3-羥基四氫呋喃的醚化反應，以及6-氨基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮的酰胺化反應，均有可能產生相應的 競爭性副反應，引入雜質，影響中間體產品質量和往下的各步反應，需要通過柱層析來分離 和純化，操作繁瑣，不利于放大生產和工業化操作。
[0018] 公布號CN103254182A和CN103254183A公開了利用關環路線來合成阿法替尼的方 法，以下2個化合物（III、IV)為起始原料，通過其中之一先和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛 (DMF-DMA)縮合生成希夫堿，然后和另一原料進行環合，合成得到阿法替尼。
[0020]關于前述中間體化合物（IV)的制備方法，公布號CN103254156A公開了其合成路 線，即以4-羥基苯甲腈為起始原料，依次經過硝化、醚化、還原、酰胺化、再次硝化和再次還 原等反應得到中間體(IV)，合成路線如下所示：
[0023] 公布號CN104478863A所公開的阿法替尼制備方法，以4-氟苯甲腈為起始原料，用 與專利CN103254156A相似的合成路線，即經過硝化、醚化、還原、酰胺化、再次硝化和再次還 原等反應，制備得到中間體（IV)，然后關環并與3-氯-4-氟苯硼酸進行偶合反應，得到阿法 替尼（I)。由于羥基與羥基的對接醚化反應需要價格昂貴的縮合劑，成本較高，不利于產業 化生產推廣。為此有必要探索一種新的操作簡潔、成本低廉、適合工業化生產的阿法替尼的 制備方法，下面將要介紹的技術方案便是在這種背景下產生的。
【發明內容】
[0024] 本發明的任務在于提供一種阿法替尼的制備方法，由該方法制備阿法替尼有助于 顯著降低成本、有利于提高總收率和有益于體現綠色環保而藉以滿足工業化放大生產要 求。
[0025] 本發明的任務是這樣來完成的，一種阿法替尼的制備方法，包括以下步驟：
[0026] A)醚化反應，以6-硝基-7-氟-3，4_二氫喹唑啉-4-酮為原料，與(S)-3_羥基四氫呋 喃在溶劑和堿試劑的反應體系中進行醚化反應，得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮；
[0027] B)氯代反應，將由步驟A)得到的6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4_二 氫喹唑啉-4-酮在溶劑和氯代試劑的反應體系中進行氯代反應，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)_ (四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
[0028] C)縮合反應，由步驟B)得到的4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑 啉與3-氯-4-氟苯胺在溶劑和縛酸劑堿的反應體系中進行縮合反應，得到4-[(3_氯-4-氟苯 基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
[0029] D)硝基還原反應，由步驟C)得到的4- [(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉在溶劑、還原試劑和催化劑的反應體系中進行硝基還原反 應，得4_[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[ (S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
[0030] E)酰胺化反應，先由（E)-4-二甲基胺基巴豆酸在酰氯化反應用的溶劑中與酰氯化 試劑進行酰氯化反應，得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯，再將(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯 和由步驟D)得到的4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹 唑啉在縮合反應用的溶劑和縛酸劑堿的反應體系中進行酰胺化反應，得到阿法替尼（I)。
[0031] 在本發明的一個具體的實施例中，步驟A)中所述的6-硝基-7-氟-3,4-二氫喹唑 啉-4-酮、（S)-3-羥基四氫呋喃與堿試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.3:1.0~1.6;所述的醚化 反應的溫度為40~100°C，反應時間為4~24h;所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、1，4-二氧六環或乙腈;所述的堿試劑為金屬鈉、氫化鈉、 氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。
[0032] 在本發明的另一個具體的實施例中，步驟B)中所述的6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃- 3-基)氧基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與氯代試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.6;所述的氯代反應 的溫度為30~100°C，反應時間為4~12h;所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基甲酰胺(DMA)、1，4-二氧六環或乙腈;所述的氯代試劑為三氯氧 磷、氯化亞砜、五氯化磷或三氯化磷。
[0033] 在本發明的又一個具體的實施例中，步驟C)中所述4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉、3-氯-4-氟苯胺與縛酸劑堿的摩爾比為1.0:1.0~1.3:1.0~1.6;所 述的縮合反應的溫度為50~100 °C，反應時間為4~24h;所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、 正丙醇或叔丁醇;所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正 丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2,6_二甲基吡啶、4-二甲氨 基吡啶、四甲基胍、N-甲基嗎啡啉或1，8_二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。
[0034] 在本發明的再一個具體的實施例中，步驟D)中所述的4_[(3_氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、還原試劑和催化劑的摩爾比為1.0:1.5~ 3.5:0.01~0.25;所述的硝基還原反應的溫度為30~80°C，反應時間為4~12h;所述的溶劑 為醚類、醇類、酰胺類溶劑或它們的混合物;所述的硝基還原反應采用鈀炭氫化體系、鐵粉 醋酸體系或水合肼三氯化鐵體系。
[0035]在本發明的還有一個具體的實施例中，步驟E)中所述的(E)-4_二甲基胺基巴豆酸 和酰氯化試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.5;所述的(E) -4-二甲基胺基巴豆酰氯、4- [(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉和縛酸劑堿的摩爾比為1.0: 1.0~1.1:1.0~1.5;所述的酰氯化反應的溫度為20~80°C，反應時間為1~5h;所述的酰胺 化反應的溫度為25~60°C，反應時間為4~12h;所述的酰氯化反應用的溶劑為二氯甲烷、氯 仿、1，2_二氯乙烷、四氫呋喃、1，4_二氧六環或甲基叔丁基醚;所述的酰氯化試劑為草酰氯、 氯化亞砜、氯甲酸異丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯;所述 的酰胺化反應用的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1，4_二氧六 環或乙腈;所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三 甲胺、三異丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2,6_二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、 四甲基胍或N-甲基嗎啡啉。
[0036] 本發明提供的技術方案與已有技術相比的技術效果在于：簡化和優化了工藝路 線，工藝步驟簡短并且對環境友好，降低成本，產品得率高，能滿足工業化放大生產要求。
【具體實施方式】
[0037] 下面將結合具體實施例，對本發明的技術方案作進一步闡述，顯然，本發明的保護 范圍并不限于實施例。本領域技術人員所做的本發明的其他實施例，都屬于本發明保護的 范圍。
[0038] 實施例1:
[0039] A)醚化反應，將(S)-3-羥基四氫呋喃10.(^(0.113111〇1)溶于1001^的四氫呋喃，在 氮氣保護下加入2.85g(0.124mol)金屬鈉，25°C下攪拌2h，得到（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的 四氫呋喃溶液，將21.6g(0. lOmol )6_硝基-7-氟-3，4_二氫喹唑啉-4-酮溶于60mL的四氫呋 喃，在30°C下滴加到處于攪拌狀態的（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的四氫呋喃溶液，70°C下回 流反應10小時至反應完全，冷卻至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入1L乙酸乙酯和1L水萃取， 分層有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，乙醇重結晶，60°C真空干燥12h，得類白 色至淡黃色粉末狀固體，即得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉- 4-酮25.0g，收率87.4%。本步驟的反應式如下：
[0041 ] B)氯代反應，將步驟A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮加入到19.48(0.126111〇1)三氯氧磷和1001^的四氫呋喃混合液 中，70°C下回流反應6h，TLC點板確定反應完畢，反應液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打 衆，抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50°C下干燥14h，得到4-氯_6_硝基_7_[ (S)-(四氫咲喃-3-基)氧基]喹唑啉，淺黃色固體，24.7g，收率92.5 %。本步驟的反應在式如下：
[0043] C)縮合反應，將由步驟B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的異丙醇，攪拌溶解，加入14.5g(0.10mol)3-氯-4-氟苯胺 和12.6g(0.124mol)三乙胺，50°C攪拌反應10h至反應完全，反應液滴加到攪拌的水(2L)，攪 拌30分鐘后，過濾，濾餅與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌30分鐘，過濾，水洗濾餅，異丙醇-乙 醇混合溶劑重結晶，60°C真空干燥12小時，得類白色至淡黃色粉末狀固體，4-[(3_氯-4-氟 苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.0g，收率83.6%。本步驟的 反應式如下：
[0045] D)硝基還原反應，取由步驟C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL四氫呋喃，加入3·5g(0·0016mol) 5 %鈀炭，氫氣壓力0.5MPa進行35 °C的氫化反應5h至反應完全，過濾，減壓旋蒸濃縮至干，60 °C真空干燥12h，得到淡黃色固體，4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7- [ (S)-(四氫呋喃- 3-基)氧基]喹唑啉，24.1 g，收率92.8 %。本步驟的反應式如下：
[0047] E)酰胺化反應，先將11.68(0.09!11〇1)江)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70 1^的1，2-二 氯乙烷，緩慢滴加13.0g(0.1 lmol)氯化亞砜，20°C攪拌反應5h，TLC點板確定轉化完全，反應 液旋蒸濃縮至干，得到淺黃色油狀物，即得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL二 氯甲燒，待用，再將由步驟D)得到的35.4g(0.0945mo 1)的4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨 基-7_[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的二氯甲烷，加入9.1g(0.09mol)三乙 胺，體系反應液冷卻至5~10°C，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的二氯甲烷溶液，升 至室溫，控溫在35 °C下攪拌反應6h至反應完全，反應液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽 水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，異丙醇-乙醇重結晶，60°C真空干燥12h，得淡黃 色固體，阿法替尼（I)，26. lg，收率83.8%。本步驟的反應式如下：
[0049] 由本實施例1可知；步驟A)所述的醚化反應在實質上是6-硝基-7-[ (S)_(四氫呋 喃-3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮的合成步驟;步驟B)所述的氯化反應實質上是4-氯- 6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步驟:步驟C)所述的縮合反應實質上 是4_[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步驟； 步驟D)所述的硝基還原反應實質上是4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步驟;步驟E)所述的酰胺化反應實質上是目標產品阿法替尼 (I)的合成步驟。下面的實施例同例，不再贅述。
[0050] 實施例2:
[0051 ] A)醚化反應，將（S)-3-羥基四氫呋喃8.8g(0.10mol)溶于100mL的甲基叔丁基醚， 在氮氣保護下加入4.0g(0.10mol)60%氫化鈉，25°C下攪拌2h，得到(S)-3-羥基四氫呋喃鈉 鹽的甲基叔丁基醚溶液，將21.6g(0. lOmol )6_硝基-7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮溶于60mL 的甲基叔丁基醚，在30 °C下滴加到處于攪拌狀態的（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的甲基叔丁基 醚溶液，40 °C下反應4h至反應完全，冷卻至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入1L乙酸乙酯和1L 水萃取，分層有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，乙醇重結晶，60°C真空干燥12h， 得類白色至淡黃色粉末狀固體，即得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氫 喹唑啉-4-酮26. lg，收率91.3%，本步驟的反應式同實施例1;
[0052] B)氯代反應，將步驟A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮加入到19.0g(0.16mol)氯化亞砜和100mL的甲基叔丁基醚混合 液中，30°C下反應4h，TLC點板確定反應完畢，反應液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打漿， 抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50°C下干燥14h，得到4-氯_6_硝基_7_[ (S)-(四氫咲喃_3_基） 氧基]喹唑啉，淺黃色固體，24.0g，收率90.0%，本步驟的反應式同實施例1;
[0053] C)縮合反應，將由步驟B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的甲醇，攪拌溶解，加入1.16g( 0.08mol) 3-氯-4-氟苯胺和 9.1 g (0.124mo 1)二乙胺，100 °C攪拌反應4h至反應完全，反應液滴加到攪拌的水(2L)，攪拌 30分鐘后，過濾，濾餅與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌30分鐘，過濾，水洗濾餅，異丙醇-乙醇 混合溶劑重結晶，60°C真空干燥12小時，得類白色至淡黃色粉末狀固體，4-[(3_氯-4-氟苯 基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.5g，收率85.0%，本步驟的反 應式同實施例1;
[0054] 0)硝基還原反應，取由步驟〇得到的28.(^(0.07111〇1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[ (S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL乙醇，加入11.7g鐵粉(0.21mol) 和0.84g醋酸(0.014mo 1)，50°C反應8h至反應完全，過濾，減壓旋蒸濃縮至干，60°C真空干燥 12h，得到淡黃色固體，4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[⑶-(四氫呋喃-3-基)氧基] 喹唑啉，23.8g，收率91.8%，本步驟的反應式同實施例1;
[0055] E)酰胺化反應，先將11 · 6g(0 · 09mol) (E)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70mL的二氯甲 烷，緩慢滴加11.4g (0.09mol)草酰氯，30°C攪拌反應4h，TLC點板確定轉化完全，反應液旋蒸 濃縮至干，得到淺黃色油狀物，即得到（E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL二氯乙 燒，待用，再將由步驟D)得到的33.7g(0.09mol)的4_[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]_6_氨基-7-[(3)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于16〇1^的二氯乙烷，加入17.58(0.135111〇1州，^二 異丙基乙胺，體系反應液冷卻至5~10°C，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的二氯乙烷 溶液，升至25°C下攪拌反應4h至反應完全，反應液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，異丙醇-乙醇重結晶，60°C真空干燥12h，得淡黃色固 體，阿法替尼（I)，26.5g，收率85.0%，本步驟的反應式同實施例1。
[0056] 實施例3:
[0057] A)醚化反應，將(S)-3-羥基四氫呋喃11.5g(0.13mol)溶于100mL的N，N-二甲基甲 酰胺，在氮氣保護下加入8.6g(0.16mol)甲醇鈉，25°C下攪拌2h，得到（S)-3-羥基四氫呋喃 鈉鹽的N，N-二甲基甲酰胺溶液，將21.6g(0.10mol)6-硝基-7-氟-3,4-二氫喹唑啉-4-酮溶 于60mL的N，N-二甲基甲酰胺，在30°C下滴加到處于攪拌狀態的（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的 N，N-二甲基甲酰胺溶液，60 °C下反應24小時至反應完全，冷卻至室溫，減壓旋蒸濃縮至干， 加入1L乙酸乙酯和1L水萃取，分層有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，乙醇重結 晶，60°C真空干燥12h，得類白色至淡黃色粉末狀固體，即得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃_ 3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮25.2g，收率88.0%，本步驟的反應式同實施例1;
[0058] B)氯代反應，將步驟A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮加入到20.88(0.10!11〇1)五氯化磷和1001111^伽，1二甲基甲酰胺 混合液中，50°C下反應12h，TLC點板確定反應完畢，反應液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水， 打漿，抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50°C下干燥14h，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃- 3-基)氧基]喹唑啉，淺黃色固體，24.4g，收率91.2 %，本步驟的反應式同實施例1;
[0059] C)縮合反應，將由步驟B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的乙醇，攪拌溶解，加入15.1(0.104mol)3-氯-4-氟苯胺和 12.9g(0.10mol)N，N-二異丙基乙胺，80°C攪拌反應16h至反應完全，反應液滴加到攪拌的水 (2L )，攪拌30分鐘后，過濾，濾餅與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌30分鐘，過濾，水洗濾餅，異 丙醇-乙醇混合溶劑重結晶，60°C真空干燥12小時，得類白色至淡黃色粉末狀固體，4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，29.3g，收率87.6%， 本步驟的反應式同實施例1;
[0060] D)硝基還原反應，取由步驟C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入12.2g 的80%水合肼(0.195mol)和2.5g三氯化鐵(0.0155111〇1)，70°(：反應1211至反應完全，過濾，減 壓旋蒸濃縮至干，60°C真空干燥12h，得到淡黃色固體，4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7_[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，23.8g，收率91.5%，本步驟的反應式同實施例1; [0061 ] E)酰胺化反應，先將11.68(0.09!11〇1)化)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70 1^的氯仿， 緩慢滴加18.4g (0.135mo 1)氯甲酸異丁酯，60 °C攪拌反應3h，TLC點板確定轉化完全，反應液 旋蒸濃縮至干，得到淺黃色油狀物，即得到（E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL氯 仿，待用，再將由步驟D)得到的37 . lg(0.099mol)的4_[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[⑶-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的氯仿，加入7地(0.1〇111 〇1)吡啶，體系反應 液冷卻至5~10°C，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的氯仿溶液，升至60°C下攪拌反應 12h至反應完全，反應液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓旋 蒸濃縮至干，異丙醇-乙醇重結晶，60°C真空干燥12h，得淡黃色固體，阿法替尼（I)，26.3g， 收率84.5%，本步驟的反應式同實施例1。
[0062] 實施例4:
[0063] A)醚化反應，將(S)-3-羥基四氫呋喃10.6g(0.12mol)溶于100mL的乙腈，在氮氣保 護下加入13.5g(0.14mol)叔丁醇鈉，25°C下攪拌2h，得到（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的乙腈 溶液，將21.6g(0. lOmol )6_硝基-7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮溶于60mL的乙腈，在30°C下滴 加到處于攪拌狀態的（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的乙腈溶液，100°C下反應18小時至反應完 全，冷卻至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入1L乙酸乙酯和1L水萃取，分層有機相，無水硫酸鈉 干燥，減壓旋蒸濃縮至干，乙醇重結晶，60°C真空干燥12h，得類白色至淡黃色粉末狀固體， 即得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3，4_二氫喹唑啉-4-酮25.6g，收率89.6%， 本步驟的反應式同實施例1;
[0064] B)氯代反應，將步驟A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮加入到19.98(0.145111〇1)三氯化磷和1001^的乙腈混合液中，100 °C下反應10h，TLC點板確定反應完畢，反應液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打漿，抽濾， 濾餅用水洗，抽真空在50°C下干燥14h，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基] 喹唑啉，淺黃色固體，25.0g，收率93.5%，本步驟的反應式同實施例1;
[0065] C)縮合反應，將由步驟B)得到的24.58(0.08111〇1)4-氯-6-硝基-7-[(5)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的正丙醇，攪拌溶解，加入13. lg(0.09mol)3_氯-4-氟苯胺 和20.4g(0.1 lmol、）三正丁胺，60°C攪拌反應24h至反應完全，反應液滴加到攪拌的水(2L)， 攪拌30分鐘后，過濾，濾餅與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌30分鐘，過濾，水洗濾餅，異丙醇-乙醇混合溶劑重結晶，60°C真空干燥12小時，得類白色至淡黃色粉末狀固體，4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.6g，收率85.4%，本步驟 的反應式同實施例1;
[0066] D)硝基還原反應，取由步驟C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL四氫呋喃，加入7g(0.0032mol) 5%鈀炭，氫氣壓力0.4MPa進行室溫的氫化80°C反應8h至反應完全，過濾，減壓旋蒸濃縮至 干，60°C真空干燥12h，得到淡黃色固體，4_[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[⑶-(四氫 呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，24.4g，收率94.0%，本步驟的反應式同實施例1;
[0067] E)酰胺化反應，先將11.6g(0.09mol) (E)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70mL的甲基叔 丁基醚，緩慢滴加18.4g(0.12mol)三氯氧磷，80°C攪拌反應lh，TLC點板確定轉化完全，反應 液旋蒸濃縮至干，得到淺黃色油狀物，即得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL四 氫咲喃，待用，再將由步驟D)得到的36.0g(0.096mol)的4_[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-氨 基-7_[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的四氫呋喃，加入10.2g(0.12mol、）哌 啶，體系反應液冷卻至5~10°C，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的四氫呋喃溶液，升 至40 °C下攪拌反應9h至反應完全，反應液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗，無水硫 酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，異丙醇-乙醇重結晶，60°C真空干燥12h，得淡黃色固體，阿法 替尼（I)，26.8g，收率86.1 %，本步驟的反應式同實施例1。
【主權項】
1. 一種阿法替尼的制備方法，其特征在于包括以下步驟： A) 醚化反應，以6-硝基-7-氟-3，4_二氫喹唑啉-4-酮為原料，與（S)-3-羥基四氫呋喃在 溶劑和堿試劑的反應體系中進行醚化反應，得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮； B) 氣代反應，將由步驟A)得到的6_硝基_7_[ (S)-(四氛咲喃_3_基)氧基]_3，4_二氛P奎 唑啉-4-酮在溶劑和氯代試劑的反應體系中進行氯代反應，得到4-氯-6-硝基- 7-[(S)-(四 氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉； C) 縮合反應，由步驟B)得到的4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉與 3_氯-4-氟苯胺在溶劑和縛酸劑堿的反應體系中進行縮合反應，得到4-[ (3-氯-4-氟苯基） 氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉； D) 硝基還原反應，由步驟C)得到的4_[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基_7_[ (S)-(四氫 呋喃-3-基)氧基]喹唑啉在溶劑、還原試劑和催化劑的反應體系中進行硝基還原反應，得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[ (S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉； E) 酰胺化反應，先由（E)-4-二甲基胺基巴豆酸在酰氯化反應用的溶劑中與酰氯化試劑 進行酰氯化反應，得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯，再將(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯和由 步驟D)得到的4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉 在縮合反應用的溶劑和縛酸劑堿的反應體系中進行酰胺化反應，得到阿法替尼（I)。2. 根據權利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的6-硝基-7-氟-3，4_二氫喹唑啉-4-酮、（S)-3-羥基四氫呋喃與堿試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.3:1.0~ 1.6;所述的醚化反應的溫度為40~100°C，反應時間為4~24h;所述的溶劑為四氫呋喃、甲基 叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、1，4_二氧六環或乙腈;所述的堿試劑為 金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。3. 根據權利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟B)中所述的6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-3，4_二氫喹唑啉-4-酮與氯代試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.6; 所述的氯代反應的溫度為30~100°C，反應時間為4~12h;所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁 基醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基甲酰胺(DMA)、1，4-二氧六環或乙腈;所述的氯 代試劑為三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷或三氯化磷。4. 根據權利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟C)中所述4-氯-6-硝 基-7_[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、3-氯-4-氟苯胺與縛酸劑堿的摩爾比為1.0:1.0 ~1.3:1.0~1.6;所述的縮合反應的溫度為50~100°C，反應時間為4~24h;所述的溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇、正丙醇或叔丁醇;所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡 啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2，6_二甲基 吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基嗎啡啉或1，8_二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。5. 根據權利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟D)中所述的4-[(3-氯_ 4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、還原試劑和催化劑的摩 爾比為1.0 :1.5~3.5:0.01~0.25 ;所述的硝基還原反應的溫度為30~80 °C，反應時間為4~ 12h;所述的溶劑為醚類、醇類、酰胺類溶劑或它們的混合物;所述的硝基還原反應采用鈀炭 氫化體系、鐵粉醋酸體系或水合肼三氯化鐵體系。6. 根據權利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟E)中所述的(E)-4-二 甲基胺基巴豆酸和酰氯化試劑的摩爾比為1. ο: 1.0~1.5;所述的（E) -4-二甲基胺基巴豆酰 氯、4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉和縛酸劑堿 的摩爾比為1.0:1.0~1.1:1.0~1.5;所述的酰氯化反應的溫度為20~80°C，反應時間為1~5h; 所述的酰胺化反應的溫度為25~60°C，反應時間為4~12h;所述的酰氯化反應用的溶劑為二 氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、四氫呋喃、1，4_二氧六環或甲基叔丁基醚;所述的酰氯化試劑 為草酰氯、氯化亞砜、氯甲酸異丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙 酰氯;所述的酰胺化反應用的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、 1，4_二氧六環或乙腈;所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、 三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2,6_二甲基吡啶、4-二 甲氨基吡啶、四甲基胍或N-甲基嗎啡啉。
【文檔編號】C07D405/12GK106045983SQ201610383145
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月2日
【發明人】莫國寧
【申請人】蘇州富士萊醫藥股份有限公司