一種天冬氨酸?1?叔丁酯衍生物的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種天冬氨酸?1?叔丁酯衍生物的制備方法，屬于多肽合成領域。本發明提供一種天冬氨酸?1?叔丁酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：(1)將天冬氨酸制得天冬氨酸?4?叔丁酯和天冬氨酸?1?叔丁酯混合物；(2)將天冬氨酸?4?叔丁酯和天冬氨酸?1?叔丁酯混合物與過渡金屬M的鹽混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp?OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；(3)步驟(2)所得混合物再與保護試劑反應，選擇性反應得到天冬氨酸?1?叔丁酯的衍生物。本發明方法步驟短，成本低，生產時效高，易于工業化大量生產。
【專利說明】
一種天冬氨酸-1 -叔丁酯衍生物的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，屬于多肽合成領域。
【背景技術】
[0002] 天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物如芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯是多肽合成中常用 的一種基礎原料，用于合成胸腺五肽，胸腺法新肽等多種藥物肽。
[0003] 現有技術中，芴甲氧羰酰天冬氨酸-叔丁酯的制備方法主要為：
[0004] 方法1:是用Z-Asp，通過DCC或者醋酸酐制備Z-Asp內酸酐，在二環己胺存在下與甲 醇，乙醇，芐醇反應，制得Asp的1-位甲酯，乙酯，芐酯;但該方法不能制得1位叔丁酯。
[0005] 方法2,Asp用硫酸催化和苯甲醇制得Asp(OBzl)，再用硫酸催化與異丁稀加成，或 者高氯酸催化與醋酸叔丁酯轉酯制得Asp(0Bzl)-0tB U，經水解或者氫解制得Asp-OtBu， Asp-〇tBu再與Fmoc-Cl或者Fmoc-〇Su反應制得Fmoc-Asp-〇tBu，該方法線路長，水解時1位叔 丁酯不穩定，收率低;氫解昂貴，成本高。
[0006] 本領域急需一種低成本、簡單的制備天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的方法。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供一種天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，該方法步驟 短，成本低，生產時效高，易于工業化大量生產。
[0008] 本發明的技術方案：
[0009] 本發明提供一種天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0010] (1)將天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-〇tBu)混合物；
[0011] (2)將天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物 與過渡金屬Μ的鹽混合，得到M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-OtBu)^混合物，其中，1彡X彡2;
[0012] (3)步驟(2)所得混合物再與保護試劑反應，選擇性反應得到天冬氨酸-1-叔丁酯 的衍生物；
[0013] 所述選擇性反應過程為：
[0014] 調節M[ASp(0tBu)]4PM(Asp-0tBu)J^混合物溶液的pH值為8~9,加入保護試劑， 維持溶液的pH值為8~9反應，反應7~10小時，再經酸化、萃取、結晶、過濾和干燥，得到天冬 氨酸-1-叔丁酯衍生物;其中，保護試劑與蟣六叩((^81 1)]4圓以叩-(^811)^混合物中氨基的摩 爾比為1~5:10。
[0015] 進一步，步驟（1)中，所述將Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法 一:具體步驟為:將Asp與醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下進行轉酯反應，得到Asp (OtBu)2，Asp(OtBu)和Asp-OtBu的混合物，再經中和，調節pH 8~9，Asp(OtBu)2分配在醋酸 叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步驟使用;其中， Asp、醋酸叔丁酯與高氯酸的物質的量比為1:5~20:1.2~2。
[0016] 所述Asp與醋酸叔丁酯反應時的溫度為15~20°C，反應時間為36~48小時。
[00?7] 步驟(1)中，所述將Asp制得Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法二：
[0018] 將天冬氨酸懸浮于二氯甲烷，在無水對甲苯磺酸的催化作用下通入異丁烯進行加 成反應，得到 48。（<^1311)2、48。（(^1311)和48。-(^1311的混合物，調節。!1=8~9,48。（(^1311)2分配 在醋酸叔丁酯相，Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反應； 其中，Asp、異丁稀與無水對甲苯磺酸的物質的量比為1:3~10:1.2~2;所述Asp與異丁稀反 應時的溫度為-10~-5°C，反應時間為48~72小時。
[0019] 進一步，步驟(3)中，選擇性反應后，為了提高天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的純度， 采用二環己胺進行結晶純化，再脫去二環己胺得高純度天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物。
[0020] 步驟2中，所述過渡金屬Μ的鹽選自〇11、？6、〇3、]\111、211、0、附、0(1或取的硫酸鹽、硝酸 鹽或氯化鹽;優選為CuS〇4、Cu (Ν〇3) 2、CuCl 2或Cu2 (OH) 2C03;更優選為CuS〇4。在本發明中，所述 過渡金屬Μ的鹽含結晶水也可以使用。
[0021 ] 步驟2中，所述Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物與過渡金屬Μ的鹽按照摩爾比為1~2: 1的比例混合，制得M[Asp(0tBu) ]χ和M(Asp-〇tBu)x混合物。
[0022]其中，步驟3中，所述保護試劑不特別限定，只要含有能與氨基發生反應的基團的 保護劑都行。
[0023]更優選的，所述保護試劑為芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺(Fmoc-OSu)、芴甲氧羰酰氯 (Fmoc-Cl)，二碳酸二叔丁酯（（Boc)20)、苯甲氧羰酰琥珀酰亞胺(CbzOSu)或苯甲氧羰酰氯。 [0024]當保護試劑為芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)時， 所述選擇性反應過程為：
[0025]調節M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-〇tBu)J^混合物溶液的pH值為8~9,加入保護試劑， 維持反應液的pH值為8~9,反應7~10小時，再經酸化、萃取、結晶，得到芴甲氧羰酰天冬氨 酸-1-叔丁酯;其中，保護試劑與M[Asp(0tBu)] x，和M(Asp-〇tBu)x混合物中氨基的摩爾比為1 ~5:10〇
[0026]本發明的有益效果：
[0027] 本發明提供一種簡易的芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制備方法。該方法步驟 短，成本低，生產時效高，易于工業化大量生產。該方法省去常規生產中的第一步天冬氨酸4 位酯保護和水解或者氫解脫保護過程，選擇性的直接制得1位目標產物，省略掉繁瑣的中間 反應步驟，是一種更優更快、效率高的芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制備方法。
【具體實施方式】
[0028] 本發明提供一種天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0029] (1)將天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-OtBu)混合物；
[0030] (2)將天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物 與過渡金屬Μ的鹽混合，得到1〇8?((^11)]4圓(48?-(^1^的混合物，其中，1^^彡2 ;
[0031] (3)步驟(2)所得混合物再與保護試劑反應，選擇性反應得到天冬氨酸-1-叔丁酯 的衍生物；
[0032] 所述選擇性反應過程為：
[0033]調節M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-〇tBu)J^混合物溶液的pH值為8~9,加入保護試劑， 維持反應液的pH值為8~9,反應7~10小時，再經酸化、萃取、結晶、過濾和干燥，得到天冬氨 酸-1-叔丁酯衍生物;其中，保護試劑與M[Asp(0tBu)] x和M(Asp-〇tBu)dg合物中氨基的摩爾 比為1~5:10。
[0034]加入保護試劑時，可以先加入一定量的四氫呋喃等有機溶劑助溶，使得不溶于水 的保護試劑能溶解在混合體系中，有利于反應得進行。
[0035]此處酸化的目的是，經過酸化使得羧基鈉鹽變成游離的羧基，才能更好的溶于萃 取劑，有利于后續萃取。
[0036] 本發明中，加入二價螯合金屬后，Asp，Asp(0tBu)，Asp-〇tBu均可以形成金屬螯合 物，但是Asp-OtBu形成的螯合物穩定性差，容易和保護試劑發生反應，生成目標產物;Asp (OtBu)形成的螯合物更穩定，與保護試劑反應的量很少，且Fmoc-Asp(OtBu)在后面結晶過 程可以除掉;Asp在該反應體系下溶解性差，與保護試劑反應的也很少，后面萃取過程可以 用堿水洗掉;從而通過選擇性反應得到本發明的目標產物；當然，這里保護試劑不宜過量， 如果保護試劑過量，那么前面所有的反應都有可能發生。
[0037] 進一步，步驟1中，所述將Asp制得Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法 一:具體步驟為:將Asp與醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下進行轉酯反應，得到Asp (OtBu) 2，Asp (OtBu)和Asp-OtBu的混合物，再經中和，調節pH值為8~9，Asp (OtBu) 2分配在醋 酸叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步驟使用；其 中，Asp、醋酸叔丁酯與高氯酸的物質的量比為1:5~20:1.2~2;
[0038] Asp+tert-buty lace tate-Asp( OtBu) 2+Asp( OtBu)+Asp-〇tBu 其合成路線如下：
[0040] 所述Asp與醋酸叔丁酯反應時的溫度為15~20°C，反應時間為36~48小時。
[0041 ] 步驟1中，所述將Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法二：
[0042]將天冬氨酸懸浮于二氯甲烷，在無水對甲苯磺酸的催化作用下通入異丁烯進行加 成反應，得到 48。（<^1311)2、48。（(^1311)和48。-(^1311的混合物，調節。!1=8~9,48。（(^1311)2分配 在醋酸叔丁酯相，Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反應； 其中，Asp、異丁烯與無水對甲苯磺酸的物質的量比為1:3~10:1.2~2:
其合成路線如下：
[0045] 所述Asp與異丁烯反應時的溫度為-10~-5°C，反應時間為48~72小時。
[0046] 步驟2中，所述過渡金屬Μ的鹽選自〇11、？6、〇3、]\111、211、0、附、0(1或取的硫酸鹽、硝酸 鹽或氯化鹽;優選為CuS〇4、Cu (Ν〇3) 2、CuCl 2或CU2 (OH) 2C〇3;更優選為CuS〇4。在本發明中，所述 過渡金屬Μ的鹽含結晶水也可以使用。
[0047] 步驟2中，所述Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物與過渡金屬鹽按照摩爾比為1~2:1的 比例混合，制得M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-〇tBu)x混合物。
[0048] 其中，步驟3中，所述保護試劑不特別限定，只要含有能與氨基發生反應的基團保 護劑
[0049] 優選的，所述保護試劑為芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺（Fmoc-OSu)、芴甲氧羰酰氯 (Fmoc-Cl)，二碳酸二叔丁酯（（Boc) 20)、苯甲氧羰酰琥珀酰亞胺(CbzOSu)或苯甲氧羰酰氯 (CbzCl)。
[0050] 與 Fmoc-〇Su或者 Fmoc-Cl反應得到Fmoc-Asp-〇tBu，把 Fmoc-Asp-〇tBu在乙酸乙酯、 石油醚1:2混合體系中，加入等量的二環己胺得到Fmoc-Asp-OtBu.DCHA，得到的二環己胺鹽 進行結晶純化，再脫去DCHA，可得到高純的Fmoc-Asp-〇tBu。與（二碳酸二叔丁酯）反應制得 Boc-Asp-〇tBu，與CbzOSu (苯甲氧羰酰琥?自酰亞胺)反應制得Cbz-Asp-〇tBu。
[0051 ]當含Fmoc基團的保護試劑為荷甲氧羰酰琥?白酰亞胺(Fmoc-〇Su)或荷甲氧碳酰氯 (Fmoc-Cl)時，所述選擇性反應過程為：
[0052] M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-〇tBu)J^混合物，調節溶液的pH值為8~9,加入Fmoc基團 的保護試劑，維持反應液的pH值為8~9,反應7~10小時，再經酸化、萃取、結晶，得到芴甲氧 羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯;其中，Fmoc基團的保護試劑與M[Asp(0tBu) ]JPM(Asp-〇tBu)x混合 物中氨基的摩爾比為1~5:10;其合成路線如下： Γ Λ ^ , r, 心 S:THF R:NaCO, 「 A ,、"
[0053] Asp-OtBu+Fmoc-OSu Fmoc-Asp-OiBu - S:THF R:Na：CO.；
[0054] Asp-OtBu+Fmoc C 1 _^ Fmoc-AsjH〇tI3:W。
[0055] 本發明中的物質名稱解釋表如表1所示。
[0056] 表 1
[0058] 本發明以下實施例通過設置銅鹽中的Cu2+對Asp(OtBu)螯合，封閉Cu[Asp(0tBu)] x 氨基，選擇性的讓Cu(Asp-〇tBu)x與Fmoc基團的保護試劑反應，制得Fmoc-Asp-〇tBu。大大簡 化了工藝路線，降低了成本，適用于大規模生產;本發明通過設置獨特的工藝路線，在特有 的工藝條件下制備芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯，收率高，產品質量也得到大大提高。
[0059] 下面結合實施例對本發明的【具體實施方式】做進一步的描述，并不因此將本發明限 制在所述的實施例范圍之中。
[0060] 實施例1芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制備
[0061] 具體包括以下步驟：
[0062] (1)將天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-5-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-〇tBu)混合物：在2000mL三口瓶中加入581g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，攪拌，滴加 100mL高氯酸，在20°C下反應48小時，降溫至0°C，再加入600mL水，用Na2C03中和至pH=8~9， 分液，再用100mL 1 % Na2C03水溶液洗三次，合并水相，用石油醚200ml萃取三次；
[0063] (2)步驟（1)得到的水相轉入2L三口瓶，再加入187.5g CuS〇4 · 5H20,攪拌，用碳酸 鈉調節pH為8~9。加入四氫呋喃100ml，加入Fmoc-0Su33.7g，維持pH為8~9，反應8小時，制 得粗產品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯;再將該粗品用HC1酸化，用300ml乙酸乙酯萃取， 水洗，硫酸鈉干燥，過濾，加入500ml石油醚(調節溶劑極性，降低產品在溶劑中的溶解度）， 滴加二環己胺(二環己胺的量與相應的酸等摩爾量)結晶，過濾得到Fmoc-Asp-OtBu · DCHA; Fmoc-Asp-〇tBu · DCHA加入300ml乙酸乙酯中，用檸檬酸水溶液水洗脫去二環己胺，經水洗， 干燥，濃縮結晶，過濾，烘干，制得33g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯。
[0064]通過HPLC對產品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯進行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的純度為99.11 %，旋光度為-22.7(C=1，in DMF)，熔點為104.6~106.5,異構體 含量為0.16%。
[0065]實施例2芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制備 [0066]具體包括以下步驟：
[0067] (1)將天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-5-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-OtBu)混合物:在3000mL三口瓶中加入1162g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，攪拌，滴加 130mL高氯酸，在15°C下反應30小時，降溫至0°C，再加入600mL水，用Na2C03中和至pH=8~9， 分液，再用100mL 1 % Na2C03水溶液洗三次，合并水相，石油醚200ml萃取三次；
[0068] (2)步驟（1)得到的水相轉入2L三口瓶，再加入93.75g CuS〇4 · 5H20,攪拌，用碳酸 鈉調節pH為8~9。加入四氫呋喃100ml，Fmoc-〇Su 67.4g，維持pH為8~9,反應8小時，制得粗 產品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯;再將該粗品用HC1酸化，用600ml乙酸乙酯萃取，水洗， 硫酸鈉干燥，過濾，加入l〇〇〇ml石油醚，滴加等量二環己胺結晶，過濾得到？!11 〇(34叩-OtBu. DCHAJmoc-Asp-OtBu. DCHA加入600ml乙酸乙酯中，用梓檬酸水溶液水洗脫去二環己 胺，經水洗，干燥，濃縮結晶，過濾，烘干，制得61g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯。
[0069]通過HPLC對產品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯進行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的純度為99.62%，旋光度為-22.8(C=1，in DMF)，熔點為106.2~109.5,異構體 含量為0.15%。
[0070] 實施例3芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制備
[0071] 具體包括以下步驟：
[0072] (1)將天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-5-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-OtBu)混合物：在3000mL三口瓶中加入二氯甲烷2L，和133g天冬氨酸，攪拌，加入200g 無水對甲苯磺酸，維持-10~-5攝氏度，通入異丁稀168g，反應48小時，再加入600mL水，用 Na2C03中和至pH=8~9，分液，再用100mL 1 % Na2C03水溶液洗三次，合并水相，石油醚200ml 萃取二次；
[0073] (2)步驟（1)得到的水相轉入2L三口瓶，再加入120g CuS〇4 · 5H20,攪拌，用碳酸鈉 調節pH為8~9，加入四氫呋喃100ml，Fmoc-〇Su，50 · 5g維持pH為8~9，反應8小時，制得粗產 品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯;再將該粗品用HC1酸化，用450ml乙酸乙酯萃取，水洗，硫 酸鈉干燥，過濾，加入800ml石油醚，滴加等量二環己胺結晶，過濾得到？!11 〇^叩-OtBu. DCHAJmoc-Asp-OtBu. DCHA加入450ml乙酸乙酯中，用檸檬酸水溶液水洗脫去二環己 胺，經水洗，干燥，濃縮結晶，過濾，烘干，制得46.6g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1 -叔丁酯。
[0074]通過HPLC對產品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯進行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的純度為98.64%，旋光度為-22.9(C=1，in DMF)，熔點為103.4~107.8,異構體 含量為0.17%。
【主權項】
1. 天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將天冬氨酸制得天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物； (2) 將天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物與過渡金屬Μ的鹽混合，得到Μ [Asp(OtBu) ]χ和M(Asp-〇tBu)x的混合物，其中，Κχ<2; (3) 步驟（2)所得混合物再與保護試劑選擇性反應，再經酸化、萃取、結晶得到天冬氨 酸-1-叔丁酯的衍生物； 所述選擇性反應為：調節M[Asp(0tBu) iUPMUsp-OtlkOJ^混合物溶液的pH值為8~9， 加入保護試劑，維持溶液的p Η值為8~9反應，反應7~10小時；其中，保護試劑與Μ [ A s p (OtBu)]x和M(Asp-〇tBu)x混合物中氨基的摩爾比為1~5:10。2. 根據權利要求1所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（1) 中，所述將天冬氨酸制得天冬酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物的采用下述方法 將天冬氨酸與醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下進行轉酯反應，得到天冬氨酸 雙叔丁酯，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯的混合物，再經中和，調節pH 8~9,天 冬氨酸雙叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物分 配到水相，取水相混合物待下一步驟使用；其中，天冬氨酸、醋酸叔丁酯與高氯酸的物質的 量比為1:5~20:1.2~2。3. 根據權利要求2所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述天冬 氨酸與醋酸叔丁酯反應時的溫度為15~20°C，反應時間為36~48小時。4. 根據權利要求1所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（1) 中，所述將天冬氨酸制得天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物采用下述方法 將天冬氨酸懸浮于二氯甲烷，在無水對甲苯磺酸的催化作用下通入異丁烯進行加成反 應，得到天冬氨酸雙叔丁酯，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯的混合物，調節pH為 8~9,天冬氨酸雙叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混 合物分配到水相，取水相混合物待下一步反應;其中，天冬氨酸、異丁烯與無水對甲苯磺酸 的物質的量比為1:3~10:1.2~2;所述天冬氨酸與異丁烯反應時的溫度為-10~-5°C，反應 時間為48~72小時。5. 根據權利要求1~4任一項所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于， 步驟(3)中，選擇性反應后，采用二環己胺進行結晶純化，再脫去二環己胺得高純度天冬氨 酸-1-叔丁酯衍生物。6. 根據權利要求1~5任一項所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中，所述過渡金屬Μ的鹽選自〇11、？6、〇3、]\111、211、0、附、0(1或取的硫酸鹽、硝酸鹽或氯 化鹽。7. 根據權利要求6所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述過渡 金屬Μ的鹽為CuS〇4、Cu (Ν〇3) 2、CuCl 2或Cu2 (OH) 2C03;優選為CuS〇4。8. 根據權利要求1~7任一項所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中，所述天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物與過渡金屬Μ的鹽按照摩 爾比為1~2:1的比例混合，制得M[Asp(0tBu)] x和M(Asp-〇tBu)x混合物。9.根據權利要求1~8任一項所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制備方法，其特征在于， 步驟(3)中，所述保護試劑為芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺、芴甲氧羰酰氯，二碳酸二叔丁酯、苯甲 氧羰酰琥珀酰亞胺或苯甲氧羰酰氯。
【文檔編號】C07C271/22GK106045883SQ201610369639
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月27日
【發明人】付若彬, 鄭征, 彭章勤, 仲良
【申請人】成都鄭源生化科技有限公司