新利司他晶體的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種新利司他晶體，該晶體具有較好的溶解性，穩定性好，不易發生轉晶。同時，本發明還提供該晶體的制備方法，所提供方法重現性好，方法條件容易控制，能夠得到產率和純度均較高的晶體，適合工業化大規模生產。
【專利說明】
新利司他晶體
技術領域
[0001] 本發明涉及一種治療肥胖癥藥物的晶體，具體的涉及新利司他的晶體。
【背景技術】
[0002] 肥胖癥是一種慢性病，表現為體脂組織量過多或脂肪組織與其他軟組織的比例過 高，WHO定義成人肥胖：BMI [體重指數：體重/身高的平方（kg/m2)]在25-29. 9為超重，30 為肥胖，40則成為重度肥胖。隨著生活水平的提高，肥胖人群在社會總人口中的比例越來越 大，如今肥胖癥的流行率已是20年前的3倍。肥胖患者發生糖尿病脂代謝紊亂等代謝綜合 癥的比例高達7. 68%，且腫瘤的風險也增大。大量美國和歐洲的研究表明肥胖癥的致死率隨 BMI而異。BMI大于32可導致死亡率加倍，肥胖癥使預期壽命平均減少6-7年，其中嚴重肥 胖癥使男性預期壽命減少20年，女性減少5年。
[0003] 新利司他為一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸腔內 胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發揮治療作用，失活的酶不 能將食物中的脂肪主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油。未消化的 甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重，該藥不作用與神經系統，不影響 胃腸道的其他酶活性，不抑制食欲，無需限制飲食。與奧利司他相比，該藥可減少排泄失 禁及胃腸脹氣等不良反應，具有更好耐受性。新利司他的化學名為2-十六烷氧基-6-甲 基-4H-3, 1-苯并惡嗪-4-酮，結構式為：
新利司他在水中溶解度非常低，EP1897558中公開其在37°C的水中溶解度不超過 10mg/L。該專利通過對藥物輔料的應用來改善新利司他本身水難溶性的缺點，制劑中糖類 的含量范圍在l〇wt%-75wt%，并且以糖類與纖維素的重量比在2-15范圍內，能夠使新利司 他固體制劑獲得所需的崩解度。然而，對于水難溶性物質，在制成藥物制劑后僅考慮利用輔 料提高其崩解度是不夠的，水難溶性藥物的崩解度不能很好的反映藥物在體內的生物利用 度，對藥物制劑進行溶出度的研究是必要的。制劑的處方、工藝等會影響藥物的溶出度，但 是影響藥物溶出的重要因素是藥物本身的理化性質，特別是藥物本身的溶解度，因此，為了 獲得較好溶出度和生物利用度的制劑，通過提高藥物本身溶解度來實現是必要的。
[0004] CN102482235A中公開了新利司他晶型A和晶型B，并公開晶型A和晶型B的X-射 線粉末衍射數據，從其X-射線粉末衍射數據可知，晶型A和晶型B不同于本發明所保護的 晶體。該專利公開了晶型A和晶型B具有高穩定性、低毒性的技術效果，但并未公開相關實 驗數據。另外，CN102482235A公開的新利司他晶型A和晶型B并未解決新利司他溶解度低 的技術問題。
[0005] 物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內部或分子間鍵合方式發生改變，致 使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。同一藥物的不同晶體在外觀、溶 解度、熔點、溶出度等方面可能顯著不同，而不同晶體由于溶解度和溶出度不同，從而影響 藥物的生物利用度和吸收，進而導致臨床藥效差異。藥物晶體是影響藥品質量因素之一，它 對藥物制劑的制備以及制劑的穩定性、溶出度及生物利用度等有著不可忽視的影響，因此， 為獲得安全、有效、可供臨床使用的活性成分，對藥物化合物晶體的研究是必要的。
[0006] 綜上所述，現有技術中迫切需要對新利司他晶體的研究，提供一種溶解度高，穩定 性好的新利司他晶體。
【發明內容】
[0007] 本發明通過大量實驗，提供一種具有較好溶解度和穩定性的新利司他晶體。在對 新利司他晶體進行研究中發現，在磷酸鹽緩沖介質中，新利司他晶體II相對于市售原料藥 具有較好的溶解度，并且對新利司他晶體II進行穩定性研究，發現晶體II具有較好的穩定 性，在儲存過程中受外界條件影響較小，不易發生轉晶，能夠很好的保持其結晶形態。本發 明還提供了一種制備新利司他晶體II的方法，所用方法能夠高產率、高純度的制備上述晶 體，并且制備條件簡單、易控制，適合工業化大規模生產。
[0008] 本發明提供一種新利司他晶體II，該晶體II以20角度表示的X-射線粉末衍 射在 3.9±0.2°、7.8±0.2°、12.7±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、 24.5±0.2°、25.3±0.2° 處有特征峰。
[0009] 上述X-射線粉末衍射數據中±0. 2°為測量誤差。
[0010] 本發明還提供一種制備新利司他晶體II的方法，包括如下步驟： (1) 將新利司他溶于二氯甲烷； (2) 除去二氯甲烷，干燥； (3) 得新利司他晶體II。
[0011] 本發明將新利司他溶于二氯甲烷，再通過外界條件快速除去二氯甲烷，使新利司 他在外界條件作用下快速形成新利司他晶體II。上述方法中采用旋蒸法除去二氯甲烷，在 旋蒸條件下能形成純度和產率較高的晶體II。為了使新利司他較好的溶于二氯甲烷，使步 驟（1)中新利司他在溫度為30°C -50°C下溶于二氯甲烷。
[0012] 本發明還提供一種藥物組合物，包含上述新利司他晶體II及藥學上可接受的輔 料。
[0013] 上述藥學上可接受的輔料包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。
[0014] 上述藥物組合物包括： 新利司他晶體II 120份 稀釋劑 300-400份 粘合劑 8-15份 崩解劑 30-50份 潤滑劑 1-4份。
[0015] 上述藥物組合物中稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、淀粉、磷酸 氫鈣、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸鈣、碳酸鈣；粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、聚維酮；崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低 取代羥丙基纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉。
[0016] 該藥物組合物采用本領域技術人員熟知的常規方法即可制得，例如包括干法制粒 法、濕法制粒法、直接壓片法等。
[0017] -種含有上述新利司他晶體II的藥物組合物，其在制備預防或治療肥胖癥疾病的 藥物中的應用。
【附圖說明】
[0018] 圖1新利司他晶體II的X-射線粉末衍射圖譜(實施例1) 圖2新利司他晶體II的穩定性試驗的X-射線粉末衍射圖譜(實施例1) 上述X-射線粉末衍射圖譜的測定條件為：輻射，石墨單色器，2-theta掃描范圍 3~80°，掃描速度8° /分，步長0. 02°，發散狹縫DS=1°，接收狹縫RS=0. 15mm，散射狹縫 SS=1° 〇
[0019] 圖2為實施例1新利司他晶體II在高溫（60°C)、高濕（RH92. 5%)條件下放置10天 后測得的X-射線粉末衍射圖譜，從圖1與圖2對比得出，新利司他晶體II在經過穩定性試 驗后，其X-射線粉末衍射圖譜特征峰的峰位置及相對強度相同，說明新利司他晶體II在高 溫、高濕情況下未發生轉晶的情況，具有較好的穩定性。
[0020] 上述對比圖1與圖2相同，是指本領域技術人員在將圖1與圖2對比后，在誤差范 圍內相同。
【具體實施方式】
[0021] 實施例1 取300mg新利司他于適當體積的圓底燒瓶中，加入30mL二氯甲烷，在30°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質，在溫度40°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得293mg新利司他晶體II，產率97. 7%，純度99. 6%。
[0022] 經測定，其所得新利司他晶體II的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，其中在2 0 角為：3.9±0.2°、7.8±0.2°、12.7±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、 24.5±0.2°、25.3±0.2° 處有特征峰。
[0023] 實施例2 取500mg新利司他于適當體積的圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，在50°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質，在溫度42°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得487mg新利司他晶體II，產率97. 4%，純度99. 9%。其X-射線粉末衍射圖譜數據同實 施例1。
[0024] 實施例3 取400mg新利司他于適當體積的圓底燒瓶中，加入40mL二氯甲烷，在45°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質，在溫度43°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得387mg新利司他晶體II，產率96. 8%，純度99. 9%。其X-射線粉末衍射圖譜數據同實 施例1。
[0025] 實施例4 取300mg新利司他于適當體積的圓底燒瓶中，加入40mL二氯甲烷，在40°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質，在溫度45°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得292. 5mg新利司他晶體II，產率97. 5%，純度99. 9%。其X-射線粉末衍射圖譜數據同 實施例1。
[0026] 實施例5 取400mg新利司他于適當體積的圓底燒瓶中，加入30mL二氯甲燒，在35°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質，在溫度40°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得388mg新利司他晶體II，產率97. 0%，純度99. 9%。其X-射線粉末衍射圖譜數據同實 施例1。
[0027] 溶解性試驗 分別取約5mg實施例1-5所得新利司他晶體II樣品與市售原料藥晶體，分別與10. 41mg 甘露醇混合，放入l〇ml容量瓶中，加入磷酸鹽緩沖溶液（pH=6. 8)，超聲溶解并定容，過夜。 采用HPLC測定飽和溶解度，以所得峰面積進行比較，具有如下數據：
由以上試驗數據可知，本發明所得新利司他晶體II相對于市售原料藥的溶解度明顯提 高，有助于改善新利司他藥物制劑的溶出，增加其生物利用度。
[0028] 實施例6 將120g新利司他晶體II與286g甘露醇、72g微晶纖維素、10g羥丙基纖維素、38g交聯 羧甲基纖維素鈉、2g硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片。
[0029] 實施例7 將120g新利司他晶體II與325g山梨醇、75g預膠化淀粉、15g羥丙基甲基纖維素、50g 交聯聚維酮、2g微粉硅膠混合均勻，干法制粒，整粒，過篩，加入2g硬脂酸鎂，壓片。
[0030] 實施例8 將120g新利司他晶體II與230g甘露醇、70g乳糖、8g羥丙基纖維素、30g羧甲基淀粉 鈉、1 g硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片。
【主權項】
1. 一種新利司他晶體II，其特征在于，所述新利司他晶體II以2 Θ角度表示的χ-射 線粉末衍射數據在 3·9±0·2°、7·8±0·2°、12·7±0·2°、18·2±0·2°、20·2±0·2°、 23·7±0·2°、24·5±0·2°、25·3±0·2° 處有特征峰。2. -種制備權利要求1所述新利司他晶體II的方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將新利司他溶于二氯甲烷； (2) 除去二氯甲烷，干燥； (3) 得新利司他晶體II。3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟（1)中新利司他溶于二氯甲烷的 溫度為 30°C -50°C。4. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟（2)中采用旋蒸法除去二氯甲 燒。5. -種藥物組合物，包含權利要求1所述新利司他晶體II及藥學上可接受的輔料。6. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的輔料包括稀 釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。7. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括： 新利司他晶體II 120份 稀釋劑 300-400份 粘合劑 8-15份 崩解劑 30-50份 潤滑劑 1-4份。8. 根據權利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物中稀釋劑選自微晶 纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、淀粉、磷酸氫鈣、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸鈣、碳酸鈣；粘 合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮；崩解劑選自交聯羧 甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬 脂酸、二氧化硅、滑石粉。9. 一種含有權利要求1-4所述新利司他晶體II的藥物組合物，其在制備預防或治療肥 胖癥疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/04GK106032363SQ201510116929
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月18日
【發明人】林國良, 周浩輝, 吳堯, 耿玉先, 產運霞, 李 泳
【申請人】北京萬生藥業有限責任公司