一種芳基丙酮類化合物的制備方法
【專利摘要】本發明屬于有機合成領域，尤其涉及一種芳基丙酮類化合物的制備方法，具體技術方案如下：（1）以2?甲基?3?芳基丙烯酸為起始原料，在有機溶劑中與氯化亞砜通過催化劑催化反應得到2?甲基3?芳基丙烯酰氯；減壓蒸除有機溶劑后加入甲醇反應得到2?甲基?3?芳基丙烯酸甲酯；（2）向步驟1所述的反應液中加入80％水合肼，反應得到2?甲基?3?芳基丙烯酰基肼；（3）步驟2中的反應液減壓蒸除甲醇，加入有機溶劑和稀鹽酸后攪拌，另取亞硝酸鈉配制成水溶液后滴加到攪拌的體系中，制得芳基丙酮；該方法生產成本低，反應條件溫和，操作簡單，收率高，適合工業化生產。
【專利說明】
一種芳基丙酮類化合物的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于有機合成領域，尤其涉及一種運用"一鍋法"簡單高效合成芳基丙酮類 化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 芳基丙酮是一類非常重要的有機合成中間體，它廣泛應用于化工與醫藥領域，尤 其大量消耗于制藥工業，如4_甲氧基苯基丙酮是治療良性前列腺增生的藥物鹽酸坦索羅辛 重要中間體;3,4_二甲氧基苯基丙酮(藜蘆酮)和胡椒基甲基酮是治療帕金森綜合征的藥物 甲基多巴的主要原料;2-甲氧基苯基丙酮是治療支氣管哮喘的藥物鹽酸甲氧那明的主要原 料;3-三氟甲基苯基丙酮是理想減肥藥苯氟雷司的關鍵中間體;苯基丙酮可用于合成苯丙 胺治療兒童腦功能障礙還可用于合成抗心絞痛藥物乳酸心可定等。
[0003]目前已報道多種合成通法應用于實驗室制備和工業生產，主要有以下幾種。
[0004] 1.工業上多采用芳基乙酸與乙酸酐高溫下反應，以水蒸氣蒸餾法除去多余的芳 基乙酸，如苯乙酸與乙酸酐在無水乙酸鈉催化下，16 0 °C反應6 h以上，得到苯基丙酮 (Ammermann, Sven et al. Organic Letters, 2012,14(19): 5090-5093);鄰甲氧基苯乙 酸與乙酸酐在，甲基咪唑催化下，130°C下反應5 h，得到鄰甲氧基苯基丙酮(姚奕等.化工 生產與技術，2012, 19(1):7-9)，該方法制備芳基丙酮時，重要原料乙酸酐價格較昂貴并 且不易獲得;反應溫度較高時間較長對操作及對設備要求高。
[0005] 2.苯乙腈與乙酸乙酯在甲醇鈉溶液中縮合，而后水解脫羧制得苯基丙酮（陸慶 松.云南化工，2001，28(3): 7-8)，此法雖原料易得，反應溫度溫和，但操作上較為繁瑣，工業 化應用局限。
[0006] 3 .苯甲醛與α-鹵代丙酸酯通過Darzen反應合成苯基丙酮（Get (Eust )DD， 299884，1992)，運用Darzen反應制備苯基丙酮時操作繁瑣、條件苛刻并且收率較低。
[0007] 4.芐氯及其衍生物的有機金屬試劑與乙酸酐或乙腈反應合成芳基丙酮，如氯芐 先制成鋅試劑，再與乙酸酐在低溫下反應制得苯基丙酮(張田林，唐瑋，傅連忠.江蘇化工， 2002,30(6) :36-37);氯芐制成6^81^"試劑后與乙腈反應得到苯基丙酮(陳中峻，耿金龍， 王志林.江蘇化工，1996，24(2): 17-18)，制備有機金屬試劑需要在無水氮氣保護等條件下 進行，條件控制較難，多用于實驗室制備，不利于大規模工業化生產。
[0008] 5.李麗等報道了以芳香胺為原料，經重氮化和改進的MeerWein芳基取代反應合 成了一系列的芳基丙酮（Chinese Journal of Organic Chemistry，2007，27(10): 1244-1249)。此方法制得的產物收率較高，但操作流程較多，條件控制要求苛刻。
[0009] 鑒于已有方法存在的不足之處，能夠尋找一種原料價廉易得，反應條件溫和，操作 簡單，收率高并且環境友好的芳基丙酮的合成新方法具有重要意義。
【發明內容】
[0010] 針對現有技術存在的不足，本發明提供一種高效實用制備芳基丙酮類化合物的新 方法。該方法生產成本低，反應條件溫和，操作簡單，收率高，適合工業化生產。
[0011] 為了實現上述目的，本發明提供一種芳基丙酮類化合物的制備方法，包括步驟如 下。
[0012] 1.以2-甲基-3-芳基丙烯酸（I)為起始原料，在有機溶劑中與氯化亞砜通過催化 劑催化反應得到2-甲基3-芳基丙烯酰氯，常壓條件下反應，溫度為25-35Γ，反應時間為1-3 h;減壓蒸除有機溶劑，然后加入甲醇，反應得到2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯，常壓條件下反 應，溫度為25-35°C，反應時間為1-3 h。
[0013] 2.向步驟1所述的反應液中加入80%水合肼，常壓條件下反應，溫度為70°C，反應 時間為2-4 h，反應得到2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼（Π )。
[0014] 3.步驟2中的反應液減壓蒸除甲醇，加入有機溶劑和濃鹽酸后于0-5°C下攪拌，另 取亞硝酸鈉配制成水溶液后滴加到攪拌的體系中，滴畢，繼續攪拌0.5-1 h;而后升溫至回 流反應1-3 h即制得具有結構式(ΙΠ )的芳基丙酮，粗品經精餾或重結晶得純品。
[0015] 合成反應式為。
[0016] 步驟1中所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、苯、甲苯中的一 種或兩種以上(包含兩種）的組合，優選二氯甲烷;催化劑為DMF、吡啶和DMAP，優選DMF。
[0017] 步驟1中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酸與氯化亞砜和甲醇反應，原料的配比按摩爾 比計算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸：氯化亞砜：甲醇：催化劑=1:1.01-1.05 :10-25 :0.01-0.03,優選 1:1.03:20:0.01。
[0018] 步驟2中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯與水合肼反應，原料的配比按摩爾比計 算，g卩2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯（以2-甲基-3-芳基丙烯酸計算）：水合肼=1:1.2-1.5,優選 1:1.5〇
[0019]步驟3中所述的有機溶劑為1，2_二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯中的一種或兩種以 上(包含兩種）的組合，優選1，2_二氯乙烷。
[0020] 步驟3中所述的2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼與亞硝酸鈉和濃鹽酸反應，原料的配比 按摩爾比計算，即2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼（以2-甲基-3-芳基丙烯酸計算）：亞硝酸鈉： HC1=1:1 · 2-1 · 5:2-4，優選1:1 · 5:2 · 5。
[0021] 所述的結構I、Π 、m中，R為Η、Cl、Br、硝基、甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基中的一個 或者幾個。
[0022] 所述具有結構式m的芳基丙酮選自： 1-苯基-2-丙酮；1-(3-硝基苯基)-2-丙酮；1-(4-硝基苯基)-2丙酮；1-(3-氯苯基)-2-丙酮；1-(4-氯苯基)-2-丙酮；1-(3,4,5_三甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(3,4-二甲氧基苯基)- 2-丙酮；1-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-2-丙酮；1-(3-甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-2-丙酮； 1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(2-甲氧基苯基)-2-丙酮；1-(2-乙酰氧基苯基)-2-丙酮；ΙΟ-丙酰氧基苯基 )-2-丙酮; 1-(3,5-二溴-2-甲氧基 )-2-丙酮。
[0023]本發明的有益效果在于。
[0024] 1.起始原料價廉易得，除2-甲基-3-苯基丙烯酸(α-甲基肉桂酸）、2_甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸、2-甲基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸、2-甲基-3-(3-硝基基苯基)丙 烯酸以及2-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸可直接購買外，其他可通過含有取代基團的芳 香醛與2-甲基丙二酸的克腦文格爾縮合或與丙酸酐的伯琴反應制得。
[0025] 2.反應均在常壓、非高溫條件下進行，所以反應條件溫和;本合成路線合成的芳 基丙酮收率在80 %以上，收率較高；"一鍋法"合成芳基丙酮簡單高效。較之工業上普遍采用 的芳基乙酸與乙酸酐高溫反應法，收率提高至少十個百分點以上，并且生產成本較低，適合 工業化生產。
[0026] 3.操作流程連貫簡便，雖合成路線涉及到多步轉化等反應，但中間體無需分離純 化通過"一鍋法"即制得芳基丙酮。
【附圖說明】
[0027] 圖1為1-苯基-2-丙酮的h-NMR譜。
[0028] 圖2為1-苯基-2-丙酮的13C_NMR譜。
[0029] 圖3為1 -(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙酮的h-NMR譜。
[0030] 圖4為1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙酮的13C-NMR譜。
[0031] 圖5為1-(3-硝基苯基)-2-丙酮的h-NMR譜。
[0032] 圖6為1-(3-硝基苯基)-2_丙酮的13C_NMR譜。
【具體實施方式】
[0033] 以下通過該類若干化合物制備實例的實施方式和附圖再對本發明的上述內容作 進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于下述的實施例，凡基 于本發明上述內容實現的技術均屬于本發明的范圍。
[0034] 本發明實施例中所用的原料2-甲基-3-芳基丙烯酸部分來自市售，部分通過芳香 醛與2-甲基丙二酸的克腦文格爾縮合或與丙酸酐的伯琴反應制得，制得芳基丙酮的核磁檢 測所用儀器為布魯克-600M型及151M型核磁共振波譜儀(DMS〇-d 6為溶劑，TMS為內標），質譜 檢測所用儀器為安捷倫6890N-5975型氣相色譜-質譜聯用儀。
[0035] 本發明的技術方案為以2-甲基-3-芳基丙烯酸為原料，先制得酰基肼化合物，而后 重氮化得到酰基疊氮，最后在水中加熱發生Curtius重排同時水解制備一系列芳基丙酮類 化合物。合成反應式如下。
[0036] 實施例1。
[0037] 于500 mL反應瓶中依次加入2-甲基-3-苯基丙烯酸20.00 g (123.32 mmol)、二 氯甲烷 150 mL、氯化亞砜 15.11 g (127.02 mmoL)后，加 DMF 0.10 g (1.37 mmol)催化反 應，油浴35°C下攪拌反應1 h;減壓蒸除溶劑，所述溶劑為二氯甲烷，然后加入9甲醇78.92 g (2.47 mol)，并于此溫度下繼續反應1.5 h;加入80%水合肼11.56 g (184.98 mmol)后于 70°C下反應3h;減壓蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、濃鹽酸9.41 mL (308.3 mmol)，在0-5°C下攪拌；另取NaN02 12.76 g (184.97 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上述攪拌體系 中，滴畢，繼續反應0.5 h;而后升溫至回流反應1.5 h。反應液冷卻至室溫，分出有機層，蒸 除1，2_二氣乙燒得黃色油狀液體，粗品經精饋得1_苯基_2_丙酬14.40 g，收率為87%，廣品 經氣相色譜分析，純度達99.5%以上。1!1匪1?(0150-(16,6001!^):5(??111)7.29-7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); 13C 匪R (DMS〇-d6 ，151MHz): δ (ppm) 206.2， 135.3， 130.0， 128.7， 126.9， 50.0, 29.7; GC-MS (El) found 134.2 [M+]〇
[0038] 實施例2。
[0039] 于500 mL反應瓶中依次加入2-甲基-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙烯酸20.00 g (89.99 mmol)、二氯甲烷 150 mL、氯化亞砜 10.92 g (91.79 mmoL)后，加 DMF 0.07 g (0.90 mmol)催化反應，油浴35°C下攪拌反應1 h;減壓蒸除溶劑，所述溶劑為二氯甲烷，然后加入 甲醇57.59 g (1.80 mol)，并于此溫度下繼續反應1 h;加入80%水合肼8.45 g (134.99 mmol)后于70°C下反應4 h;減壓蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、濃鹽酸6.95 mL (224.98 mmol)，在0-5 °C下攪拌；另取NaN02 9.31 g (134.99 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上 述攪拌體系中，滴畢，繼續反應0.5 h;而后升溫至回流反應2 h。反應液冷卻至室溫，分出有 機層，蒸除1，2_二氯乙烷得黃色油狀液體，粗品經精餾得1-(3,4_二甲氧基苯基)-2-丙酮 14.16 8，收率為81%，產品經氣相色譜分析，純度達99.5%以上。1!1匪1?(0130-(16， 600ΜΗζ): δ (ppm) 6.87 (d, /=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, /=1.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, /= 8.1， 2.1 Hz, 1H)， 3.72 (s， 6H)， 3.64 (s， 2H)， 2.09 (s， 3H); 13C MMR (DMS〇-d6 ,151MHz): δ (ppm) 206.7, 149.0, 148.0, 127.7, 121.9, 113.7, 112.2, 55.8, 55.8, 49.7, 29.5; GC-MS (El) found 194.2[M+]〇
[0040] 實施例3。
[0041 ] 于500 mL反應瓶中依次加入2-甲基-3-(3-硝基苯基）丙烯酸20.00 g (96.53 mmol)、二氣甲燒 150 mL、氣化亞諷 12·06 g (101 ·36 mmoL)后，加 DMF 0.07 g (0.96 mmol) 催化反應，油浴35°C下攪拌反應3 h;減壓蒸除溶劑，所述溶劑為二氯甲烷，然后加入甲醇 61.78 g (1.93 mol)，并于此溫度下繼續反應1 h;加入80%水合肼9.06 g (144.80 mmol)后于70°C下反應3 h;減壓蒸除甲醇，加1,2-二氯乙烷50 mL、濃鹽酸7.46 mL (241.33 mmol)，在0-5 °C下攪拌；另取NaN02 9.99 g (144.80 mmol)溶于20 mL水中，逐滴加入上 述攪拌體系中，滴畢，繼續反應0.5 h;而后升溫至回流反應3 h。反應液冷卻至室溫，分出有 機層，蒸除1，2_二氯乙烷得黃色固體，粗品用石油醚與乙醚的混合溶劑重結晶得淡黃色固 體1-( 3-硝基苯基）-2-丙酮14.36 g，收率為83 %，產品經氣相色譜分析，純度達99.5 %以 上。1H NMR (DMS〇-d6，600ΜΗζ): δ(ρρπ〇 8.04 - 8.11 (m，2H)，7.54 - 7.65 (m，2H)， 4.00 (s, 2H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-de ,151MHz): δ (ppm) 205.5, 148.0, 137.6, 137.1, 129.8, 124.8, 121.8, 48.7, 30.1; GC-MS (El) found 179.2 [M+]〇
【主權項】
1. 一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟如下： (1) 以2-甲基-3-芳基丙烯酸（I)為起始原料，在有機溶劑中與氯化砜通過催化劑催化 反應得到2-甲基3-芳基丙烯酰氯，常壓條件下反應，溫度為25-35°C，反應時間為1-3 h;減 壓蒸除有機溶劑，然后加入甲酸，反應得到2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯，常壓條件下反應，溫 度為25-35°C，反應時間為1-3 h; (2) 向步驟1所述的反應液中加入80%水合井，常壓條件下反應，溫度為70°C，反應時間 為2-4 h，反應得到2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼（II); (3) 步驟2中的反應液減壓蒸除甲醇，加入有機溶劑和濃鹽酸后于0-5°C下攪拌，另取亞 硝酸鈉配制成水溶液后滴加到攪拌的體系中，滴畢，繼續攪拌〇. 5-1 h;而后升溫至回流反 應1-3 h即制得具有結構式(m)的芳基丙酮，粗品經精餾或重結晶得純品； 合成反應式為：2. 如權利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中所述 的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、苯、甲苯中的一種或幾種，優選為甲烷； 所述的催化劑為DMF、吡啶和DMAP，優選為DMF。3. 如權利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中所述 的2-甲基-3-芳基丙烯酸與氯化亞砜和甲醇反應，原料的配比為2-甲基-3-芳基丙烯酸:氯 化亞砜：甲醇：催化劑=1:1.01-1.05:10-25:0.01-0.03。4. 如權利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中2-甲 基-3-芳基丙烯酸甲酯與水合肼反應，原料的配比為2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯:水合肼=1: 1.2-1.5。5. 如權利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟3中所述 的有機溶劑為1，2-二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯中的一種或幾種，優選為1，2_二氯乙烷。6. 如權利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟2中2-甲 基-3-芳基丙烯酰基肼與亞硝酸鈉和稀鹽酸反應，原料的配比為2-甲基-3-芳基丙烯酰基 肼:亞硝酸鈉:HC1=1:1 ? 2-1 ? 5:2-4。7. 如權利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟1中所述 的2-甲基-3-芳基丙烯酸與氯化亞砜和甲醇反應，原料的配比按摩爾比計算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸:氯化亞砜：甲醇:催化劑=1:1.03:20:0.01;步驟2中2-甲基-3-芳基丙烯酸甲 酯與水合肼反應，原料的配比按摩爾比計算，即2-甲基-3-芳基丙烯酸甲酯：水合肼=1: 1.5;步驟3中2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼與亞硝酸鈉和稀鹽酸反應，原料的配比按摩爾比計 算，g卩2-甲基-3-芳基丙烯酰基肼:亞硝酸鈉 :HC1= 1:1.5:2.5。8. 如權利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，所述的結構I、 n和m中，r為11、(：1、8^硝基、甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基中的一個或者幾個。9. 如權利要求1所述的一種芳基丙酮類化合物的制備方法，其特征在于，所述具有結構 式m所式的芳基丙酮選自：1_芳基-2-丙酮、1-(3_硝基芳基)-2_丙酮、1-(4_硝基芳基)-2丙 酮、1-(3-氯芳基)_2_丙酮、1-(4_氯芳基)-2_丙酮、1-(3,4,5_三甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(3,4_二甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(3_甲氧基-4-乙酰氧基芳基)-2_丙酮、1-(3_甲氧基-4-丙 酰氧基芳基)_2_丙酮、1_(4_甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(2_甲氧基芳基)-2_丙酮、1-(2_乙酰 氧基芳基)_2_丙酮、1_(2_丙酰氧基芳基)-2_丙酮、1-(3,5_二溴-2-甲氧基)-2_丙酮。
【文檔編號】C07C49/213GK106045827SQ201610328295
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月18日
【發明人】孟繁浩, 何鑫, 曹崇, 梁經緯, 張廷劍
【申請人】中國醫科大學