一種{2?[2?(2?氨基?4?噻唑基)?乙酰基氨基]?4?噻唑基}?乙酸的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種{2? [2?（2?氨基?4?噻唑基）?乙酰基氨基]?4?噻唑基} ? 乙酸的合成方法，屬于藥物合成技術領域，它提供了一種全新的合成{2?[2?（2?氨基?4?噻唑基）?乙酰基氨基]?4?噻唑基} ? 乙酸的方法。該合成步驟包括：1)酯化反應:將氨基噻唑乙酸和乙醇反應成酯，得到中間產物A；2）氨基保護：使氨基噻唑乙酸和叔丁氧羰基反應生成中間產物B；3）酰胺縮合反應：將中間產物A和中間產物B在縮合劑的存在下縮合生成中間產物C；4）脫保護基反應：將中間產物C用三氟乙酸同時脫去酯基和叔丁氧羰基得到目標產物。本發明的合成方法成本低，產品收率高，適合大規模工業化生產。
【專利說明】
一種丨2-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸 的合成方法，屬于化學藥物合成技術領域。
【背景技術】
[0002] {2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)_乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸為米拉貝隆相關 產物，主要用于治療伴急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥(0ΑΒ)的藥物。
[0003] {2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的英文名：{2-[2-(2-Amin0-thiazol-4-yl)-acetylamino]-thiazol-4-yl}-acetic acid,化學結構式為：
目前為止，并沒有該產物的合成方法報導。
【發明內容】
[0004] 本發明的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)_乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成 方法的反應式如下： 一種{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法，其特 征在于，該方法包括以下步驟： a、 酯化反應：以氨基噻唑乙酸為原料，將其與乙醇在催化劑的存在下反應，得到中間產 物A; b、 氨基保護：以氨基噻唑乙酸為原料，將其與氨基保護基在溶劑中反應，得到中間產物 B； c、 酰胺縮合反應:將上述制得的中間產物A和中間產物B在縮合劑和縛酸劑的作用下進 行縮合反應，得到中間產物C; d、 脫保護基反應:將上述制得的中間產物C在溶劑中與酸反應脫去保護基，生成目標產 物。
[0005] 進一步地，在步驟a中，具體包括如下步驟：以氨基噻唑乙酸為原料，將其與乙醇在 催化劑的存在下反應，使其反應完全，待反應完畢后將反應液濃縮得到中間產物A。
[0006] 進一步地，在步驟a中，所述的催化劑為氯化亞砜。
[0007] 進一步地，在步驟b中，具體包括如下步驟:將氨基噻唑乙酸溶于溶劑中，并在該溶 劑中加入氨基保護劑形成反應液，攪拌使氨基噻唑乙酸和氨基保護劑反應完全，反應完畢 后將反應液濃縮，重結晶得到中間產物B。
[0008] 進一步地，在步驟b中，所述的氨基保護劑選自烷氧羰基類保護劑、酰基類保護劑、 烷基類保護劑中的一種或多種，其中，所述烷氧羰基類保護劑選自芐氧羰基(Cbz)、笏甲氧 羰基(Fmoc)、稀丙氧羰基(Alloc)、三甲基娃乙氧羰基(Teoc)、甲或乙氧羰基中的一種或多 種;所述酰基類保護劑選自鄰苯二甲酰基(Pht)、對甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、鄰 (對)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一種或多種;所述的烷基類氨基保護劑選 自三苯甲基(Trt)、2，4_二甲氧基芐基(Dmb)、對甲氧基芐基(Pmb)、芐基(Bn)、叔丁氧羰基 (Boc)中的一種或多種。
[0009] 進一步地，在步驟b中，所述的溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環、甲醇、叔丁醇、丙 酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，2_二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、 水中的一種或多種。
[0010] 進一步地，在步驟c中，具體包括如下步驟：
51、 將{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的中間產物B和 溶劑在20~25°C下攪拌至混合均勻形成混合溶液； 52、 將縮合劑和縛酸劑加入反應液，攪拌lh; 53、 將{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的的中間產物A 加入反應液，室溫攪拌至反應完全； 54、 向反應液中加入冰水，析出大量固體，過濾，水洗濾餅，濾餅干燥得中間產物C。
[0011] 進一步地，在步驟C中，步驟S1中所述的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲 烷、N，N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_二氯乙烷、二甲亞砜、四氫呋喃、乙醇、水、 環己烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一種或多 種;步驟S2所述的縮合劑選自N，N-二羰基咪唑、1-( 3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸 鹽、1-羥基苯并三唑、N，N-二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺、N-羥基-7-氮雜苯并三氮 唑、3，4-二氫-3-羥基-4-oxo-l，2，3-苯并三嗪中的一種或多種;步驟S2所述的縛酸劑選自 N-甲基嗎啉、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲 胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
[0012] 進一步地，在步驟d中，具體包括如下步驟:將中間產物C溶于溶劑中，0~5°C攪拌 均勻，緩慢滴加酸，攪拌使反應完畢，濃縮，加碳酸氫鈉溶液攪拌，有機相提取，洗滌，干燥， 濃縮，得到目標產物{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸。
[0013] 進一步地，在步驟d中，所述的溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、環己烷、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_二氯乙烷、異丙醇、水中的一種或多種;所述的酸選自濃鹽酸、冰 醋酸、三氟乙酸中的一種或多種。
[0014] 本發明具有以下優點： 1、原料價廉易得，未使用昂貴實際，降低生產成本，具有很強的市場競爭力。
[0015] 2、本發明的合成方法氨基噻唑乙酸為原料，經酯化，氨基保護，縮合，脫保護基四 步反應即可制得產物，生產工序便捷，便于大規模工業化生產。
[0016] 3、本發明的合成方法后處理簡單易行，副反應少，產品收率和純度較高。，且產品 質量較好。
【具體實施方式】
[0017] 以下是本發明的具體實施實例，是對本發明的技術方案做進一步的描述，但本發 明并不僅限于這些實施實例。
[0018] 實施實例1 a、向100ml單口瓶中加入氨基噻唑乙酸5g和乙醇50ml，0°C攪拌條件下緩慢滴加二氯亞 砜4.6ml，溶液澄清透明，升溫至室溫25 °C左右反應16h，TLC檢測反應完畢后，減壓濃縮反應 液，濃縮干后再用乙醇帶兩次，得到4.8g棕色油狀物即中間產物A，收率96%。
[0019] b、0°C條件下，將3.18g氨基噻唑乙酸溶于100ml的異丙醇形成反應液，攪拌下將 6.57g(Boc)20滴加到反應液中。將反應液升溫至室溫攪拌12h，TLC監控反應進程，反應完畢 后將反應液濃縮，得粗品，粗品用乙醇水溶液重結晶得4.8g中間廣物B,收率92%。
[0020] C、向1 OOmL單口瓶中加入9g氨基噻唑乙酸乙酯，12.4g (2-叔丁氧基羰基氨基-4-噻 唑）-乙酸，5.9g N，N-二異丙基乙胺和100mL二氯甲烷，室溫攪拌均勻后加入7.9gH0Bt，和 12. OgEDCI。室溫繼續攪拌過夜。次日點板確認反應完畢后，依次用水，5%梓檬酸，水，飽和碳 酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后在〇 °C條件下加入三氟乙酸攪拌2h，再 室溫攪拌，TLC檢測反應完畢加入20%氫氧化鈉水溶液至pH=10左右，攪拌半小時，有機層水 洗兩次，飽和食鹽水洗一次，干燥，過濾濃縮干，得到19.1 g中間產物C，收率93%。
[0021] d、將5g中間產物C溶于25ml三氯甲烷中，冰浴降溫至0~5°C，緩慢滴加三氟乙酸 l〇ml，滴加完畢，升溫至25°C，TLC監控反應完畢后，濃縮，加碳酸氫鈉溶液攪拌，加乙酸乙酯 提取，有機層水洗，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮得到3.2g產物，收率93%。
[0022] 實施實例2 a、向100ml單口瓶中加入氨基噻唑乙酸4.3g和乙醇50ml，0°C攪拌條件下緩慢滴加二氯 亞砜4.6ml，溶液澄清透明，升溫至室溫25 °C左右反應16h，TLC檢測反應完畢后，減壓濃縮反 應液，濃縮干后再用乙醇帶兩次，得到5.7g棕色油狀物即中間產物A，收率98%。
[0023] b、0°C條件下，將1.59g氨基噻唑乙酸溶于50ml的四氫呋喃形成反應液，攪拌下將 3.27g(Boc)20滴加到反應液中。將反應液升溫至室溫攪拌12h，TLC監控反應進程，反應完畢 后將反應液濃縮，得粗品，粗品用乙醇水溶液重結晶得2.3g中間廣物B,收率90%。
[0024] c、向100mL單口瓶中加入5g氨基噻唑乙酸乙酯，6.9g(2-叔丁氧基羰基氨基-4-噻 唑）-乙酸，3.3g三乙胺和50mL二氯甲烷，室溫攪拌均勻后加入4.4gH0Bt，和6.7gEDCI。室溫 繼續攪拌過夜。次日點板確認反應完畢后，依次用水，5%梓檬酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后在0°C條件下加入三氟乙酸攪拌2h，再室溫攪拌，TLC 檢測反應完畢加入20%氫氧化鈉水溶液至pH=10左右，攪拌半小時，有機層水洗兩次，飽和食 鹽水洗一次，干燥，過濾濃縮干，得到10.5g中間產物C，收率92%。
[0025] d、將5g中間產物C溶于25ml二氯甲烷中，冰浴降溫至0~5°C，緩慢滴加三氟乙酸 l〇ml，滴加完畢，升溫至25°C，TLC監控反應完畢后，濃縮，加碳酸氫鈉溶液攪拌，加乙酸乙酯 提取，有機層水洗，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮得到3.2g產物，收率93%。
[0026] 實施實例3 a、向100ml單口瓶中加入氨基噻唑乙酸7.3g和乙醇85ml，0°C攪拌條件下緩慢滴加二氯 亞砜7.8ml，溶液澄清透明，升溫至室溫25 °C左右反應16h，TLC檢測反應完畢后，減壓濃縮反 應液，濃縮干后再用乙醇帶兩次，得到9.3g棕色油狀物即中間產物A，收率95%。
[0027] b、0 °C條件下，將1.59g氨基噻唑乙酸溶于50ml的乙腈形成反應液，攪拌下將3.27g (Boc)20滴加到反應液中。將反應液升溫至室溫攪拌12h，TLC監控反應進程，反應完畢后將 反應液濃縮，得粗品，粗品用乙醇水溶液重結晶得2.3g中間廣物B,收率90%。
[0028] c、向100mL單口瓶中加入5g氨基噻唑乙酸乙酯，6.9g(2-叔丁氧基羰基氨基-4-噻 唑）-乙酸，3.3g三乙胺和50mL二氯甲烷，室溫攪拌均勻后加入4.4gH0Bt，和6.7gEDCI。室溫 繼續攪拌過夜。次日點板確認反應完畢后，依次用水，5%梓檬酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后在0 °C條件下加入三氟乙酸攪拌2h，再室溫攪拌，TLC 檢測反應完畢加入20%氫氧化鈉水溶液至pH=10左右，攪拌半小時，有機層水洗兩次，飽和食 鹽水洗一次，干燥，過濾濃縮干，得到10.5g中間產物C，收率92%。
[0029] d、將5g中間產物C溶于25ml二氯甲烷中，冰浴降溫至0~5°C，緩慢滴加鹽酸10ml， 滴加完畢，升溫至25°C，TLC監控反應完畢后，濃縮，加碳酸氫鈉溶液攪拌，加乙酸乙酯提取， 有機層水洗，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮得到3.2g產物，收率93%。
【主權項】
1. 一種{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法，其 特征在于，該方法包括以下步驟： a、 酯化反應：以氨基噻唑乙酸為原料，將其與乙醇在催化劑的存在下反應，得到中間 產物A; b、 氨基保護：以氨基噻唑乙酸為原料，將其與氨基保護基在溶劑中反應，得到中間產 物B; c、 酰胺縮合反應:將上述制得的中間產物A和中間產物B在縮合劑和縛酸劑的作用下 進行縮合反應，得到中間產物C; d、 脫保護基反應:將上述制得的中間產物C在溶劑中與酸反應脫去保護基，生成目標 產物。2. 根據權利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步驟a中，具體包括如下步驟：以氨基噻唑乙酸為原料，將其 與乙醇在催化劑的存在下反應，使其反應完全，待反應完畢后將反應液濃縮得到中間產物 A〇3. 根據權利要求1或2所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法，其特征在于，在步驟a中，所述的催化劑為氯化亞砜。4. 根據權利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步驟b中，具體包括如下步驟:將氨基噻唑乙酸溶于溶劑中， 并在該溶劑中加入氨基保護劑形成反應液，攪拌使氨基噻唑乙酸和氨基保護劑反應完全， 反應完畢后將反應液濃縮，重結晶得到中間產物B。5. 根據權利要求1或4所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法，其特征在于，在步驟b中，所述的氨基保護劑選自烷氧羰基類保護劑、酰基 類保護劑、烷基類保護劑中的一種或多種；其中，所述的烷氧羰基類保護劑選自芐氧羰基 (Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲或乙氧羰基 中的一種或多種;所述的酰基類保護劑選自鄰苯二甲酰基(Pht)、對甲苯磺酰基(Tos)、三氟 乙酰基(Tfa)、鄰(對)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一種或多種;所述的烷基 類氨基保護劑選自三苯甲基（Trt)、2,4-二甲氧基芐基（Dmb)、對甲氧基芐基（Pmb)、芐基 (Bn)、叔丁氧羰基(Boc)中的一種或多種。6. 根據權利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步驟b中，所述的溶劑選自四氫呋喃、1，4_二氧六環、甲醇、叔 丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，2_二甲氧基乙烷、正己烷、二 氯甲烷、水中的一種或多種。7. 根據權利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸合成方法，其特征在于，在步驟c中，具體包括如下步驟： 51、 將{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的中間產物B和 溶劑在20~25°C下攪拌至混合均勻形成混合溶液； 52、 將縮合劑和縛酸劑加入反應液，攪拌lh; 53、 將{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的中間產物A加 入反應液，室溫攪拌至反應完全； S4、向反應液中加入冰水，析出大量固體，過濾，水洗濾餅，濾餅干燥得中間產物C。8. 根據權利要求7所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步驟c中，步驟S1中所述的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、乙 腈、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_二氯乙烷、二甲亞砜、四氫呋 喃、乙醇、水、環己烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中 的一種或多種;步驟S2所述的縮合劑選自N，N-二羰基咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、N，N-二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺、N-羥基-7-氮 雜苯并三氮唑、3，4_二氫-3-羥基-4-oxo-l，2，3-苯并三嗪中的一種或多種;步驟S2所述的 縛酸劑選自N-甲基嗎啉、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲胺、乙胺、二甲胺、二 乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種。9. 根據權利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步驟d中，具體包括如下步驟:將中間產物C溶于溶劑中，0~5 °C攪拌均勻，緩慢滴加酸，攪拌使反應完畢，濃縮，加碳酸氫鈉溶液攪拌，有機相提取，洗滌， 干燥，濃縮，得到目標產物{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸。10. 根據權利要求1或9所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基} -乙酸的合成方法，其特征在于，在步驟d中，所述的溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、環己烷、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_二氯乙烷、異丙醇、水中的一種或多種;所述的酸為濃 鹽酸、冰醋酸、三氟乙酸中的一種或多種。
【文檔編號】C07D277/46GK106045937SQ201610448614
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月21日
【發明人】何萬平, 劉克允, 袁亞男, 何永平
【申請人】杭州諾維和醫藥技術有限公司