一種咪唑酮類化合物的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種下式(III)所示咪唑酮類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑、堿和助劑存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1選自H或C1?C6烷基；R2選自C1?C6烷基；R3選自H、C1?C6烷基或鹵素；X為鹵素。所述合成方法通過特定的反應底物和獨特的反應體系，從而在多種試劑組合的綜合作用下高效地轉化為咪唑酮類產物，并獲得了高收率的技術效果，具備十分廣泛的市場化前景。
【專利說明】
一種咪唑酮類化合物的合成方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種咪唑酮類化合物的合成方法，屬于有機化學合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 咪唑酮類結構是各種生物活性分子的組成片段，其通常具備多樣的藥物活性，如 可作為RSV抑制劑、非核苷反轉錄酶等，因而在有機化學合成，尤其是藥物分子設計中至關 重要。
[0003] 據已有的報道可知，現有技術中已經開發了一些合成咪唑酮類結構的方法，例如：
[0004] Darin J.Gustin等（"Discovery and SAR studies of a novel series of noncovalent cathepsin S inhibitors"，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2005，15，1687-1691)報道了一種咪唑酮類化合物的合成方法，其反應式如下：
[0006] Philip H.Elsinga等（"Synthesis and Evaluation 0:1^(3)-4-(3-(27 _[nC] Isopropylamino)-2-hydroxypropoxy)-2H~benz imidazol-2-〇ne((S)-[nC] CGP 12388)and
[5] -4-(3-((l7-[ 18F]-Fluoroisopropyl)amino)-2-hydr oxypropoxy)-2H-benzimidazol-2-〇ne( (S)-[18F]Fluor〇-CGP 12388)for Visualization ofP-Adrenoceptors with Positron Emission Tomograp hy"，J.Med.Chem.，1997,40，3829-3825)報道了一種咪挫酮 類化合物的合成方法，其反應式如下：
[0008] 如上所述，現有技術中已經公開了合成咪唑酮類化合物的多種方法，但這些方法 仍存在一定的缺陷，例如合成起始物料往往難以獲得，且反應收率仍然有待改善。
[0009] 有鑒于此，本發明提出了一種咪唑酮類化合物的合成方法，該方法采用特定的反 應底物和獨特的反應體系，從而在多種試劑組合的綜合作用下高效地轉化為咪唑酮類產 物，并獲得了高收率的技術效果，具備十分廣泛的市場化前景。
【發明內容】
[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。
[0011] 具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式（III)所示咪唑酮類化合物的 合成方法，所述方法包括:在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑、堿和助劑存在下，下式(I)化合 物和式(II)化合物反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，
[0013] 其中，Ri選自HSCrCs烷基；
[0014] R2 選自 &-C6 烷基；
[0015] R3選自Η、&_〇5烷基或鹵素；
[0016] X為鹵素。
[0017] 在本發明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0019] 在本發明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0020] 在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為三（乙酰丙酮酸)釕(CAS: 14284-93-6) 與三氟甲磺酸鈰(Ce(0Tf)3)的混合物，其中三（乙酰丙酮酸)釕與三氟甲磺酸鈰的摩爾比為 1:3-4〇
[0021]在本發明的所述合成方法中，所述氧化劑為硝酸鈰銨、三氟乙酸銀、雙(三氟乙酸） 碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)或過硫酸鉀中的任意一種，最優選為硝酸鈰銨。 [0022]在本發明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、三異丙醇胺、1， 4_二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABC0)或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一種，優選為，4-二氮 雜二環[2.2.2]辛烷(0六8(?)或四甲基乙二胺〇1^0六），最優選為四甲基乙二胺〇1^0八）。 [0023]在本發明的所述合成方法中，所述助劑為卟啉或四苯基卟啉，最優選為四苯基卟 啉。
[0024]在本發明的所述合成方法中，所述有機溶劑為二乙二醇單丁醚與乙腈的混合物， 其中二乙二醇單丁醚與乙腈的體積比為1:3。
[0025] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0026] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1: 1.5-2.5,例如可為 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0027] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2， 將所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的三（乙酰丙酮酸)釕(CAS: 14284-93-6) 與三氟甲磺酸鈰(Ce(0Tf)3)的總摩爾用量的比為1:0.1-0.2,例如可為1:0.1、1:0.15或1: 0.2。
[0028] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-1.6，例 如可為1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.6。
[0029] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1 -2，例如可為 1:1、1:1.5或1:2〇
[0030] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.2-0.3,例 如可為 1:0·2、1:0·25 或 1:0.3。
[0031] 在本發明的所述合成方法中，反應溫度為70-90°C，例如可為70°C、80°C或90°C。
[0032] 在本發明的所述合成方法中，反應時間為6-9小時，例如可為6小時、7小時、8小時 或9小時。
[0033] 在本發明的所述合成方法中，反應結束的后處理具體如下:反應結束后，將反應液 趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用碳酸鈉水溶液充分洗滌，再加入丙酮萃取2-3次， 合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目硅膠柱色譜，以等體積比的氯仿和石油醚 的混合液進行淋洗，從而得到所述式(III)化合物。
[0034] 綜上所述，本發明提供了一種咪唑酮類化合物的合成方法，該合成方法通過特定 的反應底物和獨特的反應體系，從而在多種試劑組合的綜合作用下高效地轉化為咪唑酮類 產物，并獲得了高收率的技術效果，具備十分廣泛的市場化前景。
【具體實施方式】
[0035] 下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發明的保護范圍局限于此。
[0036] 實施例1
[0038]在室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:3的二乙二醇單丁醚與乙腈的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、lOmmol催化劑（為2.5mmol三（乙酰 丙酮酸)I了與7.5mmo 1三氟甲磺酸鋪的混合物）、10Ommo 1氧化劑硝酸鋪銨、10Ommo 1堿四甲基 乙二胺(TMEDA)和20mmol助劑四苯基卟啉;然后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應9小時；
[0039] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用碳酸鈉水溶液充 分洗滌，再加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目硅膠柱色 譜，以等體積比的氯仿和石油醚的混合液進行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產率為 95.6%〇
[0040] ΧΗ NMR(CDCl3,400MHz)：57.54-7.47(m,4H),7.41-7.38(m,lH),7.14-7.03(m,4H), 3.94(t ,J = 7.3Hz,2H), 1.85-1.77(m,2H), 1.45-1.38(m,4H),0.92(t ,J = 7.0Hz,3H) 〇
[0041 ] 實施例2
[0043] 在室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:3的二乙二醇單丁醚與乙腈的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、15mmol催化劑(為3.4mmol三（乙酰 丙酮酸)1 了與11.6mmol三氟甲磺酸鋪的混合物）、130mmol氧化劑硝酸鋪銨、150mmol堿四甲 基乙二胺(TMEDA)和25mmol助劑四苯基卟啉;然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應8小 時；
[0044] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用碳酸鈉水溶液充 分洗滌，再加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目硅膠柱色 譜，以等體積比的氯仿和石油醚的混合液進行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產率為 95.9%〇
[0045] 4 MMR(CDCl3,400MHz):S7.41(d，J = 8.4Hz，2H)，7.32(d，J = 8.2Hz，2H)，7.17-7·12(m，1H)，7·06-7·01(m，3H)，3·46(s，3H)，2·44(s，3H)。
[0046] 實施例3
[0048]在室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:3的二乙二醇單丁醚與乙腈的混合物）中， 加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、2 50mmo 1上式（II)化合物、20mmo 1催化劑（為4mmo 1三（乙酰丙 酮酸)1 了與16mmol三氟甲磺酸鋪的混合物）、160mmol氧化劑硝酸鋪銨、200mmol堿四甲基乙 二胺(TMEDA)和30mmol助劑四苯基撲啉;然后升溫至90°C，并在該溫度下攪拌反應6小時；
[0049] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用碳酸鈉水溶液充 分洗滌，再加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目硅膠柱色 譜，以等體積比的氯仿和石油醚的混合液進行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產率為 95.5%〇
[0050] 4 匪R(CDC13,400MHz) :S7.63(d，J = 8.7Hz，2H)，7.44(d，J = 8.7Hz，2H)，7.2卜 7·15(m，1H)，7·11-7·04(m，3H)，3·49(s，3H)ppm。
[0051 ] 實施例4
[0053] 在室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:3的二乙二醇單丁醚與乙腈的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、180mmol上式（II)化合物、18mmol催化劑（為4mmol三（乙酰丙 酮酸)I了與14mmo 1三氟甲磺酸鋪的混合物）、12 Ommo 1氧化劑硝酸鋪銨、16 Ommo 1堿四甲基乙 二胺(TMEDA)和22_〇1助劑四苯基卟啉;然后升溫至75°C，并在該溫度下攪拌反應8小時；
[0054] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用碳酸鈉水溶液充 分洗滌，再加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目硅膠柱色 譜，以等體積比的氯仿和石油醚的混合液進行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產率為 95.3%〇
[0055] ΧΗ NMR(CDCl3,400MHz)：57.58-7.47(m,4H),7.44-7.36(m,lH),6.97-6.89(m,3H), 3.46(s,3H),2.34(s,3H)〇
[0056] 實施例5-12
[0057] 實施例5-8:除將催化劑替換為用量相同的單一組分三（乙酰丙酮酸)釕外，其它操 作均不變，從而重復實施了實施例1-4,順次得到實施例5-8。
[0058]實施例9-12:除將催化劑替換為用量相同的單一組分三氟甲磺酸鈰外，其它操作 均不變，從而重復實施了實施例1-4,順次得到實施例9-12。
[0059] 結果見下表1。
[0060]表 1
[0062]由此可見，當使用任意一種單一組分作為催化劑時，都將導致產率有顯著的降低， 尤其是單獨使用三氟甲磺酸鈰時降低最為顯著。這證明只有同時使用三（乙酰丙酮酸)釕和 三氟甲磺酸鈰的混合物作為催化劑，兩者才能發揮意想不到的協同促進催化效果，從而取 得了非常優異的技術效果。
[0063]實施例13-28
[0064]實施例13-16:除將氧化劑替換為三氟乙酸銀外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-4，順次得到實施例13-16。
[0065]實施例17-20:除將氧化劑替換為雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)外，其它操作均 不變，從而重復實施了實施例1-4,順次得到實施例17-20。
[0066]實施例21-24:除將氧化劑替換為二乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)外，其它操作均不變，從 而重復實施了實施例1_4,順次得到實施例21-24。
[0067]實施例25-28:除將氧化劑替換為過硫酸鉀外，其它操作均不變，從而重復實施了 實施例1-4，順次得到實施例25-28。
[0068] 結果見下表2。
[0069]表2
[0071] 由此可見，對于氧化劑而言，硝酸鈰銨能夠取得最好的技術效果，而其它氧化劑均 導致產率有明顯的降低。
[0072] 實施例29-48
[0073]實施例29-32:除將堿由TMEDA替換為碳酸鈉外，其它操作均不變，從而重復實施了 實施例1-4，順次得到實施例29-32。
[0074]實施例33-36:除將堿由TMEDA替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-4，順次得到實施例33-36。
[0075]實施例37-40:除將堿由TMEDA替換為乙醇鈉外，其它操作均不變，從而重復實施了 實施例1-4，順次得到實施例37-40。
[0076]實施例41-44:除將堿由TMEDA替換為三異丙醇胺外，其它操作均不變，從而重復實 施了實施例1-4，順次得到實施例41-44。
[0077] 實施例45-48:除將堿由TMEDA替換為DABC0外，其它操作均不變，從而重復實施了 實施例1-4，順次得到實施例45-48。
[0078] 結果見下表3。
[0079]表 3
[0081 ]由此可見，在所有的堿中，DAB⑶和TMEDA能夠取得良好的技術效果，而TMEDA則能 取得最好的技術效果。其它堿均導致產率有明顯的降低。
[0082]實施例49-56
[0083]實施例49-52:除將助劑四苯基卟啉替換為卟啉外，其它操作均不變，從而重復實 施了實施例1-4，順次得到實施例49-52。
[0084]實施例53-56:除將助劑四苯基卟啉予以省略外，其它操作均不變，從而重復實施 了實施例1-4，順次得到實施例53-56。
[0085] 結果見下表4。
[0086]表 4
[0088] 由此可見，當不使用任何助劑時，產物產率急劇降低至86.4-87.5%，而當將四苯 基卟啉替換為卟啉時，產率也有著3個百分點左右的降低。這證明了四苯基卟啉具有最好的 促進效果。
[0089] 實施例57-60
[0090]實施例57-60:除將有機溶劑替換為單一組分乙腈外，其它操作均不變，從而重復 實施了實施例1-4，順次得到實施例57-60。
[0091] 由于二乙二醇單丁醚的閃點較低，為了安全起見，未對二乙二醇單丁醚單獨作為 溶劑時進行考察。
[0092] 結果見下表5。
[0093] 表 5
[0095]由此可見，但使用單一有機溶劑乙腈時，產物產率有顯著的降低，這證明當使用二 乙二醇單丁醚與乙腈的混合物作為有機溶劑時，能夠取得最好的溶劑效果，這是令人驚訝 的。
[0096] 綜上所述，本發明提供了一種咪唑酮類化合物的合成方法，該合成方法通過特定 的反應底物和獨特的反應體系，從而在多種試劑組合的綜合作用下高效地轉化為咪唑酮類 產物，并獲得了高收率的技術效果，具備十分廣泛的市場化前景。
[0097] 應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發明而非意欲限制本發明的保護范 圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各 種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保 護范圍之內。
【主權項】
1. 一種下式（III)所示咪唑酮類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機溶劑中，于 催化劑、氧化劑、堿和助劑存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物反應，反應結束后經后處 理，從而得到所述式（III)化合物，其中，Ri選自!1或&-〇5烷基； R2選自&-C6烷基； R3選自HA-C6烷基或鹵素； X為鹵素。2. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為三（乙酰丙酮酸)釕(CAS: 14284-93-6)與三氟甲磺酸鈰(Ce (OTf) 3)的混合物，其中三（乙酰丙酮酸）釕與三氟甲磺酸 鈰的摩爾比為1:3-4。3. 如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化劑為硝酸鈰銨、三氟乙酸 銀、雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA) 2)、二乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)或過硫酸鉀中的任意一種，最 優選為硝酸鈰銨。4. 如權利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于:所述堿為碳酸鈉、叔丁醇鉀、乙 醇鈉、三異丙醇胺、1，4_二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0六80))或四甲基乙二胺(110六)中的任意 一種，優選為，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABC0)或四甲基乙二胺(TMEDA)，最優選為四甲 基乙二胺（TMEDA)。5. 如權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于：所述助劑為卟啉或四苯基卟 啉，最優選為四苯基卟啉。6. 如權利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1.5-2.5。7. 如權利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0.1-0.2。8. 如權利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與氧化劑的 摩爾比為1:1-1.6。9. 如權利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與堿的摩爾 比為1:1-2。10. 如權利要求1-9任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與助劑的摩 爾比為 1:0.2-0.3。
【文檔編號】C07D235/26GK106045916SQ201610378091
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月31日
【發明人】付正云, 黃程
【申請人】付正云