一種柳氮磺吡啶的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及柳氮磺技術領域，具體為一種柳氮磺吡啶的合成工藝，本發明采用如下技術方案：式I所示的化合物或其鹽與式II所示的化合物或其鹽進行反應制備得到式III化合物，其中R為氫原子、烷基、環烷基、苯基、芳烷基；R2為氫，COR3，R3為烷基，芳基，芳烷基。采用本發明的技術方案，可以不需要嚴格的控制反應溫度，并且會避免產生不穩定的重氮鹽，從而避免副產物的產生，利用本發明的技術方案，產物柳氮磺吡啶可以通過簡單處理直接析出，反應收率高，可以得到90％以上的收率。
【專利說明】
一種柳氮磺吡啶的合成工藝
技術領域
[0001] 本發明涉及柳氮磺啦啶領域，特別涉及柳氮磺啦啶的合成工藝領域。
【背景技術】
[0002] 柳氮磺吡啶別名為5-[對_(2_吡啶胺磺酰基）苯]偶氮水楊酸，具有如下結構：
[0003]
[0004] 其是用于治療炎癥性腸病的磺胺類抗菌藥。口服后被腸內細菌裂解成5-氨基水 楊酸和磺胺吡啶。5-氨基水楊酸與腸壁結締組織絡合后較長時間停留在腸壁組織中起到抗 菌消炎和免疫抑制作用。
[0005] 目前柳氮磺吡啶的合成主要以磺胺吡啶（I)為原料，
[0006]
[0007] 亞硝酸鈉為重氮化試劑，在水相中經重氮化反應后再與水楊酸耦合而得，例如可 以參見W02002018330中提供的制備方法；也有以亞硝酸異戊酯為重氮化試劑，反應在有 機溶劑中進行，例如可以參見Apoptosis 2005, 10 (3)，481-491中提供的方法，但目前的合 成方法均存在反應時間長，局部反應過熱，需嚴格控制反應溫度，重氮鹽容易發生水解等問 題，產生副產物，致使柳氮磺吡啶的收率低。
[0008] 合成化學20 (4)，524-526, 2012在這些文獻的基礎上進行了改進，使得反應收率 得到了提高，但是其提供的方法需要在管式反應器中進行，這在工業化大生產中就存在諸 多的限制，并且從其公開的對比試驗可以看出，該溫度對該反應收率會產生影響，前文也提 到溫度高，重氮鹽容易發生水解，并且與亞硝酸鈉的反應是放熱的，故在反應中需嚴格控制 反應液溫度，確保溫度不過高，因此對溫度的要求較高。
[0009] 因此有必要開發新的柳氮磺制備工藝，以解決現有技術中存在的問題。
【發明內容】
[0010] 為了解決現有技術中存在的問題，本發明采用如下技術方案：
[0011] 式I所示的化合物或其鹽與式II所示的化合物或其鹽反應制備得到式III所示 的化合物，
[0013] 其中R為氫原子、烷基、環烷基、苯基、芳烷基；R2為氫，COR 3, R3為烷基，芳基，芳烷 基。
[0014] 所述烷基優選為Ci-Q的烷基，具體可以為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 基，叔丁基。
[0015] 所述芳基優選為苯基，取代苯基，所述取代苯基可以為氯代苯基，溴代苯基等。
[0016] 所述芳烷基優選為芐基，取代芐基，所述的取代芐基可以為氯代芐基，溴代苯基 等。
[0017] 所述鹽為無機酸鹽、有機酸鹽或無機堿鹽。
[0018] 優選的，所述鹽為鹽酸鹽，硫酸鹽，醋酸鹽或鈉鹽。
[0019] 優選的本發明采用如下技術方案：
[0020] 式I所示的化合物或其鹽與式II所示的化合物或其鹽在酸性條件下進行反應制 備得到式III化合物。
[0021] 其中所述酸為鹽酸，R4C00H，硫酸，硝酸，磷酸，氫溴酸，高氯酸或氫碘酸，其中所述 心為C fC6烷基。
[0022] 優選的所述R4為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基。
[0023] 所述的酸優選為鹽酸，醋酸，硫酸；
[0024] 所述反應溫度優選為0°C至回流溫度；
[0025] 該反應可以使用也可以不使用反應溶劑，當使用反應溶劑時，反應溶劑可以選自 醇類溶劑，如甲醇，乙醇，異丙醇等；酮類溶劑，丙酮等；醚類溶劑，如甲基叔丁基醚，乙醚 等；酰胺類溶劑，如DMF，DBU等；砜類溶劑，如二甲基亞砜等。
[0026] 利用該方法可以不需要嚴格的控制反應溫度，可以避免重氮鹽的產生，從而可以 有效的減少反應副產物。
[0027] 進一步的，本發明采用如下技術方案：
[0028] 式I所示的化合物或其鹽與式II所示的化合物或其鹽在溶劑存在下，在中性或堿 性條件下制備得到式III化合物。
[0029] 其中所述的溶劑優選為酰胺類溶劑，如DMF，DBU等；砜類溶劑，如二甲基亞砜等。
[0030] 當加入溶劑后，可以使反應底物充分的分散在溶劑中，并且使反應底物充分的接 觸，促使反應完全，從而可以提高反應收率。
[0031] 進一步的，本發明采用如下技術方案：
[0032] 將式I所示的化合物加入酸中，滴入式II所示的化合物，得到式III化合物，其中 所述的式II化合物是溶解在溶劑中的。
[0033] 優選的技術方案中包括加入水的步驟，加入水后，反應底物式I化合物能夠更好 的溶解，并且可以有效的縮短反應時間。
[0034] 上述的技術方案中，反應溫度優選為20-55 °C。
[0035] 優選的，所述式I化合物與所述酸的摩爾用量比為1 : (2~6)。
[0036] 利用上述技術方案，反應產物可以直接從反應液中析出。
[0037] 進一步地，本發明包括如下步驟：
[0038] 式III所示的化合物經水解制備得到柳氮磺吡啶，
[0039]
[0040] R為烷基、環烷基、苯基、芳烷基；R2為氫，C0R 3, R3為烷基，芳基，芳烷基。
[0041 ] 所述的水解條件可以為酸性條件，也可以為堿性條件。
[0042] 所述的形成酸性條件的酸可選自鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸等。
[0043] 所述的形成堿性條件的堿可選自氫氧化鈉，氫氧化鉀等。
【具體實施方式】
[0044] 為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體 的實施方式并不是對本發明的內容所做的限制。
[0045] 實施例1 :柳氮磺吡啶的制備
[0047] 20~25°C下將式I化合物（2g，8mmol)加到2-20ml水里攪拌下加入鹽酸（1. 62g 16mmol)攪拌溶解，升溫至30~35°C保溫。再30~35°C滴加入式II (1. 34g，8mmol)的甲 醇（10-50ml)溶液，滴畢升溫至45~50°C保溫反應至反應完全。保溫畢，冷卻至10~15°C 抽濾，抽干烘料，得柳氮磺吡啶2. 96g，HPLC純度98. 9 %。
[0048] 實施例2 :柳氮磺吡啶的制備
[0049]
[0050] 20~25°C下將式I化合物（2g，8mmol)加到20ml水里攪拌下加入醋酸（1. 09g， 18mmol)攪拌溶解，升溫至30~35°C保溫。再30~35°C滴加入式II (1. 34g，8mmol)的甲 醇（20ml)溶液，滴畢升溫至45~50°C保溫至反應完全。保溫畢，冷卻至10~15°C抽濾， 抽干烘料，得柳氮磺吡啶2. 87g。
[0051] 實施例3 :柳氮磺吡啶的制備
[0053] 20~25°C下將式I化合物（2g，8mmol)加入醋酸（2. 9g，48mmol)攪拌，升溫至 30~35°C。再30~35°C滴加入式II(1.34g，8mmol)的甲醇（20ml)溶液，滴畢，升溫至 45~50°C保溫反至反應完全。保溫畢，冷卻至10~15°C抽濾，，抽干烘料，得柳氮磺吡啶 2. 66g〇
[0054] 實施例4 :柳氮磺吡啶的制備
[0056] 將式 I 化合物（2g, 8mmol)，式 II (1. 34g，8mmol)，鹽酸（1. 62g 16mmol)加到 20ml 甲苯中，于45~50°C保溫至反應完全。保溫畢，冷卻至10~15°C抽濾，抽干烘料，得柳氮 磺吡啶2. 85g。
[0057] 實施例5 :柳氮磺吡啶的制備
[0058]
[0059] 將式I化合物的鹽酸鹽（2. 56g，8mmol)，式II的二鈉鹽（1.47g，8mmol)，加到20ml 水中，再加入鹽酸，反應在酸性下于45~50°C保溫至反應完全。保溫畢，冷卻至10~15°C 抽濾，淋洗，抽干烘料，得柳氮磺吡啶2. 2g。
[0060] 實施例6 :柳氮磺吡啶的制備
[0062] 20~25°C下將式I化合物（2g，8mmol)加到2-20ml水里攪拌下加入精制鹽酸 (1. 62gl6mmol)，升溫至30~35°C保溫，再30~35°C滴加入式II甲酯化合物（1. 4g，8mmol) 的甲醇（10-50ml)溶液，滴畢升溫至45~50°C保溫反應至反應完全。保溫畢，冷卻至10~ 15°C抽濾，抽干烘料，得甲酯的化合物III為2. 5g。
[0063] 甲酯的化合物III2. 5g在溶解于20ml的DMF加入2g液堿，溶液升溫回流水解至 反應完全，冷卻至10~15°C加入鹽酸調節PH至2~3,再加入水析出物料為柳氮磺吡啶， 10~15°C保溫lOmin,抽濾，淋洗，烘干得到柳氮磺B比啶2. lg。
【主權項】
1. 一種柳氮橫化晚的制備方法，式I所示的化合物或其鹽與式II所示的化合物反應制 備得到柳氮橫化晚，其中R為氨原子、烷基、環烷基、苯基、芳烷基；Rz為氨，CORs, Rs為烷基，芳基，芳烷基。2. 根據權利要1所述的制備方法，所述鹽為無機酸鹽、有機酸鹽或無機堿鹽。3. 根據權利要求1所述的制備方法，所述鹽為鹽酸鹽，硫酸鹽，醋酸鹽或鋼鹽。4. 根據權利要求1所述的制備方法，進一步包括步驟： 式III化合物經水解制備得到柳氮橫化晚，其中R為烷基、環烷基、苯基、芳烷基；Rz為氨，CORs, Rs為烷基，芳基，芳烷基。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其中所述式I化合物或其鹽與所述式II化合物或 其鹽在溶劑存在下，在酸性條件下制備得到式III化合物，其中所述溶劑選自醇類溶劑，酬 類溶劑，酸類溶劑，酷胺類溶劑或諷類溶劑或其中任意兩種及兩種W上溶劑的混合溶劑。6. 根據權利要求1所述的制備方法，其中所述式I化合物或其鹽與式II所示的化合物 或其鹽在溶劑存在下，在中性或堿性條件下進行反應，得到式III化合物，所述溶劑選自酷 胺類溶劑或諷類溶劑。7. 根據權利要求1-6任一權利要求所述的制備方法，進一步的包括加入水的步驟。8. 根據權利要求5所述的制備方法，其中所述酸為鹽酸，R4COOH，硫酸，硝酸，憐酸，氨漠 酸，高氯酸或氨艦酸，其中所述Ra為C I-Ce烷基。9. 根據權利要求5所述的制備方法，其中所述酸為鹽酸或硫酸。10. 根據權利要求1-3任一權利要求所述的制備方法，所述的反應溫度為(TC至回流溫 度。
【文檔編號】C07D213/76GK106032358SQ201510117738
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月18日
【發明人】朱國良, 羅力軍, 鄭輝, 邱志超
【申請人】浙江九洲藥業股份有限公司