2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯及其制備方法，其中所述制備方法包括如下步驟：1)在反應容器中，將反-2-(2-硝基烯基)苯酚和三乙胺溶于有機溶劑中，形成反-2-(2-硝基烯基)苯酚溶液；2)將苯甲酰硝基甲烷加入到所述反-2-(2-硝基烯基)苯酚溶液中進行反應；3)反應結束后，用萃取溶劑萃取反應液，并收集有機層；4)洗滌所述有機層，干燥，然后減壓蒸餾制得2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯粗品；5)純化所述2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯粗品得到2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯的純品。所述制備方法中原料易得，條件溫和，操作簡便，產率高且后處理方便。
【專利說明】
2- (1,3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于有機合成方法學領域，特別涉及有機合成中間體脂肪族硝基化合物的 合成方法。
【背景技術】
[0002] 硝基化合物是烴分子中的氫原子被硝基_N02取代而生成的化合物，通式R-N0 2或 Ar-N02 (R為烷基，Ar為芳基）。按烴基的不同，可以分為脂肪族硝基化合物和芳香族硝基化 合物。硝基的結構是對稱的，兩個氧原子與氮原子之間的距離相等，都是1.21埃。它是兩 個相等的路易斯結構的共振雜化體。在自然界中，目前已知的脂肪族硝基化合物僅有兩種： 真菌和植物（木藍）中發現的3 -硝基丙酸，以及白蟻中發現的化合物硝基十五烯。
[0003] 在有機化學中，硝基化合物是一類非常重要的化合物，因而在有機合成中如何利 用這些化合物也引起了有機化學家的廣泛關注。硝基化合物在還原劑的作用下，產生多 種還原產物，有機分子中引入硝基后，常帶有顏色，如硝基染料萘酚黃S等。有些有機化合 物中引入多個硝基后，可增加氧化性能，成為有爆炸性的物質，例如，2, 4, 6 -三硝基甲苯 (TNT)和1，3, 5 -三硝基苯（TNB)等都是烈性炸藥。有些化合物中引入硝基后能產生特殊 的香味，例如，在叔丁苯的多硝基化合物中，有些具有類似麝香的香味，可以用作化妝品的 定香劑，如葵子麝香、二甲苯麝香等。硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙烷在工業中可以通過丙 烷和硝酸進行氣相反應制備。硝基甲烷在實驗室中可通過氯乙酸鈉和亞硝酸鈉反應制備， 反應副產碳酸氫鈉和氯化鈉。硝基化合物還是一系列很重要的有機合成中間體，以其為原 料可以合成很多重要的醫藥產品、染料、農用化學品等，硝基化合物的合成和開發研究對于 新藥的開發、復雜化合物的合成和某些天然產物的全合成都具有很大的意義。
【發明內容】
[0004] 本發明第一個要解決的技術問題是提供2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯 酯，該苯甲酸苯酯可用做合成的中間體，用來合成藥物雜環吡唑。
[0005] 本發明的另一個目的在于提供一種2- (1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的 制備方法。
[0006] 為達到上述第一個目的，本發明提供一種2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸 苯酯，其具有如式（I )所示的結構：
[0007] 式（I )
[0008]
[0009] 其中 R = H，C1 或 Br。
[0010] 為達到上述第二個目的，本發明采用下述技術方案：
[0011] 2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯制備方法，包括如下步驟：
[0012] 1)在反應容器中，將反-2-(2-硝基烯基）苯酚和三乙胺溶于有機溶劑中，形成 反-2-(2-硝基烯基）苯酚溶液；
[0013] 2)將苯甲酰硝基甲烷加入到所述反-2-(2_硝基烯基）苯酚溶液中進行反應；
[0014] 3)反應結束后，用萃取溶劑萃取反應液，并收集有機層；
[0015] 4)洗滌所述有機層，干燥，然后減壓蒸餾制得2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲 酸苯酯粗品；
[0016] 5)純化所述2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯粗品得到2-(1，3-二硝基 丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的純品。
[0017] 所述反-2- (2-硝基烯基）苯酚，如式（II )所示：
[0018] 式（II )
[0019]
[0020] 其中R = H，C1或Br，當R = H時，為反-2-(2-硝基烯基）苯酚；當R = C1時，為 反_5_氣_2_ (2_硝基烯基）苯酸；當R = Br時，為反_5_漠_2_ (2_硝基烯基）苯酸。
[0021] 優選地，反-2- (2-硝基烯基）苯酚和苯甲酰硝基甲烷的摩爾的比為1:2-3:1，更優 選地，反-2_(2-硝基烯基）苯酚和苯甲酰硝基甲烷的摩爾的比為1:1。優選地；三乙胺的 摩爾量為反-2-(2-硝基烯基）苯酚摩爾量的5-20 %，更優選地為10 %。
[0022] 溶解反-2- (2-硝基烯基）苯酚和三乙胺的溫度為20-60 °C，優選為25-45 °C，更優 選地為室溫。所述溶劑為四氫呋喃、乙腈、或兩種溶劑的混合溶劑。
[0023] 苯甲酰硝基甲烷加入到所述反-2-(2_硝基烯基）苯酚溶液后即發生反應，為了 提高產物的效率，反應過程中需要攪拌，優選地，反應時間為5-15h，更優選地，反應時間為 8-12h，在此時間范圍內，合成反應完全，副反應少；優選地，反應溫度為25-45°C，更優選 地，反應溫度為_25°C，溫度升高使得副反應增多，產率降低，溫度過低，則基本不發生反應， 只有痕量的產物。
[0024] 優選地，反應結束后可先檢測產物，然后再用萃取溶劑萃取反應液。優選地，所述 檢測方法為快速薄層層析法（TLC)。
[0025] 優選地，所述萃取溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯，優選地萃取次數為1-5次。
[0026] 優選地，洗滌所述有機層的溶液為飽和氯化鈉溶液。
[0027] 優選地，所述2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯粗品的純化方法為硅膠 柱分離或重結晶。
[0028] 本合成方法的反應式如下：
[0029]
[0030] 其中三乙胺為催化劑，具體反應機理如下：
[0031]
[0032] 本發明的再一個目的在于提供一種2- (1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的 用途。該脂肪族1，3-二硝基化合物2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯作為有用 的合成中間體，可以用來合成藥物雜環吡唑。
[0033] 本發明的有益效果如下：
[0034] 合成方法原料易得，條件溫和，操作簡便，后處理方便。本發明提供的2-(1，3-二 硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的制備方法簡單高效。
【附圖說明】
[0035] 下面結合附圖對本發明的【具體實施方式】作進一步詳細的說明。
[0036] 圖1示出本發明實施例1的2-(1，3_二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的核磁譜 圖 1H NMR〇
[0037] 圖2示出本發明實施例1的2-(1，3_二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的化學位 移在7. 72-7. 42之間的放大的核磁譜圖1H NMR
[0038] 圖3示出本發明實施例1的2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的質譜圖。
[0039] 圖4示出本發明實施例1的2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的HMBC 譜圖。
[0040] 圖5示出本發明實施例1的2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的HMBC 碳氫相關分析圖表。
【具體實施方式】
[0041] 為了更清楚地說明本發明，下面結合優選實施例和附圖對本發明做進一步的說 明。附圖中相似的部件以相同的附圖標記進行表示。本領域技術人員應當理解，下面所具 體描述的內容是說明性的而非限制性的，不應以此限制本發明的保護范圍。
[0042] 實施例1 :2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0043] 在10ml的反應容器中，室溫下將反-2-(2-硝基烯基）苯酚0. 5mmol，約0. 083g，三 乙胺0. 05mmol，約0. 005g，溶于四氫咲喃（2mml)中，在室溫下攪拌30min，然后加入等摩爾 量的苯甲酰硝基甲烷，約0. 〇83g，室溫下繼續攪拌約12h，反應結束后，二氯甲烷或乙酸乙 酯萃取三次，收集有機層，經過飽和食鹽水洗滌，干燥劑干燥，然后經減壓蒸餾得到粗品，粗 品經過硅膠柱分離或者重結晶純化得到純品為淡黃色固體2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基） 苯甲酸苯酯，產率：70%。產物核磁譜圖如圖1和圖2所示。
[0044] 4 NMR (400MHz，CDC13) S 8. 24 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 72 - 7. 68 (m，1H)，7. 57 (t，J =8. 0Hz, 2H), 7. 44 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 32 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 29 - 7. 26 (m, 2H), 4. 83 - 4. 73 (m, 4H), 4. 59 - 4. 52 (m, 1H) ARMS (ESI+)計算值：C16H14N20 6, [M+Na]+ : 353. 0744?發現值： 353.0742。
[0045] 實施例2 :2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0046] 在101111的反應容器中，室溫下將反-2-(2-硝基烯基）苯酚0.5111111〇1，約0.083 8， 三乙胺0. 05mmol，約0. 005g，溶于乙腈（2mml)中，在室溫下攪拌30min，然后加入等摩爾量 的苯甲酰硝基甲烷，約0. 〇83g，室溫下繼續攪拌約12h，反應結束后，二氯甲烷或乙酸乙酯 萃取三次，收集有機層，經過飽和食鹽水洗滌，干燥劑干燥，然后經減壓蒸餾得到粗品，粗品 經過硅膠柱分離或者重結晶純化得到純品為淡黃色固體2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯 甲酸苯酯，產率：85%。
[0047] 實施例3 :2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0048] 在101111的反應容器中，室溫下將反-2-(2-硝基烯基）苯酚0.5111111〇1，約0.083 8， 三乙胺0. 05mmol，約0. 005g，溶于乙腈（2mml)中，升溫至50°C攪拌30min，然后加入等摩爾 量的苯甲酰硝基甲烷，約0. 〇83g，50°C繼續攪拌約8h，反應結束后，二氯甲烷或乙酸乙酯萃 取三次，收集有機層，經過飽和食鹽水洗滌，干燥劑干燥，然后經減壓蒸餾得到粗品，粗品經 過硅膠柱分離或者重結晶純化得到純品為淡黃色固體2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲 酸苯酯，產率：45%。
[0049] 實施例4 :5-氯-2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0050] 在10ml的反應容器中，室溫下將反-5-氯-2-(2-硝基烯基）苯酚0.5mmol，約 0. lg，三乙胺0. 05mmol，約0. 005g，溶于乙腈（2mml)中，在室溫下攪拌30min，然后加入等摩 爾量的苯甲酰硝基甲烷，約〇.〇83g，室溫下繼續攪拌約12h，反應結束后，二氯甲烷或乙酸 乙酯萃取三次，收集有機層，經過飽和食鹽水洗滌，干燥劑干燥，然后經減壓蒸餾得到粗品， 粗品經過硅膠柱分尚純化得到純品為黃色油狀體5_氣_2_ (1，3_二硝基丙烷基_2_基）苯 甲酸苯酯，產率：81%。Rf= 0.30(1:5乙酸乙酯：石油醚）。
[0051] 4 NMR(400MHz，（CD3)2S0) S 8. 11 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 79(s，1H)，7. 69(t，J =8.0Hz，1H)，7.56 (t，J = 8.0Hz，2H)，7.40 (d，J = 8.0Hz，1H)，7.33 (d，J = 8. 0Hz, 1H), 4. 98 (dd, J = 14. 0, 6. 0Hz, 2H), 4. 90 (dd, J = 14. 0, 10. 0Hz, 2H), 4. 56 -4. 49(m, 1H). HRMS(ESI+)計算值 [M-H] :363. 0389.發現值：363. 0385。
[0052] 實施例5 :5_溴-2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0053] 在10ml的反應容器中，室溫下將反-5-溴-2-(2-硝基烯基）苯酚0.5mmol，約 0. 122g，三乙胺0. 05mmol，約0. 005g，溶于乙腈（2mml)中，在室溫下攪拌30min，然后加入等 摩爾量的苯甲酰硝基甲烷，約0. 〇83g，室溫下繼續攪拌約12h，反應結束后，二氯甲烷或乙 酸乙酯萃取三次，收集有機層，經過飽和食鹽水洗滌，干燥劑干燥，然后經減壓蒸餾得到粗 品，粗品經過硅膠柱分離純化得到純品為黃色油狀體5-溴-2- (1，3-二硝基丙烷基-2-基） 苯甲酸苯酯，產率：83%。Rf= 0.22(1:5乙酸乙酯：石油醚）。
[0054] :H NMR(400MHz, (CD3)2S0) 8 8.20 (d,J = 8. 0Hz, 2H) , 7. 99 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 80 (t, J = 6. 0Hz, 1H), 7. 67 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 64 - 7. 61 (m, 1H), 7. 36 (d, J =8. 0Hz, 1H), 5. 06(dd, J = 14. 0, 6. 0Hz, 2H), 4. 97 (dd, J = 16. 0, 8. 0Hz, 2H), 4. 63 - 4. 56(m, 1H). HRMS(ESI+)計算值：C16H13BrN20 6, [M-H] :406. 9873.發現值：406. 9872。
[0055] 實施例6 :啦唑的合成
[0056] 在30ml的反應容器中，室溫下將2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯 2mmol,約0. 66g，溶解在10ml的乙醇中，然后邊攪拌邊加入水合肼10ml，室溫下繼續攪拌 12h，反應結束后，經減壓蒸餾得到粗品，粗品經過硅膠柱分離純化得到純品為2-(1_氫吡 唑）基苯甲酸苯酯（展開劑乙酸乙酯：石油醚1:5)，產率：77%。
[0057] 顯然，本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而并非是對 本發明的實施方式的限定，對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可 以做出其它不同形式的變化或變動，這里無法對所有的實施方式予以窮舉，凡是屬于本發 明的技術方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明的保護范圍之列。
【主權項】
1. 2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯醋，其特征在于，其具有如式（I )所示的 結構式（I ): 其中R = H，Cl或化。2. -種2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯醋的制備方法，其特征在于包括W下 步驟： 1) 在反應容器中，將反-2-(2-硝基締基）苯酪和=乙胺溶于有機溶劑中，形成 反-2-(2-硝基締基）苯酪溶液； 2) 將苯甲酯硝基甲燒加入到所述反-2-(2-硝基締基）苯酪溶液中進行反應； 3) 反應結束后，用萃取溶劑萃取反應液，并收集有機層； 4) 洗涂所述有機層，干燥，然后減壓蒸饋制得2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯 醋粗品； 5) 純化所述2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯醋粗品得到2-(1，3-二硝基丙烷 基-2-基）苯甲酸苯醋的純品。 所述反-2-(2-硝基締基）苯酪，如式（II )所示： 或:(in其中R = H，Cl或化。3. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：反-2-(2-硝基締基）苯酪和苯甲酯硝 基甲燒的摩爾比為1:2-3:1。4. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：反-2-(2-硝基締基）苯酪和苯甲酯硝 基甲燒的摩爾比為1:1。5. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于乙胺的摩爾量為反-2-(2-硝基締 基）苯酪摩爾量的5-20%。6. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于乙胺的摩爾量為反-2-(2-硝基締 基）苯酪摩爾量的10%。7. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑為四氨巧喃、乙臘、或者 兩者的混合溶劑。8. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：反應時間為5-15小時。9. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：萃取溶劑為二氯甲燒或乙酸乙醋。10. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟5)所述純化方法為硅膠柱分離 或重結晶。
【文檔編號】C07C201/12GK106032352SQ201510116585
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月17日
【發明人】王乃興, 張偉
【申請人】中國科學院理化技術研究所