一種艾普拉唑鈉的合成方法
【專利摘要】本發明提供了一種艾普拉唑鈉的合成方法，包括下述步驟：1)將5?(1H?吡咯?1?基)?2?[(4?甲氧基?3?甲基)?2?吡啶基]?甲硫基?1H?苯并咪唑溶于一定比例的水和有機溶劑的混合溶劑，加入適量堿，在低溫條件下緩慢加入次氯酸鈉溶液，氧化至終點，濃縮干；2)將反應濃縮干后得的產物，溶于有機溶劑，加入無機堿或鎂鹽，成鹽；3)將步驟2)所得中間體溶于水或有機溶劑、或水和有機溶劑的混合溶劑中，使用酸調節pH至中性，制得艾普拉唑；4)將艾普拉唑與含鈉化合物在含水溶劑中反應，制備得到艾普拉唑鈉。本發明收率達52％，且反應過程容易控制，所得產品純度高，保證了藥物臨床使用的安全性。
【專利說明】
一種艾普拉唑鈉的合成方法
技術領域
[0001 ]本發明涉及藥物制備領域，具體涉及艾普拉唑鈉的合成方法。
【背景技術】
[0002] 現有文獻報道，關于艾普拉唑硫醚氧化的方法以間氯過氧苯甲酸(M-CPBA)為氧化 劑。如CN104650039A，間氯過氧苯甲酸溶解性有限制，一般溶于氯仿、二氯甲烷，而氯仿對光 敏感，遇光照會與空氣中的氧作用，逐漸分解而生成劇毒的光氣(碳酰氯)和氯化氫且有麻 醉性;二氯甲烷易揮發，生產上難以回收。M-CPBA，在高純度時不安定，易爆。且拉唑類的反 應一般要求在堿性條件下（酸性下有副反應），M-CPBA在堿性條件下又會分解，不利于反應 的定量控制。
【發明內容】
[0003] 本發明提供的是一種高收率、高純度、低成本、反應條件易操控，環境污染小的制 備5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑 鈉的方法。
[0004] 為實現以上目的，本發明采用以下技術方案，包括步驟：
[0005] (1)將起始原料5-(1!1-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑溶于一定比例的水和有機溶劑的混合溶劑，加入適量堿，在低溫條件下緩慢加 入次氯酸鈉溶液，氧化至終點，濃縮干；
[0006] (2)將反應濃縮干后得的產物，溶于有機溶劑，加入無機堿或鎂鹽，成鹽；
[0007] (3)將步驟(2)所得中間體溶于水或有機溶劑、或水和有機溶劑的混合溶劑中，使 用酸調pH至中性，制得艾普拉唑；
[0008] (4)將艾普拉唑與含鈉化合物在含水溶劑中反應，制備得到艾普拉唑鈉鹽。
[0009] 上述步驟（1)中所使用的有機溶劑為乙腈。其中，乙腈與起始原料的體積重量比為 1:1 至 100:1，優選 10:1。
[0010] 上述步驟⑴中所使用的次氯酸鈉的濃度為8 % -13 %，優選為10 %。
[0011] 上述步驟（1)中所使用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺一種或多種，優選為 氫氧化鈉。
[0012] 上述步驟(2)中所用無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣一種或多種。經反 復試驗，使用氫氧化鈉與反應液中的產品成鈉鹽，效果最好，收率高，純度高，因此，優選為 氫氧化鈉。
[0013] 上述步驟(2)中所用所用鎂鹽為六水合氯化鎂。一般工業上使用的鎂鹽包括:無水 氯化鎂、硫酸鎂等，但考慮到無水氯化鎂難于保存，易吸潮，易帶入雜質且加大生產成本。而 硫酸鎂責難溶于水或有機溶劑，不適用于本反應，故選用六水合氯化鎂。
[0014] 上述步驟(3)中所用有機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙醚、異丙 醚一種或多種。經多次實驗，結果表明在乙醇中，返酸得到的產品顏色、純度最優，故優先選 擇乙醇。
[0015] 上述步驟(3)中返酸，可用鹽酸、硫酸、醋酸、異辛酸一種或多種。
[0016] 本發明所述步驟（1)中所使用的次氯酸鈉，經經過發明人的多次反復實驗，驗證得 到的最優試劑。發明人驗證了多種氧化劑，包括臭氧、間氯過氧苯甲酸、雙氧水、次氯酸鈉等 等。然而，臭氧難于控制，在反應過程中極容易生成雜質，不利于實驗的進行。間氯過氧苯甲 酸成本高、且環境污染嚴重：間氯過氧苯甲酸溶解性有限制，在工業化的生產中，一般使其 溶于氯仿、二氯甲烷中，而氯仿對光敏感，遇光照會與空氣中的氧作用，逐漸分解而生成劇 毒的光氣(碳酰氯)和氯化氫且有麻醉性;二氯甲烷則易揮發，生產上難以回收。另外，本反 應要求在堿性條件下（酸性下有副反應），間氯過氧苯甲酸在堿性條件下會分解，不利于反 應的定量控制，過多的間氯過氧苯甲酸，則會將硫醚氧化到砜類雜質。氧化后M-CPBA還原成 間氯苯甲酸，屬于芳香類衍生物，一定的毒性。雙氧水氧化能力弱。次氯酸鈉氧化過程有效 的避免了上述氧化劑的缺點，反應過程易于控制，所的產品雜質少，純度高，且次氯酸鈉成 本低，氧化后生氯化鈉，對環境無污染，從工業大規模生產的安全、環保等角度考慮，次氯酸 鈉為最佳選擇。
[0017] 本發明收率達52%，遠高于現有工藝30%的水率，所使用溶劑、氧化劑都具有成本 低，對環境污染少的優點。且反應過程容易控制，所得產品純度高，保證了藥物臨床使用的 安全性。 具體實施例
[0018] 實施例1:5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰 基-1H-苯并咪唑的制備
[0019] 將5-(1Η-啦咯-1-基)-2-[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑 lkg( 2.86mol)溶于乙腈20L，加入20 %的氫氧化鈉水溶液2L，快速攪拌，控溫到10 °C以下，緩 慢滴加10 %次氯酸鈉，高效液相監控反應，待反應物剩余〇. 6%，停止反應。靜置分層，收集 有機層，將有機層在45 °C水浴下濃縮干。
[0020] 實施例2: :5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺 酰基-1H-苯并咪唑的制備
[0021] 將5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑 lkg( 2.86mol)溶于乙腈40L，加入20 %的氫氧化鈉水溶液2L，快速攪拌，控溫到10 °C以下，緩 慢滴加10 %次氯酸鈉，高效液相監控反應，待反應物剩余〇. 6%，停止反應。靜置分層，收集 有機層，將有機層在45 °C水浴下濃縮干。
[0022] 實例例3:5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰 基-1H-苯并咪唑鹽制備
[0023] 將氫氧化鈉0.1 kg(2.5mo 1)溶于1.5L甲醇中，備用。將實例1所得產品溶于3.5L甲 醇中，攪拌至溶清，加入準備好的氫氧化鈉甲醇溶液，攪拌，析晶2小時，抽濾，并用0.2L甲醇 淋洗濾餅，得類白色固體，于40°C下，減壓干燥5小時，得5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧 基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉鹽lkg(2.5mol，87% )。
[0024] 實施例4:艾普拉唑的純化
[0025] 將實例3所得5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞 磺酰基-1H-苯并咪唑鈉鹽lkg(2.5mol)溶于乙醇10L，攪拌至溶清，加入50g活性炭，繼續攪 拌1小時，過濾，濾餅用0.5L乙醇淋洗;往濾液中滴入乙酸，調pH至7，攪拌析晶2小時，抽濾， 濾餅用0.5L乙醇淋洗，所得固體于40°C下，減壓干燥8小時，得白色固體5-(1Η-吡咯-1-基)-2_[ [ (4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑0.55kg，純度99.91 % (1.5mol,50%)〇
[0026] 實施例5:艾普拉唑鈉鹽的制備
[0027] 取實施例4所制備得到的產物:5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡 啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑10.0g(0.0273mol)，加入50ml甲醇中，加入氫氧化鈉 1.09g(0.0273mol)，室溫攪拌2小時，濃縮，加入正丁醇，加入異丙醚室溫結晶，所得產品于 60°C減壓干燥得白色結晶，即艾普拉唑鈉9.5g，收率:90 %，含量:99.8 %。
[0028] 實施例6:艾普拉唑鈉鹽的制備
[0029] 取上述實施例4所制備得到的產物:5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)_ 2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑10.0g(0.0273mol)，加入50ml甲醇中，升溫至50 。(：，加入包含30% (重量）甲醇鈉的甲醇溶液4.92g(0.0273mol)，攪拌2小時，冷卻至0°C，過 濾，所得產品于60°C減壓干燥得白色結晶，即艾普拉唑鈉9.33g，收率:88 %，含量:99.9 %。
[0030] 實施例7:
[0031]將步驟2)中無機堿(2.5mol)溶于1.5L甲醇中，備用。將實例1所得產品溶于3.5L甲 醇中，攪拌至溶清，加入準備好的無機堿A甲醇溶液，攪拌，析晶2小時，抽濾，并用0.2L甲醇 淋洗濾餅，得類白色固體，于40°C下，減壓干燥5小時，得5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧 基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑堿鹽。利用HLPC儀器檢測產品純度 見表1。
[0032]表 1
[0034]結論:從上表可以看出，步驟2)無機堿使用氫氧化鈉，其產品的產率、純度高于其 他無機堿。
[0035] 實施例8:
[0036] 5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯 并咪唑鈉鹽的制備方法如實施例1-3,其中步驟1)次氯酸鈉的濃度如下表2所示：
[0037]表 2
[0039] 結論:從上表可以看出，步驟1)次氯酸鈉濃度為8%-13%時產品產量和純度較高， 次氯酸鈉濃度優選10%。
[0040] 實施例9:
[0041] 將實例3所得5-(1H-吡咯-丨-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞 磺酰基-1H-苯并咪唑鈉鹽lkg(2.5mol)溶于10L有機溶劑B，攪拌至溶清，加入50g活性炭，繼 續攪拌1小時，過濾，濾餅用〇. 5L乙醇淋洗，往濾液中滴入乙酸，調pH至7，攪拌析晶2小時，抽 濾，濾餅用0.5L乙醇淋洗。所得固體于40°C下，減壓干燥8小時。得白色固體5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑，利用HLPC儀器檢 測產品純度見表3。
[0042] 表 3
[0044]~結論：由上表所示，有機溶劑B使用乙醇返酸得到的產品產率、純度最優，故有機溶 劑B優先選擇乙醇。
【主權項】
1. 一種艾普拉唑鈉的合成方法，其特征在于包括下述步驟： 1) 將5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑溶 于一定比例的水和有機溶劑的混合溶劑，加入適量堿，在低溫條件下緩慢加入次氯酸鈉溶 液，氧化至終點，濃縮干； 2) 將反應濃縮干后得的產物，溶于有機溶劑，加入無機堿或鎂鹽，成鹽； 3) 將步驟2)所得中間體溶于水或有機溶劑、或水和有機溶劑的混合溶劑中，使用酸調 節pH至中性，制得艾普拉唑； 4) 將艾普拉唑與含鈉化合物在含水溶劑中反應，制備得到艾普拉唑鈉。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟1)中所使用的有機溶劑為乙腈。3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟1)中乙腈與5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑的體積重量比為1:1至100:1。4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟1)中乙腈與5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑的體積重量比為10:1。5. 根據權利要求1或4所述的方法，其特征在于所述步驟1)中所用的次氯酸鈉的濃度為 8%-13%〇6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于所述步驟1)中所用無機堿為氫氧化鈉。7. 根據權利要求6所述的方法，其特征在于所述步驟2)中所用無機堿為氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鈣一種或多種。8. 根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述步驟2)中所用無機堿為氫氧化鈉。9. 根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述步驟3)中所用有機溶劑包括甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙醚、異丙醚一種或多種。10. 根據權利要求9所述的方法，其特征在于所述步驟3)中所用有機溶劑為乙醇。
【文檔編號】C07D401/14GK106045978SQ201610455081
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月17日
【發明人】李桂鋌, 肖鴻, 馮楊, 李顯煥, 王蕊
【申請人】麗珠醫藥集團股份有限公司, 珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司