一種哌嗪單鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種式(1)所示的哌嗪單鹽酸鹽的制備方法，由無水哌嗪與過量氯化氫反應得到哌嗪雙鹽酸鹽，哌嗪雙鹽酸鹽與相等物質量的無水哌嗪反應制得。本發明為新型藥物、合成染料、農藥等的研發提供了基礎。
【專利說明】
一種哌嗪單鹽酸鹽的制備方法 (一)
技術領域
[0001 ]本發明涉及一種哌嗪單鹽酸鹽的制備方法。 (二)
【背景技術】
[0002] 哌嗪單取代化合物由于其特殊的結構成為眾多藥物合成中的關鍵中間體，合成哌 嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學價值及經濟價值。哌嗪的烷基化反應中，由于是連 串反應，所得物同時有單取代、雙取代及反應原料的混合物;為了獲得高收率的N-單烷基化 產物，應當對原料配比、反應時間、反應溫度、加入催化劑的種類等反應條件進行優化。N-甲 基哌嗪和N-乙基哌嗪作為重要的哌嗪衍生物，是應用廣泛的化工原料和醫藥中間體。如N-甲基哌嗪可用于喹諾酮類藥物左旋氧氟沙星的合成，N-乙基哌嗪是合成獸藥蒽氟沙星、合 成染料及植物保護劑的重要中間體。N-單酰基哌嗪衍生物是藥物合成的重要中間體。由于 哌嗪有兩個活性相同的氨基，所以，如果采用一般的酰化方法進行酰化反應，就會得到較多 的雙酰化哌嗪副產物。因此，N-單酰基哌嗪的合成關鍵是如何減少雙酰化物的生成。pH值、 溶劑、溫度是單酰化反應的主要影響因素。通常采用的是先保護一個氨基后再酰化和脫保 護的方法，如甲酰基保護法、乙氧基保護法以及成鹽保護法等。但這些方法反應步驟多，反 應條件不易控制，收率低。由此可見，合成這類化合物的方法有待改進。哌嗪類單取代化合 物合成的關鍵就是盡量避免二取代物的生成，提高單取代物的產率。根據反應物及產物物 化性質的不同，可以選擇恰當的反應途徑，適當的哌嗪原料，合適的反應溫度及時間，合理 的后處理方法已達到高產率生成哌嗪類單取代物。
[0003] 哌嗪單取代化合物的制備按照現有方法收率都較低或成本高，很難控制雙取代物 的生成，所以收率不高，例如文獻[唐巍，趙增任，趙晉.科教文匯.哌嗪類單取代化合物的合 成[J]. 2008.02:196]報道，芐基哌嗪類單取代化合物的合成收率44.2%-69%，后處理成本 高，廢渣多，環境污染重。
[0004] 尚未見有關哌嗪單鹽酸鹽的制備的生產報道。本發明方法收率高、三廢少、成本 低。本發明為新藥研究與開發提供了基礎。 (三)
【發明內容】
[0005] 本發明目的是提供一種哌嗪單鹽酸鹽的制備方法。
[0006] 本發明的目的是這樣實現的：
[0007] 哌嗪單鹽酸鹽的制備：
[0009]無水哌嗪(2)加入到極性溶劑中，攪拌溶解，室溫下通入干燥氯化氫氣體，直至不 吸收繼續通氣1小時，過濾，母液回用，固體用少量溶劑洗滌后干燥，得哌嗪雙鹽酸鹽(3 )，將 (3)與等物質量的（2)加入到極性溶劑中，0°C~回流溫度下攪拌12-24小時，冷卻過濾，洗滌 干燥得哌嗪單鹽酸鹽(1)。
[0010] 所說的極性溶劑為Q-C6的醇、四氫呋喃、1，4_二氧六環、乙腈、DMF，優選1，4_二氧 六環、乙腈、DMF，最優選1，4_二氧六環。極性溶劑體積用量以式(2)化合物物質的量計為2-10ml/mmol，優選4ml/mmol 〇
[0011] 哌嗪雙鹽酸鹽(3)與無水哌嗪(2)物質量相等。
[0012] 反應溫度為0°C~回流溫度，優選回流溫度。
[0013] 反應時間為12-24小時，優選18-24小時，最優20-24小時。
[0014] 所說的極性溶劑為Q-C6的醇、四氫呋喃、1，4_二氧六環、乙腈、DMF，優選1，4_二氧 六環、乙臆、DMF，最優選乙臆。
[0015 ] 極性溶齊I」體積用量以式⑴化合物物質的量計為2-10m 1 /mmo 1，優選4m 1 /mmo 1。
[0016] 與現有技術相比，本發明的有益效果主要體現在:本發明提供了一種哌嗪單鹽酸 鹽的制備方法，為作為關鍵醫藥中間體的哌嗪單取代化合物的提供了低成本、低污染的原 料與便捷方法，為含哌嗪基團的新藥研發提供了基礎。 (四）【具體實施方式】
[0017] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此：
[0018] 本發明的哌嗪單鹽酸鹽類化合物(1)可以如下方法制備：
[0019] 實施例1
[0020] 哌嗪單鹽酸鹽(1)
[0021] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物（2)、100mL 1，4_二氧六環，在20°C下攪拌通 入干燥氯化氫，約2小時后基本不吸收，繼續攪拌通氯化氫1小時，室溫攪拌3小時過濾，10mL 1，4-二氧六環洗滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪雙鹽酸鹽(3 )，將(3)加入250mL 圓底燒瓶中，加入與（3)等物質量的無水哌嗪(2)，加入1，4-二氧六環100mL，攪拌升溫回流 反應12小時，冷卻至室溫，過濾，lOmL 1，4-二氧六環洗滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥 得哌嗪單鹽酸鹽（1 )，產率98 %，標準硝酸銀滴定，測得Cr含量28.95 % (理論量28.98 % )。 [0022] 實施例2 [0023] 哌嗪單鹽酸鹽（1)
[0024] 250mL圓底燒瓶中加入20mmo 1化合物（2)、200mL乙腈，在0°C下攪拌通入干燥氯化 氫，約4小時后基本不吸收，繼續攪拌通氯化氫1小時，室溫攪拌3小時過濾，10mL乙腈洗滌， 合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪雙鹽酸鹽(3 )，將(3)加入250mL圓底燒瓶中，加入與 (3)等物質量的無水哌嗪（2)，加入乙腈180mL，攪拌升溫回流反應24小時，冷卻至室溫，過 濾，10mL乙腈洗滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪單鹽酸鹽（1)，產率96.2%，標準 硝酸銀滴定，測得Cr含量28.92 % (理論量28.98 % )。
[0025] 實施例3 [0026] 哌嗪單鹽酸鹽(1)
[0027] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物(2)、120mL DMF，在室溫下攪拌通入干燥氯化 氫，約3小時后基本不吸收，繼續攪拌通氯化氫1小時，升溫至回流攪拌3小時冷卻過濾，10mL DMF洗滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪雙鹽酸鹽（3)，將（3)加入250mL圓底燒瓶 中，加入與（3)等物質量的無水哌嗪(2)，加入DMF 180mL，攪拌升溫回流反應20小時，冷卻至 室溫，過濾，10mL乙腈洗滌，固體干燥得哌嗪單鹽酸鹽（1 )，產率97.5%，標準硝酸銀滴定，測 得C1-含量29.02 % (理論量28.98 % )。
[0028] 實施例4 [0029] 哌嗪單鹽酸鹽(1)
[0030] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物(2)、40mL甲醇，在室溫下攪拌通入干燥氯化 氫，基本不吸收后，繼續攪拌通氯化氫1小時，升溫至回流攪拌3小時冷卻過濾，10mL甲醇洗 滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪雙鹽酸鹽(3)，將(3)加入250mL圓底燒瓶中，加入 與（3)等物質量的無水哌嗪（2)，加入甲醇40mL，攪拌升溫回流反應24小時，冷卻至室溫，過 濾，10mL甲醇洗滌，固體干燥得哌嗪單鹽酸鹽（1 )，產率95.9%，標準硝酸銀滴定，測得Cr含 量28.89% (理論量28.98%)。
【主權項】
1. 一種式(1)所示的哌嗪單鹽酸鹽的制備方法。2. 如權利要求1所述的一種式（1)所示的哌嗪單鹽酸鹽的制備方法，其特征在于以無水 哌嗪(2)于極性溶劑中通入過量干燥氯化氫制得哌嗪雙鹽酸鹽式(3)。3. 如權利要求1所述的一種式（1)所示的哌嗪單鹽酸鹽的制備方法，其特征在于將(3) 與等物質量的（2)加入到極性溶劑中，0°C~回流溫度下攪拌12-24小時，冷卻過濾，洗滌干 燥得哌嗪單鹽酸鹽(1)。4. 所述極性溶劑為C1-C6烷基醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環、DMF中的一種或多種，優選 甲醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環、DMF，最優選1，4-二氧六環。5. 所述0°C~回流溫度，優選回流溫度。6. 所述攪拌12-24小時，優選20-24小時。
【文檔編號】C07D295/027GK106045941SQ201610443691
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月16日
【發明人】孫國香, 汪藝寧, 柏云杉, 陳愛華, 陳松
【申請人】鹽城工學院