作為用于治療阿爾茨海默病的bace1抑制劑的2-氨基-3，5，5-三氟-3，4，5，6-四氫吡啶的制作方法

作為用于治療阿爾茨海默病的bace1抑制劑的2-氨基-3，5，5-三氟-3，4，5，6-四氫吡啶的制作方法
【專利摘要】本發明針對BACE1酶的新穎抑制劑。本發明的單獨方面針對包括所述化合物的藥物組合物以及這些化合物治療多種障礙，例如阿爾茨海默病的用途，對這些障礙而言Aβ沉積物的減少是有益的。
【專利說明】作為用于治療阿爾茨海默病的BA化1抑制劑的2-氨基-3,5,5- Ξ氣-3,4,5,6-四氨P比暗 發明領域
[0001] 本發明提供了充當BACE1抑制劑的化合物。本發明的單獨方面針對包括所述化合 物的藥物組合物W及運些化合物治療阿爾茨海默病的用途。
【背景技術】
[0002] 癡呆是臨床綜合征，其特征在于由不能通過正常衰老解釋的多個認知區缺陷、功 能顯著下降和不存在檐妄。另外，經常存在神經精神癥狀和局灶性神經發現。基于病因學， 將癡呆進一步分類。阿爾茨海默病(AD)是癡呆的最常見原因，其次是混合型AD和血管性癡 呆、血管性癡呆、路易體癡呆(DLB)W及額顛葉癡呆。
[0003] β-淀粉樣沉積物和神經原纖維纏結被認為是與AD相關的主要病理性表征，AD由記 憶、認知、推理、判斷W及取向的喪失表征。隨著疾病發展，還受影響的是運動、感覺和語言 能力，直到出現多種認知功能的整體缺損。β-淀粉樣沉積物主要是A朗太的凝集體，該凝集體 轉而是作為0-成淀粉樣途徑的一部分的淀粉樣前體蛋白（APP)蛋白水解的產物，Αβ膚產生 自一種或多種丫-分泌酶在C-末端裂解ΑΡΡ并且β-分泌酶(BACE1)在Ν-末端裂解ΑΡΡ，該β-分 泌酶又稱天冬氨酷蛋白酶2。BACE1活性與自ΑΡΡ生成A削太直接相關。
[0004] 研究表明BACE1的抑制妨礙Αβ膚的產生。此外，BACE1與其底物APP共定位于高爾基 體和胞吞區室中（威廉M(Willem Μ)等人，細胞與發育生物學研討會（Semin. Cell Dev.Biol)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已經證實了不存在淀粉樣蛋白膚形成，同時 運些動物是健康且能育的（大野Μ(化no M)等人，疾病神經生物學(Neurobiol.Dis.)，2007， 26,134-145)。過量表達ΑΡΡ小鼠中的BACE1遺傳消除已經證實了不存在斑塊形成W及認知 缺陷的逆轉(大野M(0hno Μ)等人，神經元(Neuron); 2004,41,27-33)。在散發性AD患者的腦 中BACE1水平是升高的（漢佩爾化ampel)和沈(Shen)，臨床與實驗室研究斯堪的納維亞雜志 (Scand.J.Clin.Lab.Invest.)2009，69,8-12)。
[0005] 運些聚合性發現表明，BACEl的抑制可W作為用于治療ADW及A的冗積的減少對其 而言有益的障礙的治療祀標。
[0006] 在溫哥華舉行的2012阿爾茨海默病協會國際會議(Alzheimer'S Association International Conference in化ncouver)中，若干藥物研發者通告了其處于臨床試驗中 的BACE1抑制劑。禮來制藥廠化li Lilly)科學家報告了已經進入II期研究的LY2886721的 臨床前研究。默克公司(Merck)展示了一系列詳細說明其BACE抑制劑MK-8931的I期研究的 海報，并且通告了單獨的III期研究的開始，運些研究將在罹患前驅阿爾茨海默病的人中測 試該化合物持續兩年。在過去的幾年中，已經公開了眾多針對BACE1抑制劑的專利申請。
[0007] 阿斯利康（AstraZeneca)于2012年10月通告了 AZD3839的發現，AZD3839是一種用 于治療AD的有效且選定的BACE1抑制劑臨床候選物（杰普遜，F. (Jeppsson，F.)等人，JBC， 2012，287,41245-41257)。導致發現AZD3839的努力被進一步描述于吉恩曼，T. (Ginman，Τ.) 等人，藥物化學雜志（Journal of Medicinal 化6111131:巧），2013,56,4181-4205中。吉恩曼 (Ginman)公開物描述了克服與AZD3839的發現與鑒定相聯系的問題。運些問題設及運些化 合物的弱的血腦屏障穿透性和P-糖蛋白介導的外排，從而導致缺乏腦暴露。
[000引吉恩曼(Ginman)原稿假定運些差異在很大程度上歸因于核屯、結構并且提供了結 構活性關系數據，其中根據核屯、亞型，將報道的化合物的體外特性給出于四個表中。在表4 中，描述了一系列含脈化合物，運些化合物從活性視角被認為是令人感興趣的。然而，數據 暗示含脈核屯、未展示出有利的血腦屏障穿透曲線。
[0009] 來自豪夫邁?羅氏公司（Hof fmann-La Roche )和錫耶納生物技術（Si ena Biotech)的研究人員也報道了含脈化合物的發現(沃爾特林，T.J(Woltering，T.J.)等人， 生物有機化學與醫藥化學通訊（Bioorg.Med. Chem丄ett.)2013，23，4239-4243)。發現運些 化合物(該文章中化合物17和18)不具有任何體內作用(野生型小鼠腦中缺少AM0減少）。
[0010] 發明概述
[ΟΟ?]與吉恩曼(Ginman)等人和沃爾特林，T. J(Wolte;ring，T. J.)等人的教導相反，諸位 發明人已經發現了一系列脈化合物，運些脈化合物是腦穿透的并且因此在外周給藥所述化 合物后能夠在腦中抑制BACE1。因此，本發明設及具有BACE1抑制活性的新穎化合物，設及其 制備，設及其醫學用途并且設及包括它們的藥劑。
[0012] 本發明的目的在于提供抑制BACE1的化合物。因此，本發明設及具有化學式I的化 合物。
[0013]
[0014] Ar選自下組，該組由W下各項組成：苯基、化晚基、喀晚基、化嗦基、咪挫基、化挫 基、1，2，4-Ξ挫基、嚷吩基、嚷挫基、嗯挫基、異嗯挫基、1，3，4-嚷二挫基、異嚷挫基、1，3，4- 嗯二挫基、1，2，4-嗯二挫基、巧咱基W及1，2，4-嚷二挫基并且其中該Ar任選地被一個或多 個面素、CN、&-C6烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、&-C6氣烷基或C廣C6烷氧基取代；
[0015] R堪C廣C3烷基或打-C3氣烷基；
[001 W R堪氨、面素、打-〔3氣烷基或。-〔3烷基;并且
[0017] R3是C1-C3烷基;或其藥學上可接受的鹽。
[0018] 本發明進一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的具有化學式I 的化合物W及藥學上可接受的載體。
[0019] 本發明提供了治療罹患阿爾茨海默病的受試者的方法，該方法包括向該受試者給 予治療有效量的具有化學式I的化合物。
[0020] 本發明是針對如在化學式I中定義的化合物用于生產治療阿爾茨海默病的藥劑的 用途。
[0021] 立即在下文提供本發明的另外的實施例：
[0022] 在一個實施例中，該化合物具有化學式la
[0023]
化學式la;
[0024] 或其藥學上可接受的鹽。
[0025] 在一個實施例中，r1是C出。
[0026] 在一個實施例中，R2是F或H。
[0027] 在一個實施例中，R3是C出。
[002引在一個實施例中，Ar任選地被一個或多個F、C1、CN、&-C3烷基、&-C3氣烷基或C廣C3 烷氧基取代。
[0029] 在一個實施例中，立體化學是(2R，5S)。
[0030] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的苯基。
[0031 ]在一個實施例中，Ar是任選地取代的化晚基。
[0032] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的喀晚基。
[0033] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的化嗦基。
[0034] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的咪挫基。
[0035] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的化挫基。
[0036] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的1，2，4-Ξ挫基。
[0037] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的嚷吩基。
[003引在一個實施例中，Ar是任選地取代的嗯挫基。
[0039] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的異嗯挫基。
[0040] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的1，3,4-嚷二挫基。
[0041 ]在一個實施例中，Ar是任選地取代的嚷挫基。
[0042] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的異嚷挫基。
[0043] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的1，3,4-嗯二挫基。
[0044] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的1，2,4-嗯二挫基。
[0045] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的巧咱基。
[0046] 在一個實施例中，Ar是任選地取代的1，2,4-嚷二挫基。
[0047] 在本發明的單獨實施例中，該化合物選自披露于實驗部分的示例化合物中的一 種。
[0048] 單獨實施例是針對藥物組合物，該藥物組合物包括該化合物或其藥學上可接受的 鹽W及藥學上可接受的載體。
[0049] 另一個實施例是針對治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予治療有效量的該 化合物。
[0050] 又另一個實施例是針對化合物用于生產治療阿爾茨海默病的藥劑的用途。
[0051] -個實施例是用于在療法中使用的化合物。
[0052] 又另一個實施例是針對用于在治療阿爾茨海默病中使用的化合物。
[0053] 也被包括在本發明中的是同位素標記的化合物，運些化合物與化學式I中要求的 那些相同，其中一個或多個原子被具有與自然界中經常發現的原子質量或質量數不同的原 子質量或質量數的原子置換。可W被滲入本發明的化合物中的同位素的實例包括氨、碳、 氮、氧、硫、氣、氯W及艦的同位素，例如分別為2h、3h、i3c、iic、i 4c、i5n、i8o、"o、35s、"f、36ciW 及1251。本發明的化合物、其前藥W及包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述 化合物或所述前藥的藥學上可接受的鹽位于本發明的范圍內。本發明的某些同位素標記的 化合物，例如滲入放射性同位素(包括但不限于化和i4c)的那些，在藥物和/或底物組織分布 測定中是有用的。
[0054] 附圖簡要說明
[0055] 圖1示出了如發現于晶體結構的不對稱單位中的兩個分子。使用的X射線方法不能 區分氨(?)和気(D或2H)。因此，將d3-甲氧基中的気原子描繪為氨。
[005引發明詳述
[0057]本發明是基于W下發現，具有化學式I的化合物是BACE1的抑制劑，并且正因為如 此，有用于治療相關障礙。下文更加詳細地解釋本發明的某些方面，但是本說明不旨在是本 發明W其而實施的所有不同方式，或可W加入本發明中的所有特征的詳細編錄。因此，W下 說明旨在闡明本發明的一些實施例，并不旨在完全詳細說明出其所有排列、組合W及變化。 [005引如在此所使用，術語乂 1-C6烷基"是指具有從一個至六個(包含端值)碳原子的直鏈 或支鏈飽和控。此類取代基的實例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-下基、2-下 基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基W及正己基。類似地，術語"直鏈或支鏈C1-C3燒 基"是指具有從一個至=個(包含端值)碳原子的飽和控。此類取代基的實例包括但不限于， 甲基、乙基和正丙基。
[0059] 同樣地，術語乂 1-C6烷氧基"是指具有從一個至六個(包含端值)碳原子并且開放原 子價在氧上的直鏈或支鏈飽和烷氧基。此類取代基的實例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、 正下氧基、叔下氧基W及正己氧基。乂 1-C6烷氧基"任選地被一個或多個氣原子取代。
[0060] 如在此所使用，術語乂 1-C6氣烷基"是指具有從一個至六個(包含端值)碳原子的被 一個或多個氣原子取代的直鏈或支鏈飽和控。此類取代基的實例包括但不限于，Ξ氣甲基、 五氣乙基、1-氣乙基、單氣甲基、二氣甲基、1,2-二氣乙基W及3,4-二氣己基。類似地，術語 "直鏈或支鏈C1-C3氣烷基"是指具有從一個至Ξ個(包含端值)碳原子，每個碳原子被一個或 多個氣原子取代的飽和控。
[0061] 術語"面素'是指氣、氯、漠 W及艦。
[0062] 術語乂 2-6-締基"是指具有從兩個至六個碳原子和一個雙鍵的支鏈或非支鏈締基， 包括但不限于乙締基、丙締基和下締基。
[0063] 術語乂 2-6-烘基"應意指具有從兩個至六個碳原子和一個Ξ鍵的支鏈或非支鏈烘 基，包括但不限于乙烘基、丙烘基和下烘基。
[0064] 貫穿本說明書和權利要求書，每個化合物編號都對應于在其中披露了生產方法的 實驗的編號。化合物4和18已經使用如披露于實例4a和18a中的修飾的生產方法進行了再合 成。
[0065] 如在此所使用，當應用于本發明的化合物時，短語"有效量"旨在表示足W引起預 期的生物效應的量。當應用于本發明的化合物時，短語"治療有效量"旨在表示足W改善、減 輕、穩定、逆轉、減慢或延緩障礙或疾病狀態的進展、或者該障礙或疾病的癥狀的進展的該 化合物的量。在實施例中，本發明的方法提供了化合物組合的給藥。在此類情況下，"有效 量"是足W引起預期的生物效應的該組合的量。
[0066] 如在此所使用，術語"治療（treatment)"或"治療（treating)"意指改善或逆轉疾 病或障礙的進展或嚴重性、或者改善或逆轉運種疾病或障礙的一種或多種癥狀或副作用。 如在此所使用，"治療（treatment)"或"治療(treating)"還意指抑制或阻斷，如延遲、阻止、 限制、阻礙或妨礙疾病或障礙的系統、病癥或狀態的進展。出于本發明的目的，"治療 (treatment)"或"治療（treating)"另外意指用于獲得有益的或希望的臨床結果的方法，其 中"有益的或希望的臨床結果"包括但不限于癥狀的緩解、障礙或疾病程度的減小、穩定化 的（即沒有惡化的）疾病或障礙狀態、疾病或障礙狀態的延緩或減慢、疾病或障礙狀態的改 善或減輕、W及疾病或障礙的緩解，不論是部分地或全部地、可檢出的或不可檢出的。
[0067] 本發明還提供了治療疾病或障礙的方法，該方法包括向對其有需要的哺乳動物給 予治療有效量的至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病或障礙是神 經退行性或認知疾病或障礙。
[0068] 在本發明的實施例中，該神經退行性或認知疾病或障礙是阿爾茨海默病、輕度認 知缺損、21Ξ體綜合征(唐氏綜合征）、大腦淀粉樣血管病、帶有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性 腦出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type, HCHWA-DT)、退行性癡呆、肌萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷或中風。
[0069] 在實施例中，該疾病或障礙是周圍淀粉樣變性，例如淀粉樣神經病變或膜腺炎。
[0070] 在實施例中，該疾病或障礙是周圍神經損害。
[0071] 本發明提供了治療患者的阿爾茨海默病的方法，該方法包括向對運樣的治療有需 要的患者給予治療有效量的至少一種具有化學式I的化合物。
[0072] 本發明進一步提供了抑制患者的BACE1的方法，該方法包括向對其有需要的患者 給予治療有效量的至少一種具有化學式I的化合物。
[0073] 本發明還提供了抑制β-分泌酶介導的裂解淀粉樣前體蛋白的方法，該方法包括向 對運樣的治療有需要的患者給予治療有效量的至少一種具有化學式I的化合物。
[0074] 在另外的實施例中，本發明提供了具有化學式I的化合物用于生產治療阿爾茨海 默病的藥劑的用途。本發明還提供了具有化學式I的化合物用于生產抑制BACE1的藥劑的用 途。本發明進一步提供了具有化學式I的化合物用于生產抑制Αβ膚的產生或積累的藥劑的 用途。
[0075] 本發明還提供了用于在患者的療法中使用，例如在治療阿爾茨海默病中使用或用 于減緩患者的輕度認知缺損發展為阿爾茨海默病的具有化學式I的化合物。
[0076] 在另外的實施例中，本發明提供了適于W上治療和用途中的任一種的藥物配制 品。
[0077] 在一些實施例中，本發明的方法的哺乳動物是人。
[0078] 在其他實施例中，本發明的方法的患者是人類患者。
[0079] 在本發明的一些實施例中，治療神經退行性或認知疾病或障礙的至少一種癥狀。
[0080] 藥學上可接受的鹽
[0081] 本發明還包括本發明化合物的鹽，典型地是藥學上可接受的鹽。此類鹽包括藥學 上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
[0082] 適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氨漠酸、氨艦酸、憐酸、硫酸、氨基橫酸、硝 酸W及類似物。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、Ξ氯乙酸、Ξ氣乙酸、丙酸、苯 甲酸、肉桂酸、巧樣酸、反下締二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲燒橫酸(methanesulf oniC)、順 下締二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酬酸、水楊酸、下二酸、甲燒橫酸 (me thane SU1 f on i C)、乙燒橫酸、酒石酸、抗壞血酸、帕莫（pamo i C)酸、雙亞甲基水楊酸、乙 燒二橫酸、葡萄糖酸、巧康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棟桐酸、抓TA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨 酸、苯橫酸、對甲苯橫酸、茶堿乙酸W及8-面代茶堿(例如，8-漠茶堿W及類似物）。藥學上可 接受的無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在S.M.貝爾熱（S.M.Berge)等人，藥物科學 雜志(1口}1曰^11.5(^.)，1977,66,2中列出的藥學上可接受的鹽。
[0083] 此外，本發明的化合物能W未溶劑化形式存在W及W與藥學上可接受的溶劑如 水、乙醇等的溶劑化形式存在。
[0084] 本發明的化合物可W具有一個或多個不對稱中屯、并且意圖在于，作為分離的、純 的或部分純化的光學異構體的任何光學異構體（即對映異構體或非對映異構體)及其任何 混合物(包括外消旋混合物）（即立體異構體的混合物)都被包括在本發明的范圍內。
[0085] 在此上下文中，應該理解的是，當指明對映異構體形式時，則該化合物處于對映異 構體過量，例如基本處于純的形式。因此，本發明的一個實施例設及具有至少60%、至少 70%、至少80%、至少85 %、至少90%、至少96 %、優選至少98%的對映異構體過量的本發明 的化合物。
[0086] 可W通過已知方法將外消旋形式拆分為旋光對映體，例如通過用光學活性酸分離 其非對映異構鹽并且通過用堿處理來離析光學活性胺化合物。可W例如通過分步結晶來實 現此類非對映異構體鹽的分離。適于此目的的光學活性酸可W包括但不限于d-或1-酒石 酸、苯乙醇酸或精腦橫酸。另一種用于將外消旋體拆分為旋光對映體的方法是基于在光學 活性基質上的層析。本發明的化合物還可W通過從手性衍生化試劑(例如，手性烷基化或酷 基化試劑)形成并層析分離非對映異構體衍生物，隨后裂解手性助劑來拆分。W上方法中的 任一種都可W應用于拆分本發明的化合物的旋光對映體自身或應用于拆分合成的中間體 的旋光對映體，然后可W通過在此描述的方法將其轉化為作為本發明的化合物的光學活性 拆分的終產物。
[0087] 可W使用本領域的普通技術人員已知的用于拆分光學異構體的另外的方法。此類 方法包括由J.杰奎斯(J. Jaques)、A.科勒特(A. Co 11 et)和S.維倫(S. Wi 1 en)在"對映異構 體，外消旋體與拆分化nantiomers ,Racemates ,and Resolutions)"，約翰威利父子（John Wiley and Sons),紐約，1981中討論的那些。光學活性化合物還可W制備自光學活性起始 材料。
[0088] 藥物組合物
[0089] 本發明進一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的具有化學式I 的化合物W及藥學上可接受的載體。本發明還提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療 有效量的披露于本說明書中，例如披露于實驗部分中的具體化合物中的一種W及藥學上可 接受的載體。
[0090] 本發明的化合物能W單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受的載體或 賦形劑組合給予。根據本發明的藥物組合物可w用藥學上可接受的載體或稀釋劑w及任何 其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配制，運些常規技術是例如在W下中披露的技術： 雷明頓:藥學科學與實踐(Remington:The Science and Practice of Pharma巧），第21 版， 特洛伊（Troy)編，利平科特·威廉斯&威爾金斯(Xippincott Williams&Wnkins)，己爾的 摩，馬里蘭州，美國。
[0091] 用于經口給予的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、 粉劑W及顆粒劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，運些組合物可W制備為具有包衣，例 如腸溶衣，或者它們可W被配制W提供活性成分的控制釋放，例如持續或長久釋放。用于經 口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿W及馳劑。用于非經腸給予的藥物組合物 包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液W及欲在使用之前在無菌可注 射溶液或分散液中復水的無菌粉劑。其他適合的給予形式包括但不限于，栓劑、噴霧劑、軟 膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片W及植入物。
[0092] 典型的經口劑量范圍在每日約O.Olmg/kg體重至約lOOmg/kg體重。
[0093] 本發明的化合物通常W游離物質形式或W其藥學上可接受的鹽形式利用。一個實 例是具有游離堿效用的化合物的酸加成鹽。當具有化學式I的化合物含有游離堿時，此類鹽 W常規方式通過用一摩爾當量的藥學上可接受的酸處理具有化學式I的游離堿的溶液或懸 浮液來制備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述于上文。
[0094] 適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液W及各種有機溶劑。固 體載體的實例包括乳糖、白±、薦糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸儀、 硬脂酸W及纖維素的低級烷基酸。液體載體的實例包括但不限于，糖漿、花生油、橄攬油、憐 月旨、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙締 W及水。類似地，該載體或稀釋劑可W包括單獨或與蠟混 合的本領域中已知的任何持續釋放材料，例如單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。通過組 合具有化學式I的化合物與藥學上可接受的載體而形成的藥物組合物接著W多種適于所披 露的給予途徑的劑型容易地給予。運些配制品可W方便地通過藥學領域已知的方法W單位 劑型呈現。
[0095] 若將固體載體用于經口給予，則該制劑可W被壓片、W粉劑或丸粒形式置于硬明 膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約 25mg至約Ig的范圍。若使用液體載體，則該制劑可W呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注 射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
[00%] 實驗部分
[0097] 可W通過W下反應方案1-3和實例中所概述的方法制備本發明的具有通式I的化 合物(其中1?1、護、護^及4'如上所定義）。在所描述的方法中，使用其本身為本領域的熟練化 學師已知或對本領域的普通技術人員而言可W是顯而易見的變體或修飾是可能的。此外， 根據W下反應方案和實例，用于制備本發明的化合物的其他方法對本領域的普通技術人員 而旨將是容易顯而易見的。
[0098] 例如，方案1-2描述了在合成本發明的化合物的過程中使用選擇性保護基。本領域 的普通技術人員將能夠選擇用于具體反應的適當保護基。此外，在下文描述的合成方法中， 對于例如氨基、酷胺基、醒及徑基的取代基而言，滲入保護和脫保護策略可W是必要的，W 合成具有化學式I的化合物。此類基團保護和脫保護的方法在本領域是熟知的，并且可W發 現于Τ.格林（Τ.Green)等人，有機合成中的保護基（Protective Gro叩s in Organic Synthesis) ,1991，第2版，約翰威利父子(John Wiley&Sons)，紐約中。
[0099] 對于能W兩種或更多種互變異構體的混合物或兩種或更多種互變異構體的平衡 狀態存在的化合物而言，在方案中僅體現了一種互變異構體，盡管它可能不是最穩定的互 變異構體。對于能W對映異構體、立體異構體或幾何異構體形式存在的化合物而言，指明了 其幾何構型;否則的話，該結構表示立體異構體的混合物。
[0100] 使用W下方法獲得分析性LC-MS數據。
[0101] 方法 A:
[0102] 在沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由W下各項組成:包括柱管 理器的沃特斯Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nM下操作）、化S檢測 器W及配備有W正離子模式操作的APPI源的TQ-MS。
[0103] LC-條件：該柱是Acquity IMX 邸Η C18 1.7μπι;2.1χ 50mm，在60°C下操作，二元 梯度為1.2ml/min，該二元梯度由水+0.05%Ξ氣乙酸(A)和乙臘巧％水+0.05%^氣乙酸組 成。梯度：0.00111111:10%6;1.00111111:100%8;1.01111111:10%8;1.15111111:10%8。總運行時間： 1.15min〇
[0104] 方法 B:
[01化]在沃特斯Aquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由W下各項組成:包括柱管理器的沃特 斯Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nM下操作）、化S檢測器W及配備 有W正離子模式操作的APPI源的SQ-MS。
[0106] LC-條件：該柱是Acquity IMX 邸Η C18 1.7μπι;2.1χ 150mm，在60°C下操作，二元 梯度為〇.6ml/min，該二元梯度由水+0.05%Ξ氣乙酸(A)和乙臘巧％水+0.03%^氣乙酸組 成。梯度：0.00111111:10%8;3.00111111:99.9%8;3.01111111:10%8;3.60111111:10%8。總運行時間： 3.60min〇
[0107] 在化uker Avance AV-III-600儀器上于600MHz下記錄1h NMR光譜。W相對卵m值 表示化學位移值。W下縮寫用于醒R信號的多重性:S =單峰，d =雙重峰，t = Ξ重峰，q =四 重峰，dd =雙二重峰，ddd =雙雙二重峰，化=雙Ξ重峰，br =寬峰并且m =多重峰。
[0108] 作為舉例并且其中苯環的鄰位中R2是氣，可W如方案1所示制備具有通式XVIa和 XV扣的化合物。
[0109] 方案 1
[0110]
[01川其中Ri和R3是如在化學式I下定義的，R4和R5是烷基（例如甲基或乙基)并且R 6和R7獨立地選自胺保護基(例如叔下氧基幾基）。
[0112]具有通式IV的化合物(方案1)可W通過使具有通式II的化合物與亞橫酷胺(例如 III)在路易斯酸化ewiS acid)/干燥劑(例如四乙氧基鐵）的存在下反應來制備。在化粉的 存在下或在二乙基鋒和Ξ(Ξ苯基麟)錠（I)氯化物的存在下，用具有通式V的化合物（例如 漠二氣乙酸乙醋)處理具有通式IV的化合物給出具有通式VI的化合物。具有通式νπ的化合 物從具有通式VI的化合物通過用還原劑（例如氨化二異下基侶）處理而獲得。在一些情況 下，化合物VII可W處于水合物形式或其低聚物形式。在氯化裡和堿(例如Ν，Ν-二異丙基乙 胺）的存在下，用例如2-(二乙氧基憐酷基)-2-氣乙酸乙醋的條件處理具有通式VII的化合 物給出具有通式VIII的化合物。通過在催化劑(例如鈕碳)的存在下氨化具有通式VIII的化 合物獲得具有通式IX的化合物。通過在甲醇中用酸(例如鹽酸)處理具有通式IX的化合物， 隨后在甲醇中用碳酸鐘處理來獲得具有通式X的化合物。通過在催化量的DMAP(N，N-二甲 基-4-氨基-化晚)存在下，用二碳酸二叔下醋處理具有通式X的化合物獲得具有通式XI的化 合物。通過用堿(例如六甲基二娃基胺基裡)處理具有通式XI的化合物，隨后用烷基面進行 烷基化來獲得具有通式ΧΠ 的化合物。將具有通式XII的化合物脫保護給出具有通式XIII的 化合物，然后使用硝酸將其硝化，W給出具有通式XIV的化合物。將具有通式XIV的化合物的 硝基還原，隨后保護形成的苯胺部分給出具有通式XX的化合物。用試劑（例如勞氏試劑 (Xawesson ' s reagent，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二憐雜下環-2,4-二硫化 物））處理具有通式XV的化合物，隨后層析分離給出具有通式XVIa和XVIb的化合物。
[0113] 具有通式I的化合物可W如方案2所示制備。
[0114] 方案 2
[0115]
[0116] 其中r1、R2、R3及Ar是如在化學式I下定義的并且R7是胺保護基（例如叔下氧基幾 基)。
[0117] 可W通過將具有通式XVI的化合物脫保護獲得具有通式XVII的化合物(方案2)。可 W通過使用本領域的熟練化學師已知的程序，使具有通式XVII的化合物與具有通式XVIII 的簇酷氯反應或通過與具有通式XIX的簇酸反應制備具有通式XX的化合物。用氨處理具有 通式XX的化合物給出具有通式I的化合物。在一些情況下，添加氧化劑(例如叔下基過氧化 氨物)對于協助反應而言可能是必要的。
[0118] 具有通式I的化合物可W如方案3所示制備。
[0119] 方案 3
[0120]
[012。 其中r1、R2、R3及Ar是如在化學式I下定義的。
[0122]可W通過用氨處理具有通式XVII的化合物獲得具有通式XXI的化合物(方案3)。可 W通過使用本領域的熟練化學師已知的程序，使具有通式XXI的化合物與具有通式XVIII的 簇酷氯反應或通過與具有通式XIX的簇酸反應制備具有通式I的化合物。
[012引 中間體的制備
[0124] 中間體：（R)-N-(l-(2-氣苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞橫酷胺
[0125]
[01%] 將1-(2-氣苯基）乙酬（15g，109mmol)和（R)-2-甲基丙烷-2-亞橫酷胺（15.79邑， 130mmo 1)放置于配備有回流冷凝器的圓底燒瓶中。添加四氨巧喃(90ml)(用4A MS干燥），隨 后添加 Ti((ffit)4(49.5g，217mmol)并且將所得黃色溶液在溫和回流下攬拌過夜。允許反應 冷卻至室溫并在減壓下濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙醋（200mL)中并在劇烈攬拌下滴加鹽 水（lOOmL)。添加鹽水導致立即形成大量的白色沉淀。在室溫下攬拌lOmin后，將懸浮液通過 娃藻±塞使用乙酸乙醋洗脫進行過濾。將濾液轉移至分液漏斗中，將層分離，并且有機層用 鹽水（150mL)洗涂。將有機層用MgS化干燥，過濾并在減壓下濃縮并且使用CombiFlash系統 純化(330gSi〇2,梯度洗脫;庚燒：乙酸乙醋100:0 一 70:30)，W提供(R)-N-(l-(2-氣苯基)亞 乙基)-2-甲基丙烷-2-亞橫酷胺（20.6邑，70.8%收率）1!1醒1?(6001化，〔0(：13)87.69(1，1 = 7.1Hz，lH) ,7.43(dd，J= 13.0,6.0Hz，1H) ,7.18( td，J = 7.7,1.0Hz，1H), 7.11 (ddd，J = 11.3,8.3,0.8Hz，lH)，2.78(d，J = 3.4Hz，3H)，1.32(s，9H)。
[0127] 中間體：（R)-乙基3-( (R)-i，i-二甲基乙基亞橫酷氨基）-2,2-二氣-3-(2-氣苯 基)-下酸醋
[012 引
[0129] 將Ξ (Ξ苯基麟)錠（I)氯化物（1.50g，1.62mmo 1)放置于干燥的圓底燒瓶中。將燒 瓶抽真至并填充氣（x3)。將（R)-N-( 1-(2-氣苯基）亞乙基）-2-甲基-丙烷-2-亞橫酷胺 α5.6g，64.6mmol)溶解于四氨巧喃（265ml)(用4AMS干燥）中并添加至反應燒瓶中，隨后添 加漠二氣乙酸乙醋(26.2g，16.6ml，129mmol)。使用冰/水浴將暗紅色/澄色反應混合物冷卻 至0°C。W逐滴方式添加二乙基鋒（126ml，126mmol，1M在己燒中）。完成添加后，將反應在0°C 下再攬拌化，除去冷卻并將反應在室溫下攬拌過夜。將反應用乙酸乙醋(250mL)稀釋并用飽 和化肥化水溶液（lOOmL)澤滅。將所得懸浮液通過娃藻±塞過濾，將各相分離，并且將有機 層用MgS〇4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化(330g Si〇2,梯 度洗脫;庚燒：乙酸乙醋100:0 一 60:40),?提供(R)-乙基3-((R)-l，l-二甲基乙基亞橫酷氨 基）-2,2-二氣-3-( 2-氣苯基）下酸醋（14. Ig，59.7 %收率）。基于居先的文獻（W0 2012110459)指定立體化學 1h NMR(600MHz,CDCl3)S7.46(t, J = 8.0Hz，lH),7.41-7.35(m, lH)，7.19-7.14(m，lH)，7.07(dd，J=13.0,8.2Hz，lH)，4.65(d，J = 2.細z，lH)，4.25(q，J = 7.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.30-1.21(m，12H)。
[0130] 中間體：（R)-乙基5-((R)-l，l-二甲基乙基亞橫酷氨基)-2,4,4-Ξ氣-5-(2-氣苯 基)己-2-締酸醋
[0131]
[0132] 將(R)-乙基3-((R)-l，l-二甲基乙基亞橫酷氨基)-2,2-二氣-3-(2-氣苯基）下酸 醋(7.6g，20.8mmo 1)溶解于甲苯（100ml)(用4 AMS干燥）中并轉移至干燥的圓底燒瓶中。使 用干冰/丙酬浴將溶液冷卻至-78°C。W逐滴的方式，使用注射累添加 DIBA^H(41.6ml， 41.6mmol，lM在甲苯中）（添加速率ImL/min)。完成添加后，將反應在-78°C下再攬拌Ih 20min。在-78°C下，通過添加 lOmL的乙酸乙醋，隨后添加150mL的酒石酸鋼鐘飽和水溶液將 反應澤滅。完成添加后，除去冷卻，允許反應加溫至室溫并在此溫度下攬拌化。將混合物用 乙酸乙醋（200mL)稀釋并通過娃藻±塞使用乙酸乙醋洗脫進行過濾。將濾液轉移至分液漏 斗中并且將有機層分離。將水相用乙酸乙醋萃取（2x lOOmL)，將合并的有機物用鹽水 (lOOmL)洗涂，用MgS化干燥，過濾，并在減壓下濃縮，W提供中間體。將中間體不經進一步純 化而立即用于后續步驟中。將氯化裡(2.20g，52.0mmol)放置于圓底燒瓶中，在真空下用加 熱干燥并允許在真空下冷卻至室溫。添加乙臘(87mL)，隨后添加2-(二乙氧基憐酷基)-2-氣 乙酸乙醋（5.79g，23.9mmo 1)。使用冰/水浴將溶液冷卻至0°C并添加 N，N-二異丙基乙胺 (4.03邑，5.51111，31.2111111〇1)。在此溫度下攬拌1〇111111后，添加在乙臘(331111)中的上述中間體溶 液。完成添加后，除去冷卻并且將反應在室溫下攬拌過夜。將反應混合物濃縮至大約50mL (在真空下），添加乙酸乙醋(250mL)、水(50mL)和飽和畑此1水溶液(50mL)。將各相分離并且 將水層用乙酸乙醋萃取（2x100 mL)。將合并的有機物用MgS化干燥，過濾，并在減壓下濃縮。 將粗材料使用CombiFlash系統純化(220g Si〇2，梯度洗脫;庚燒：乙酸乙醋100:0一60:40)， W提供(R)-乙基5-((R)-l，l-二甲基乙基亞橫酷氨基)-2,4,4-Ξ氣-5-(2-氣苯基）己-2-締 酸醋（5.1g，60%收率）。4 NMR(600MHz，CDCl3)S7.45(tt，J = 4.3,2.2Hz，lH)，7.40-7.33(m， lH)，7.16(tt，J = 5.4,2.7Hz，lH)，7.09(ddd，J=13.2,8.2，1.2Hz，lH)，6.00(dt，J = 20.3， 14.5Hz，lH) ,4.98(d，J = 4. ΙΗζ,ΙΗ) ,4.30(q，J = 7.1Hz，2H) ,2.03(s，3H) ,1.32(t，J = 7.2Hz，3H)，1.24(s，9H)。
[0133] 中間體：（6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣苯基)-6-甲基贓晚-2-酬
[0134]
[0135] 將(R)-乙基5-((R)-l，l-二甲基乙基亞橫酷氨基)-2,4,4-Ξ氣-5-(2-氣苯基）己- 2-締酸醋（5.1 g，12.5mmo 1)溶解于乙酸乙醋（200mmo 1)中并且放置于帕爾燒瓶（Parr- ^曰31〇中。添加鈕碳（2.65旨，2.49111111〇1，10%)并且將帕爾燒瓶放置于帕爾搖床。日町- shaker)中（最初此-壓力=2.8己）。在室溫下于帕爾搖床中1化后，將反應混合物通過娃藻 ±塞使用乙酸乙醋洗脫進行過濾。將濾液在減壓下濃縮。將此材料溶解于乙酸乙醋（200ml， 3494mmol)中并且將反應混合物等分進兩個帕爾燒瓶中。將鈕碳(2.65g，2.49mmol，10% )分 為兩個相等的部分并添加至兩個帕爾燒瓶中。將燒瓶放置于兩個不同帕爾搖床中（最初此- 壓力=2.8己）并且平行地運行。在室溫下于帕爾搖床中16h后，將兩種懸浮液合并，并通過 娃藻±塞使用乙酸乙醋洗脫進行過濾。將濾液在減壓下濃縮。將W此獲得的材料溶解于甲 醇（330ml)中。添加 HC1(4.7ml，19mmol，4M在1,4-二嗯燒中）并且將反應在室溫下攬拌化 3〇111111。添加1(2〇)3(5.16肖，37.4臟〇1)并且將反應在室溫下再攬拌化3〇111111。將反應在減壓下 濃縮至干燥并且將殘余物在水(200mL)與乙酸乙醋（250mL)之間分配。將各相分離并且將水 層用乙酸乙醋萃取(2x lOOmL)。將合并的有機物用鹽水洗涂，用MgS〇4干燥，過濾，并在減壓 下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化（120g Si〇2，梯度洗脫;庚燒：乙酸乙醋100:0一 45:55)，W提供呈半固體/泡沫的（6R)-3,5,5-S氣-6-(2-氣苯基）-6-甲基贓晚-2-酬 (1.86g，57.2%收率）（非對映異構體的l:l混合物)LC-MS(m/z)262.2(MH+)tR = 0.57分鐘(方 法B)。
[0136] 中間體：（2R)-叔下基3,3,5-Ξ氣-2-(2-氣苯基)-2-甲基-6-氧代贓晚-1-甲酸醋
[0137]
[0138] 將(6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣苯基)-6-甲基贓晚-2-酬（2.42g，9.26mmol)(非對映 異構體的1:1混合物)放置于圓底燒瓶中。添加 DMAP(0.283g，2.316mmo 1)，隨后添加四氨巧 喃（170ml)中的二碳酸二叔下醋(6.07g，27.8mmol)溶液。將溶液在室溫下攬拌化。將反應用 乙酸乙醋（200mL)稀釋并用水(50mL)和飽和水性畑此1 (50mL)的溶液進行洗涂。將各相分離 并且將水層用乙酸乙醋萃取（2x lOOmL)。將合并的有機物用鹽水（50mL)洗涂，用MgS〇4干 燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化（120g Si〇2，梯度洗脫；庚 燒：乙酸乙醋100:0 一55:45),?提供(2R)-叔下基3，3，5-Ξ氣-2- (2-氣苯基)-2-甲基-6-氧 代贓晚-1 -甲酸醋(2.60g，78 %收率)（非對映異構體的1:1混合物）。
[0139] 中間體：（6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣苯基)-3，6-二甲基贓晚-2-酬
[0140]
[0141] 對于第一步，用如下所述的總量在相同條件下平行地運行兩個反應。
[0142] 將（2R)-叔下基3，3,5-Ξ氣-2-( 2-氣苯基）-2-甲基-6-氧代贓晚-1-甲酸醋 (1.30g，3. eOmmol)(非對映異構體的1:1混合物)溶解于四氨巧喃（36mL)(用4 AMS干燥）中 并添加至干燥的圓底燒瓶中。使用干冰/丙酬浴將溶液冷卻至-78°CdW逐滴的方式添加 LiHMDS(六甲基二娃基胺基裡）（4.50mL，4.50mmol，1.0M在四氨巧喃中）并且將所得溶液在- 78 °C下攬拌比。W逐滴的方式添加甲基艦(2.55g，1.13血，18mmo 1)并且將溶液在-78 °C下攬 拌45min，然后除去冷卻并且將溶液在室溫下再攬拌15min。將溶液再冷卻至-78°C并且用飽 和NH4C1水溶液(25mL)澤滅。除去冷卻浴并且允許將反應加溫至室溫。將兩種反應混合物合 并并且添加乙酸乙醋（200mL)和水（50mL)。將各相分離并且將水層用乙酸乙醋萃取 (2x100 mL)。將合并的有機物用鹽水洗涂，用MgS〇4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將所有W此 獲得的材料溶解于1,2-二氯乙燒（85ml)中并且使用冰/水浴將溶液冷卻至(TC。添加 TFA (21ml，273mmol)并且在攬拌反應混合物下允許冷卻浴緩慢過夜終止。將反應用甲苯(50mL) 稀釋并在真空下濃縮至大約25mL。將殘余物用乙酸乙醋（150mL)稀釋并用飽和化肥化水溶 液(50mL)洗涂。將各相分離并且將水層用乙酸乙醋萃取(2巧5mL)。將合并的有機物用鹽水 洗涂，用MgS〇4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化(80g Si〇2， 梯度洗脫;庚燒：乙酸乙醋100:0一50:50)，W提供(6R) -3，5，5-Ξ氣-6- (2-氣苯基)-3，6-二 甲基贓晚-2-酬（1.86旨，6.76111111〇1，94%收率）（非對映異構體的1:1.8混合物化(：-15(111八） 276.2(]\^+八1? = 0.62分鐘（方法8)。
[0143] 中間體：（6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣-5-硝基苯基)-3，6-二甲基贓晚-2-酬
[0144]
[0145]將(61〇-3,5,5-;氣-6-(2-氣苯基)-3,6-二甲基贓晚-2-酬（1.86旨，6.76111111〇1)(非 對映異構體的1:1.8混合物)懸浮于Ξ氣乙酸（11.5ml，149mmol)中。將混合物冷卻至0°C并 添加濃H2S04( 2.86ml，52 . Ommol，97 % )。最后，W逐滴的方式添加發煙HN03 (ο . 33ml， 7.4mmol)并且將反應在0°C下攬拌lOmin。將反應混合物傾倒在150g冰上并使用5MNaOH堿化 至抑>11。將所得懸浮液用乙酸乙醋（250mL)萃取。將各相分離并且將水層用乙酸乙醋萃取 (2x 1 OOmL)。將合并的有機物用飽和水性畑此1 (50mL)和水(50mL)的溶液洗涂，用MgS化干 燥，過濾，并在減壓下濃縮，W提供(6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣-5-硝基苯基)-3，6-二甲基贓 晚-2-酬(2.08g，6.50mmol，96%收率）（非對映異構體的l:1.8混合物化C-MS(m/z)321.1(MH + Hr = 0.62分鐘(方法B)。
[0146] 中間體；（6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-酬
[0147]
[014 引將（6R)-3,5,5-S 氣-6-(2-氣-5-硝基苯基）-3,6-二甲基贓晚-2-酬（2.08g， 6.50mmo 1)(非對映異構體的1:1.8混合物）溶解于甲醇（28ml)中。添加甲酸錠（2.05g， 32.5mmol)，隨后分批添加鈕碳（1.38g，1.30mmol，10% )。反應是輕微放熱的并且將反應混 合物短暫地浸入冰/水浴中，W控制溫度升高。初始溫度升高已經不變后，將反應在室溫下 再攬拌lOmin。將反應通過娃藻±塞使用甲醇洗脫進行過濾。將濾液在減壓下濃縮并在乙酸 乙醋（1 OOmL)與飽和化HC化水溶液（50mL)之間分配。將各相分離并且將水層用乙酸乙醋萃 取（2x 50mL)。將合并的有機物用MgS04干燥，過濾并在減壓下濃縮，W提供(6R)-6-(5-氨 基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-酬（1.73g，5.96mmol，92%收率）（非對映異 構體的1:1.8混合物）。LC-MS主要的：（m/z) 291.0(MH+-叔下基)tR = 0.40分鐘(方法B);次要 的：（m/z)291.0(MH+)tR = 0.41分鐘(方法B)。將粗材料不經進一步純化而用于接下來的步驟 中。
[0149] 中間體：（4-氣-3-( (2R)-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-6-氧代贓晚-2-基)苯基)氨基 甲酸叔下醋
[0150]
[0151] 將（6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ 氣-3,6-二甲基贓晚-2-酬（1.73邑， 5.96mmo 1)(非對映異構體的1:1.8混合物)放置于圓底燒瓶中并添加四氨巧喃（25ml)(用 4 AMS干燥）中的二碳酸二叔下醋（1.56g，7.15mmo 1)溶液。將溶液加熱至50°C并在此溫度 下攬拌過夜。將反應在減壓下濃縮并且將粗材料使用CombiFlash系統純化(80g Si〇2,梯度 洗脫;庚燒：乙酸乙醋 100:0一50:50)，W 提供(4-氣-3-((2R) -3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6- 氧代贓晚-2-基)苯基)氨基甲酸叔下醋(2. Ig，5.38mmol，90%收率）（非對映異構體的1:1.7 混合物KLC-MS主要的：（m/z)335.0(MH+-叔下基）tR = 0.74分鐘（方法B);次要的：（m/z) 391.2(1護八1? = 0.76分鐘(方法8)。
[0152] 中間體：（4-氣-3-( (2R,5S)-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-6-硫代贓晚-2-基)苯基)氨 基甲酸叔下醋和(4-氣-3-( (2R，5R)-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-硫代贓晚-2-基）苯基)氨 基甲酸叔下醋
[0153：
[0154] 將(4-氣-3-( (2R) -3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-氧代贓晚-2-基)苯基)氨基甲酸叔 下醋（2.1旨，5.38111111〇1)(非對映異構體的1:1.7混合物）放置于圓底燒瓶中并溶解于甲苯 (60ml)(用4 AMS干燥）中。將氣鼓泡通過該反應持續lOmin，隨后添加勞氏試劑(Lawesson' S reagent,2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二憐雜下環-2,4-二硫化物）（2.18g， 5.38mmol)。將反應小屯、地抽真空并回填氣(x3)。將懸浮液加熱至80°C。將反應在此溫度下 攬拌化30min。允許反應冷卻至室溫并在減壓下濃縮。將粗材料懸浮于CHC13中并過濾。將 濾液在減壓下濃縮并且將粗材料使用CombiFlash系統純化（120g Si〇2，梯度洗脫;庚燒：乙 酸乙醋 100:0一80: 20)，W 提供(4-氣-3-((2R，5S) -3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-硫代贓晚- 2-基)苯基)氨基甲酸叔下醋（1.15g，52.6%收率）（快速洗脫異構體化C-MS(m/z)407.4(MH +) tR = 0.83分鐘(方法B)和(4-氣-3- ((2R，5R) -3，3，5-Ξ 氣-2，5-二甲基-6-硫代贓晚-2-基） 苯基）氨基甲酸叔下醋（〇.816g(60%純度），22.4%收率）（緩慢洗脫異構體化C-MS(m/z) 407.4(MH+) tR = 0.82分鐘(方法B)。
[0155] 中間體：（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬
[0156]
[0157] 將(4-氣-3-((23,55)-3,3,5-^氣-2,5-二甲基-6-硫代贓晚-2-基）苯基)氨基甲 酸叔下醋（1.15g，2.83mmol)溶解于二氯甲燒（13ml)中。將溶液冷卻至(rC并添加 TFA (6.5ml，84mmol)。將溶液在0°C下攬拌比20min。將反應用甲苯(25血)稀釋并在減壓下濃縮 至大約1 OmL。將殘余物用乙酸乙醋（50mL)稀釋并用飽和化HC化水溶液（25mL)洗涂。將各相 分離并且將水層用乙酸乙醋萃取(2x 25mL)。將合并的有機物用MgS〇4干燥，過濾并在減壓 下濃縮，W提供（3S , 6R)-6-( 5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-二氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬 (548mg(70%純度），63.2%收率）。將粗產物不經進一步純化而用于接下來的步驟中。
[015 引 10]?5(111八）307.2(]^〇11? = 0.49分鐘（方法6)1!1醒1?(6001化，〔0(：13)87.93化3， lH),6.93-6.88(m,lH),6.66-6.61(m,lH),6.59-6.55(m,lH),2.62-2.57(m,2H),1.90(s, 抓），1.86((1，1 = 22.4化，3扣[日]2〇,〇 = -211°巧89皿，。=0.1邑/100血，]^(^
[0159] 中間體：（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬
[0160]
[0161 ] 將(4-氣-3-((2R，5R)-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-硫代贓晚-2-基）苯基)氨基甲 酸叔下醋（816mg，2.01mmol)溶解于二氯甲燒（9.2mL)中。將溶液冷卻至0°C并添加 TFA (4.6mL，59.5mmol)。將溶液在0°C下攬拌化20min。將反應用甲苯（15mL)稀釋并在減壓下濃 縮至大約1 OmL。將殘余物用乙酸乙醋（50mL)稀釋并用飽和化HC化水溶液（25mL)洗涂。將各 相分離并且將水層用乙酸乙醋萃取(2x 25mL)。將合并的有機物用MgS〇4干燥，過濾并在減 壓下濃縮，W提供(3R, 6R)-6-( 5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬 (587mg(50%純度），47.7%收率）。將材料不經進一步純化而用于接下來的步驟中。
[0162] LC-MS(m/z)307.0(MH+)tR = 0.47分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，CDCl3)S8.18(bs, lH)，6.92(dd，J=12.0,8.7Hz，lH)，6.69-6.63(m，lH)，6.52-6.45(m，lH)，2.78-2.66(m, IH)，2.56-2.43(m, IH)，1.91 (s，3H)，1.79(dd J = 20.3，12.甜z，3H)。
[01創中間體:5-(甲氧基-d3)郵晚甲酸
[0164]
[01化]將5-徑基化晚甲酸甲醋（2.88g，18.81mmol)溶解于DMF(108mL)中。添加碳酸鐘 (7.20g，52 . Immol)并將懸浮液在室溫下攬拌45分鐘。添加甲基-d3-艦（3.27g，1.40ml， 22.6mmol)。將反應混合物在室溫下攬拌2小時。
[0166] 添加水和乙酸乙醋。將混合物用乙酸乙醋萃取Ξ次。將合并的有機相用鹽水洗涂， 用MgS〇4干燥，過濾并在真空中濃縮。
[0167] 將產物在硅膠上層析分析，W獲得5-(甲氧基-d3)化晚甲酸甲醋（2.17g，68 %收 率)。
[0168] 將5-(甲氧基-d3川比晚甲酸甲醋（0.58邑，3.41111111〇1)溶解于水(41111)和1，4-二嗯燒 (12mL)中。添加 Li0H(0.20g，8.5mmol)并且將反應混合物在室溫下攬拌2小時。將反應混合 物用6M HC1(水性)酸化至抑2。將反應混合物在真空中濃縮，隨后與兩部分的甲苯共沸除 去殘留水，W給出5-(甲氧基-d3川比晚甲酸。不經進一步純化而用于接下來的步驟中。LC-MS (m/z)157.1(MH+)tR = 0.19 分鐘(方法 A)
[0側本發明化合物的制備
[0170] 實例 l:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氣R比晚酷胺
[0171]
[0172] 將5-氣化晚甲酸(269mg，1.906mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1Η-1，2,3-Ξ 挫并[4，5-bM晚鐵3-氧化物六氣憐酸醋化ATU) (797mg，2. lOmmol)放置于圓底燒瓶中，溶 解于DMF(5.2mL)中并在室溫下攬拌5min。添加（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ 氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬（292mg，0.953mmol)，隨后添加 N，N-二異丙基乙胺（830μl， 4.77mmol)并且將反應在室溫下攬拌5min。將反應用乙酸乙醋（50mL)稀釋并用水(25mL)和 飽和NH4C1水溶液（25mL)的混合物洗涂。將各相分離并且將水層用乙酸乙醋萃取（2x 50mL)。將合并的有機物用MgS04干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將中間體5-氣-N-(4-氣-3- ((2R，5S)-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-硫代贓晚-2-基）苯基川比晚酷胺使用CombiFlash系 統純化(40gSi02,梯度洗脫；庚燒：乙酸乙醋100:0一 60:40)。將中間體（225111邑，0.52311111101) 分為兩個相等的部分并放置于兩個單獨的反應小瓶中。也將氨（14.61^，102臟01，71在甲醇 中）分為兩個相等的部分并添加至運兩個小瓶中。將小瓶加帽并使用油浴加熱至65°C。在此 溫度下攬拌化后，允許將反應冷卻至室溫，將混合物合并并在減壓下濃縮。使粗材料經受娃 膠層析(洗脫液;庚燒：乙酸乙醋=50:50一ο :100)，W提供N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3，3,5- Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2-基）-4-氣苯基）-5-氣化晚酷胺（124mg，57 %收 率)。
[0173] LC-MS(m/z)413.2(MH+);tR = 0.54(方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)S9.78(br S, lH)，8.45(d J = 2.7Hz，lH)，8.33(dd J = 8.7,4.細z，lH)，7.89(dddJ = 8.8,3.8,2.9Hz, lH)，7.59(ddd J = 8.6,8.0,2.8Hz，lH)，7.57(dd J = 6.8,2.7Hz，lH)，7.09(dd J=11.8, 8.8Hz，lH)，4.74(br s，2H) ,2.60-2.37(m，2H)，l.79(t，J = 2.細z，3H)，1.76(d，J = 23.6Hz, 3H)。
[0174] W類似于實例1的方式制備W下化合物：
[01 巧]實例2: N-(3-( (2R，5R)-6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氣化晚酷胺
[0176]
[0177] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-氣 化晚甲酸制備
[017引 LC-MS(m/z)413.1(MH+)tR = 0.55分鐘（方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)S9.78(br S, lH)，8.45(d J = 2. Wz，lH)，8.：M-8.31(m，lH)，7.84(dddJ = 8.8,3.8,2.9Hz，lH)，7.61- 7.57(m，2H)，7.08(dd，J=11.6,8.8Hz，lH)，4.69(br s，2H)，2.75-2.62(m，lH)，2.47-2.40 (m，lH)，1.82(s，3H)，1.75(d，J = 23.9Hz，3H)
[0179] 實例 3:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氯R比晚酷胺
[0180]
[0181] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-氯 化晚甲酸制備
[0182] LC-MS(m/z)429.2(MH+)tR = 0.57分鐘（方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)S9.81(br S, lH)，8.56(dd，J = 2.4,0.7Hz，lH)，8.24(dd，J = 8.4,0.7Hz，lH)，7.91-7.85(m，2H)，7.59 (dd，J = 6.9,2.7Hz，lH)，7.09(dd，J=11.8,8.8Hz，lH)，2.61-2.35(m，2H)，1.80(t，J = 2.8Hz，3H)，1.76(d，J = 23.6Hz，3H)
[0183] 實例 4:n-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-S 氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氛基化晚酷胺
[0184]
[01化]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-氯 基化晚甲酸制備
[0186] LC-MS (m/z) 420.0 (MH+) tR = 1.79分鐘（方法B) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 10.82 (br s，lH)，9.20(dd，J = 2.0,0.8Hz，lH)，8.58(dd，J = 8.1，2.0Hz，lH)，8.28(dd，J = 8.2,0.7Hz， lH)，7.94(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.89-7.83(m，lH)，7.15(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.22 (br s，2H),2.74-2.59(m，lH),2.49-2.38(m，lH)，1.67(d，J=22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0187] 實例5:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基化嗦-2-甲酯胺
[018 引
[0189] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 氧基化嗦-2-甲酸制備
[0190] LC-MS(m/z)426.3(MH+)tR = 0.51 分鐘（方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)59.50(br S, lH),9.00(d J=1.3Hz,lH) ,8.13(d,J=1.3Hz,lH),7.88(ddd,J = 8.8,3.8,2.9Hz,lH), 7.58(ddJ = 6.8,2.7Hz，lH)，7.08(ddJ=11.8,8.8Hz，lH)，4.80(br s，2H)，4.06(s，3H), 2.59-2.35(m，2H)，1.79(t J = 2.細z，3H)，1.75(dJ = 23.6Hz，3H)
[01W]實例 6:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1-(二氣甲基)-lH-化挫-3-甲酯胺
[0192]
[0193] 由（3s，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-^氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和1-(二 氣甲基)-lH-化挫-3-甲酸制備[0194] LC-MS(m/z)4：M.2(MH+)tR = 0.49分鐘（方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)58.66(br S: lH)，7.86(d J = 2.7Hz，lH)，7.78(ddd J = 8.8,3.7,2.9Hz，lH)，7.58(dd J = 6.8,2.7Hz: lH)，7.18(t J = 60.3Hz，lH)，7.07(dd J=11.7,8.8Hz，lH)，7.03(d J = 2.7Hz，lH)，4.5^ (br s，2H) ,2.59-2.：M(m，2H)，l.80(t，J = 2.細z，3H)，1.74(d，J = 23.6Hz，3H)[019 引實例7:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-甲基嗯挫-4-甲酯胺
[0197]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和2-甲 基嗯挫-4-甲酸制備[019引 LC-MS(m/z)399(MH+)tR = 0.46分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.12(br s，lH)，8.62(s，lH)，7.82(dd，J = 7.1，2.5Hz，lH)，7.75(dt，J = 8.5,3.2Hz，lH)，7.09(dd，J =11.9,8.8Hz，lH)，6.19(br s，2H),2.71-2.57(m，lH),2.51(s，3H),2.47-2.35(m，lH), 1.66(d，J = 22.8Hz，3H)，1.61(s，3H)
[0199] 實例8:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)嚷挫-2-甲酯胺
[0200]
[0201] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和嚷挫- 2-甲酸制備
[0202] LC-MS(m/z)401(MH+)tR = 0.49分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.83(br s，lH)，8.13(d，J = 3.1Hz，lH)，8.10(d，J = 3.1Hz，lH)，7.97(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.78 (dt，J = 8.7,3.4Hz，lH)，7.14(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.22(br s，2H)，2.73-2.59(m，lH), 2.49-2.37(m，lH)，1.68(d J = 22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[020；3]實例9: N-(3-( (2R，5S)-6-氨基-3，3，5-;氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-漠-1 -甲基-1H-咪挫-2-甲酯胺
[0204]
[0205] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-漠- 1-甲基-1H-咪挫-2-甲酸制備
[0206] LC-MS(m/z)475.9(MH+)tR = 0.55分鐘（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds)δ 10.42(br s，lH)，7.83(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.76-7.72(m，lH)，7.63(s，lH)，7.09(dd，J = 11.9, 8.8Hz，lH)，6.20(br s，2H),3.96(s，3H),2.72-2.58(m，lH),2.49-2.36(m，lH)，1.67(d，J= 22.7Hz，3H)，1.61(s，3H)
[0207] 實例10:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-甲基嚷挫-2-甲酯胺
[020引
[0209]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-甲 基嚷挫-2-甲酸制備
[0^0] LC-MS(m/z)415(MH+)tR = 0.53分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.74(br s，lH)，7.95(dd J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.78(dt J = 8.7,3.4Hz，lH)，7.68(d J = 0.細z，lH), 7.12(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.22(br s，2H),2.72-2.59(m，lH),2.50(s，3H),2.49-2.36 (m，lH)，1.67(d，J = 22.8Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0211 ]實例 11: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(Ξ氣甲基川比晚酷胺
[0212]
[0213]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-(立 氣甲基川比晚甲酸制備
[0^4] LC-MS(m/z)463(MH+)tR = 0.61 分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.81(br s，lH)，9.13-9.11(m，lH)，8.49(dd，J = 8.3,2.1Hz，lH)，8.：M(d，J = 8.2Hz，lH)，7.95(dd，J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.90(dt，J = 8.7,3.4Hz，lH)，7.16(dd，J = 11.9,8.8Hz，lH)，6.25(br s, 2H)，2.74-2.61 (m, IH)，2.51-2.38(m, IH)，1.69(d J = 22.7Hz，3H)，1.64(s，3H) [0215]實例l2:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基喀晚-2-甲酯胺
[0216]
[0217] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 氧基喀晚-2-甲酸（如描述于斯科特，杰克D. (Scott, Jack D.)等人，PCT國際申請 2011044181中制備)制備
[0別引 LC-MS(m/z)426(MH+)tR = 0.45分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.60(br s，lH)，8.72(s，2H)，7.90-7.86(m，lH)，7.83(dd，J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.14(dd J = 11.9, 8.8Hz，lH)，6.23(br s，2H),4.02(s，3H),2.74-2.59(m，lH),2.49-2.37(m，lH)，1.67(d，J= 22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[0219]實例l3:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-(二氣甲基)嗯挫-4-甲酯胺
[0220]
[0221] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和2-(二 氣甲基)嗯挫-4-甲酸制備
[0222] LC-MS(m/z)435(MH+)tR = 0.51 分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.42(br s，lH)，9.01(s，lH)，7.81(dd J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.76(dt J = 8.5,3.3Hz，lH)，7.33(t J = 51.9Hz，lH)，7.12(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.20(br s，2H)，2.74-2.58(m，lH)，2.48-2.36 (m，lH)，1.67(d，J = 22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0。；3]實例l4:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-(氣甲基)嗯挫-2-甲酯胺
[0224]
[0225] 由（3S,6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-二氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-(氣 甲基)嗯挫-2-甲酸制備
[0226] LC-MS(m/z)417(MH+)tR = 0.46分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sll.04(br s，lH)，8.56(d，J = 5.0Hz，lH)，7.88(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.80-7.75(m，lH)，7.14(dd，J = 11.9,8.8Hz，lH)，6.21(br s，2H),5.43(d，J = 48.0Hz，2H) ,2.74-2.58(m，lH) ,2.48-2.35 (m，lH)，1.67(d，J = 22.8Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0227] 實例 l5:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-(氣甲基)嚷挫-2-甲酯胺
[022引
[0229] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-(氣 甲基)嚷挫-2-甲酸制備
[0230] LC-MS(m/z)433(MH+)tR = 0.52分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.90(br s，lH)，8.25(d，J = 3.2Hz，lH)，7.94(dt，J=11.2,5.6Hz，lH)，7.81-7.73(m，lH)，7.13(dd，J = 11.9,8.8Hz，lH)，6.21(br s，2H),5.57(d，J = 47.7Hz，2H) ,2.72-2.57(m，lH) ,2.48-2.36 (m，lH)，1.67(d，J = 22.8Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0Z3" 實例16:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(二氣甲基川比嗦-2-甲酯胺
[0232]
[0233] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-(二 氣甲基川比嗦-2-甲酸制備
[0234] LC-MS(m/z)446(MH+)tR = 0.52分鐘（方法A)lH醒R(600MHz，CDCl3)δ9.63(brs, lH)，9.53(s，lH)，8.92(s，lH)，7.90-7.86(m，lH)，7.63(dd，J=6.8,2.7Hz，lH)，7.11(dd，。 = 11.6,8.8Hz，lH)，6.80(t，J = 54.甜z，lH)，4.76(brs，2H)，2.64-2.：M(m，2H)，1.80(t，。 =2.7Hz，3H)，1.77(d J = 23.5Hz，3H)
[0235] 實例 17: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基化晚酷胺
[0236]
[0237] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 氧基化晚甲酸制備
[023引 LC-MS(m/z)425(MH+)tR = 0.52分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.42(br s，lH)，8.39(dd，J = 2.9,0.4Hz，lH)，8.13-8.11(m，lH)，7.91-7.85(m，2H)，7.61(dd，J = 8.8,2.9Hz，lH)，7.16-7.09(m，lH)，6.27(br s，2H),3.93(s，J=2.9Hz，3H),2.73-2.59(m, lH)，2.49-2.38(m，lH)，1.68(d J = 22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[0239]實例 18: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氯基-3-甲基化晚酷胺
[0240]
[0241] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-氯 基-3-甲基R比晚甲酸（如描述于己蒂格爾，桑加蒙施(Badiger ,Sangamesh)等人，PCT國際申 請2012095469中制備)制備
[0242] 1018(111八)434(]\01+八1? = 0.53分鐘(方法八）。
[0243] 實例 19: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基-3-甲基化嗦-2-甲酯胺
[0244]
[0245] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 氧基-3-甲基R比嗦-2-甲酸（如描述于吉澤，一博(化shizawa,Kaz址i;ro)等人，PCT國際申請 2013162065中制備)制備
[0246] LC-MS (m/z) 440.1 (MH+) tR = 0.58分鐘（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 10.42 (S， lH)，8.23(s，J = 0.5Hz，lH)，7.88-7.83(m，lH)，7.76(dd，J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.12(dd，J = 11.9,8.8Hz，lH)，6.23(s，2H)，3.99(s，3H)，2.75(s，3H)，2.73-2.58(m，lH)，2.49-2.38(m， lH)，1.67(d J = 22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[0247] 實例20:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲基-1，3，4-嗯二挫-2-甲酯胺
[024引
[0249] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 基-1，3，4-嗯二挫-2-甲酸制備
[0巧0] LC-MS (m/z) 400.1 (MH+) tR = 0.42分鐘（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 11.51 (d， J = 37.細z，lH)，11.40(s，lH)，10.01(s，lH)，9.89(s，lH)，8.06-8.01(m，lH)，7.97(dd，J = 7.3,2.5Hz，lH)，7.35(dd，J=12.3,9.0Hz，lH)，3.18-3.04(m，lH)，2.93-2.80(m，lH)，2.64 (s，3H)，1.94-1.89(m，6H)
[0巧。實例21:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-3-甲基-1，2，4-嗯二挫-5-甲酯胺
[0 巧 2]
[0巧3] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和3-甲 基-1，2，4-嗯二挫-5-甲酸制備
[0巧4] LC-MS(m/z)400 (MH+) tR = 0.46分鐘（方法A) 1h 醒R( 600MHz，DMSO-ds) δ 11.54 (S， lH)，11.40(s，lH)，10.01(s，lH)，9.89(s，lH)，8.06-8.00(m，lH)，7.97(dd，J=7.3,2.5Hz， lH)，7.：M(dd，J=12.3,9.0Hz，lH)，3.19-3.04(m，lH)，2.92-2.79(m，lH)，2.64(s，3H)，1.92 (m,6H)
[0 巧引實例 22:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1-甲基-lH-l，2,4-Ξ挫-3-甲酯胺
[0 巧 6]
[0巧7] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和1-甲 基-1H-1，2，4-Ξ挫-3-甲酸制備
[0巧引 LC-MS(m/z) 399 (MH+) tR = 0.39分鐘（方法A) 1h 醒R( 600MHz，DMSO-ds) δ 10.40 (S， IH) ,8.68( s，lH)，7.84(dd，J = 7.2,2.7Ηζ，1Η) ,7.82-7.76 7.12(dd，J = l 1.9, 8.8Hz，lH)，6.50-6.03(s，2H)，3.98(s，3H)，2.75-2.60(m，lH)，2.49-2.35(m，lH)，1.68(d，J = 22.8Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0 巧 9]實例 23:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1-(二氣甲基)-lH-化挫-3-甲酯胺
[0260]
惦61]由（3r，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和1-(二 氣甲基)-lH-化挫-3-甲酸制備
[0%2] LC-MS(m/z)434(MH+)tR = 0.5分鐘（方法A)1h 匪R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.49(s, lH)，8.41(t，J = 3.4Hz，lH)，7.92(t，J = 58.7Hz，lH)，7.80-7.64(m，2H)，7.13(dd，J=11.9, 8.7Hz，lH)，7.01(d，J = 2.7Hz，lH)，6.32(s，2H)，2.63-2.45(d，J = 23.4Hz，lH)，2.28-2.11 (m，lH)，1.69(d，J = 23.3Hz，3H)，1.67(s，3H) 惦63]實例 24: N-( 3-( (2R，5R) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(二氣甲基川比嗦-2-甲酯胺
[0264]
[0265]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-(二 氣甲基川比嗦-2-甲酸制備
[0%6] LC-MS(m/z)446 (MH+) tR = 0.52分鐘（方法A) 1h 醒R(600MHz，DMSO-ds) δ 11.03 (S， lH)，9.37(t，J = 2.4Hz，lH)，9.09(s，lH)，7.89-7.80(m，2H)，7.26(t，J = 53.9Hz，lH)，7.18 (dd J= 11.9,8.7Ηζ，1Η),6.34(s，2H) ,2.62-2.51 (m，lH) ,2.29-2.14(m，lH), 1.71 (d，J = 23.2Hz，3H)，1.68(s，3H)
[0%7] 實例25:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基化嗦-2-甲酯胺
[0%引
[0269] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 氧基化嗦-2-甲酸制備
[0270] LC-MS(m/z)426(MH+)tR = 0.5分鐘（方法A)1h 匪R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.63(s, lH)，8.88(d J= 1.3Hz，1H), 8.41 (dj= 1.3Hz，1H), 7.82(ddJ = 7.2,2.6Hz，1H), 7.78(dt, J = 8.6,3.4Hz，lH)，7.14(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.31(s，2H)，4.02(s，3H)，2.60-2.49(m, lH)，2.28-2.13(m，lH)，1.70(d J = 23.0Hz，3H)，1.67(s，3H) 惦7"實例26:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基喀晚-2-甲酯胺
[0272]
[0273] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 氧基喀晚-2-甲酸制備
[0274] LC-MS(m/z)426 (MH+) tR = 0.45分鐘（方法A) 1h 醒R( 600MHz，DMSO-ds) δ 11.65 (S， IH),10.99(s,lH),10.20(s,lH),10.08(s,lH),8.74(s,2H),8.13,8.05(d,J= 7.1Hz，lH)，7.：M(t J= 10.6Hz，1H) ,4.04( s，3H) ,3.13-2.99(m，lH) ,2.76-2.60(m，lH), 1.97-1.86(m，6H) 惦7引實例27:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-甲基嚷挫-2-甲酯胺
[0276]
[0277]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-甲 基嚷挫-2-甲酸制備
[027引 LC-MS(m/z)415(MH+)tR = 0.54分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.89(s, lH)，7.83-7.76(m，2H)，7.69(d，J = 0.9Hz，lH)，7.15(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.40(s，2H)， 2.59-2.52(m，IH)，2.50(s，3H)，2.19(m，IH)，1.74-1.67(m，細） 惦79]實例 28:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(二氣甲基川比晚酷胺
[0280]
[0281] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-(^ 氣甲基川比晚甲酸制備
[0282] LC-MS(m/z)463(MH+)tR = 0.61 分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.96(s, lH)，9.18-9.09(m，lH)，8.48(dd，J = 8.3,2.1Hz，lH)，8.33(d，J = 8.2Hz，lH)，7.89-7.81(m， 2H)，7.17(dd，J=11.9,8.7Hz，lH)，6.58-6.29(m，2H)，2.62-2.52(m，lH)，2.31-2.16(m， IH), 1.77-1.66(m,細）
[028；3] 實例29:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-(二氣甲基)嗯挫-4-甲酯胺
[0284]
[0285] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和2-(二 氣甲基)嗯挫-4-甲酸制備
[0286] LC-MS(m/z)435(MH+)tR = 0.51分鐘（方法A)lH醒R(600MHz，DMS0-d6)δl0.52(s, lH)，9.03(s，lH)，7.73(dd J = 7.2,2.細z，lH)，7.72-7.68(m，lH)，7.33(tJ = 51.9Hz，lH), 7.14(dd，J=l1.9,8.8Hz，lH),6.31(8，2H),2.58-2.48(m，lH),2.25-2.111.72- 1.64(m,細）
[0287] 實例30:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-(氣甲基)嗯挫-2-甲酯胺
[028引
[0289]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-(氣 甲基)嗯挫-2-甲酸制備
[0巧0] LC-MS(m/z)417(MH+)tR = 0.47分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sll.l5(s， lH)，8.57(d，J = 5.0Hz，lH)，7.81-7.71(m，2H)，7.16(dd，J=11.9,8.7Hz，lH)，6.34(s，2H)， 5.43(d，J = 48. OHz，2H)，2.58-2.48(m, IH)，2.23-2.09(m, IH)，1.73-1.64(m,6H) 惦川實例 31:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-(氣甲基)嚷挫-2-甲酯胺
[0292]
[0293]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-(氣 甲基)嚷挫-2-甲酸制備
[0巧4] LC-MS(m/z)433 (MH+) tR = 0.52分鐘（方法A) 1h 醒R(600MHz，DMSO-ds) δ 11.03 (S， lH)，8.25(d，J = 3.2Hz，lH)，7.85-7.75(m，2H)，7.16(dd，J = 11.9,8.7Hz，lH)，6.35(dd，J = 22.8，15.9Hz，lH)，5.58(d，J=47.7Hz，2H)，2.61-2.52(m，lH)，2.19(m，lH)，1.76-1.64(m， 細）
[0 巧引實例32:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氯基化晚酷胺
[0296]
[0297]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-氯 基化晚甲酸制備
[029引 LC-MS(m/z)420(MH+)tR = 0.52分鐘（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.96(s, lH)，9.20(dd，J = 2.0,0.8Hz，lH)，8.57(dd，J = 8.2,2.1Hz，lH)，8.31-8.26(m，lH)，7.87- 7.78(m，2H)，7.16(dd，J=11.9,8.7Hz，lH)，6.34(s，2H)，2.62-2.52(m，lH)，2.28-2.13(m， IH), 1.73-1.65(m,細）
[0 巧 9]實例 33:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氯R比晚酷胺
[0300]
[0301] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-氯 化晚甲酸制備
[0302] LC-MS(m/z)429(MH+)tR = 0.55分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.80(s, lH)，8.80-8.76(m，lH)，8.18(dd，J = 8.4,2.4Hz，lH)，8.15(d，J = 8.4Hz，lH)，7.85-7.77(m， 2H)，7.15(dd，J=11.9,8.7Hz，lH)，6.31(d，J = 25.7Hz，2H)，2.58-252(m，lH)，2.28-2.15 (m，lH)，1.75-1.66(m，6H)
[0303]實例 34: N-( 3-( (2R，5R) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-甲基嗯挫-4-甲酯胺
[0304]
[0305] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和2-甲 基嗯挫-4-甲酸制備
[0306] LC-MS(m/z)399(MH+)tR = 0.46分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.29(br s，lH)，7.79(m，lH)，7.72(m，lH)，7.59(s，lH)，7.13(dd，J=11.7,9.0Hz，lH)，6.40(br S, 2H)，2.55(m，lH)，2.44(s，3H)，2.20(m，lH)，1.71(d，J=23.4Hz，3H)，1.69(s，3H)
[0307] 實例 35:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲基-l，2,4-嗯二挫-3-甲酯胺
[030引
[0309] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 基-1，2，4-嗯二挫-3-甲酸制備
[0310] LC-MS(m/z)400(MH+)tR = 0.43分鐘(方法A)
[0311] 實例36:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)嚷挫-2-甲酯胺
[0312]
[0313]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和嚷挫- 2-甲酸制備
[0；314] LC-MS(m/z)401(MH+)tR = 0.47分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.97(br s，lH)，8.14(d，J = 3.1Hz，lH)，8.10(d，J = 3.1Hz，lH)，7.79(m，2H)，7.15(dd，J=11.9, 8.8Hz，lH)，6.33(br s，2H)，2.55(m，lH)，2.18(m，lH)，1.70(d，J=23.0Hz，3H)，1.67(s，3H) [0315]實例37:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-漠-1 -甲基-IH-咪挫-2-甲酯胺
[0316]
[0317]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-漠- 1-甲基-1Η-咪挫-2-甲酸制備
[0；31 引 LC-MS(m/z)476(MH+)tR = 0.53分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.59(br s，lH)，7.74(dt J = 8.7,3.3Hz，lH)，7.69(dd J = 7.2,2.6Hz，lH)，7.63(s，lH)，7.11(dd，J =11.9,8.8Hz，lH)，6.32(br s，2H)，3.95(s，3H)，2.55(m，lH)，2.18(m，lH)，1.69(d，J= 23.1Hz，3H)，1.66(s，3H)
[0319]實例38:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1，4-二甲基-IH-咪挫-2-甲酯胺
[0320]
[0321] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和 1，4- 二甲基-1H-咪挫-2-甲酸制備
[0322] LC-MS(m/z)412.3(MH+)tR = 0.46分鐘（方法B)1h NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl0.39(s， IH) ,7.74-7.71 7.68(dd，J = 7.2,2.細z，lH), 7.14(s，J= 15.0Hz，1H) ,7.12-7.07 (m,lH),6.30(s,2H),3.91(s,3H),2.58-2.52(m,lH),2.26-2.15(m,lH),2.17(s,3H),1.69 (d，J = 23.0Hz，3H)，1.66(s，3H)。
[0；32；3]實例 39:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1-甲基-lH-化挫-3-甲酯胺
[0324]
[0325] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-^氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和1-甲 基-IH-化挫-3-甲酸制備
[0326] LC-MS(m/z)398(MH+)tR = 0.42分鐘（方法B)lH醒R(600MHz，DMS0-d6)δ9.93(brs， lH),8.31(s,lH),8.00(tJ = 2.3Hz,lH),7.63(m,lH),7.61(m,3H),6.31(br s,2H),2.56 (m，lH)，2.21(m，lH)，1.69(d，J = 23.3Hz，3H)，1.67(s，3H)
[0327] 實例 40: N-( 3-( (2R，5R) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-3-甲基異嗯挫-5-甲酯胺
[032引
[0329] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和3-甲 基異嗯挫-5-甲酸制備
[0330] LC-MS(m/z)399.1 (ΜΗ+)tR = 0.47分鐘（方法A) 1η NMR(600MHz，DMSO-ds)δ 10.84(br s，lH)，7.73(m，lH)，7.70(dd，J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.16(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，7.11(s， lH)，6.35(br s，2H)，2.55(m，lH)，2.：M(s，3H)，2.20(m，lH)，1.68(d，J = 22.6Hz，3H)，1.67 (s，3H)
[0；33" 實例41:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲基巧喃-2-甲酯胺
[0332]
[0333] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-甲 基巧喃-2-甲酸制備
[0334] LC-MS(m/z)398.3(MH+)tR = 0.52分鐘（方法B) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds)δ 10.16(br s，lH)，7.67(dd J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.63(ddd J = 8.7,3.8,2.9Hz，lH)，7.23(m，lH)，7.12 (dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.32(dd，J = 3.4，1.0Hz，lH)，6.31(br s，2H)，2.55(m，lH)，2.38 (s，3H)，2.19(m，lH)，1.69(d J = 23.1Hz，3H)，1.66(s，3H)
[0；33 引實例42:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-甲基嗯挫-5-甲酯胺Ξ氣乙酸鹽
[0336]
[0337]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和2-甲 基嗯挫-5-甲酸制備
[033引 LC-MS(m/z)399(MH+)tR = 0.43分鐘（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sll.64(s， lH)，10.62(s，lH)，10.17(s，lH)，10.07(s，lH)，7.90-7.85(m，3H)，7.36-7.31(m，lH)，3.14- 3.02(m，lH)，2.77-2.62(m，lH)，2.54(s，3H)，1.92(s，3H)，1.89(d，J=23.0Hz，4H)
[0；339]實例43:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(甲氧基-cb川比晚酷胺
[0340]
惦41 ] 由（3R，6R)-6-( 5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-(甲 氧基-d3)郵晚甲酸制備
[0；342] LC-MS(m/z)428.2(MH+)tR = 0.54分鐘（方法A)1h NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl0.58(s， lH),8.39(d J = 2.9Hz,lH),8.12(d J = 8.7Hz,lH),7.84-7.81(m,lH),7.78(d J = 8.1Hz, lH)，7.60(dd J = 8.7,2.9Hz，lH)，7.13(dd J = 11.8,8.9Hz，lH)，6.32(s，2H)，2.59-2.45 (m，lH)，2.36-2.10(m，lH)，1.71(d，J = 23.0Hz，3H)，1.67(s，3H) 惦創實例 44:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-氯苯甲酯胺
[0344]
[0345] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和4-氯 苯甲酸制備
[0；346] LC-MS (m/z) 428.1 (ΜΗ+) tR = 0.58分鐘（方法A) 1η NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 10.46 (S， lH),7.96(d J = 8.4Hz,2H),7.76-7.65(m,2H),7.60(d J = 8.4Hz,2H),7.15(dd J=11.7, 8.9Hz，lH)，6.37(s，2H)，2.61-2.49(m，lH)，2.29-2.14(m，lH)，1.70(d，J=22.2Hz，3H), 1.68(s，3H)
[0；347]實例 45: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(二氣甲氧基川比晚酷胺
[0；34 引
[0349]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-(二 氣甲氧基)郵晚甲酸制備
[0；350] LC-MS(m/z)461.1(MH+)tR = 0.55分鐘（方法A)1h NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl0.59(s， IH)，8.62(d，J = 2.8Hz，lH),8.22(dd，J = 8.7,0.甜z，lH) ,7.93-7.89(m，2H) ,7.89-7.85(m, lH)，7.50(t J = 72.9Hz, IH), 7.14(ddJ=l 1.9,8.8Hz，lH) ,6.23( s，2H) ,2.74-2.59(m, lH)，2.55(s，3H)，2.49-2.38(m，lH)，1.68(d，J=22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[0；35" 實例46:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-3-氣-5-甲氧基化晚酷胺
[0352]
[口巧3]由（3S,6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-二氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬和3-氣- 5-甲氧基化晚甲酸制備
[0；354] LC-MS (m/z) 443.1 (MH+) tR = 0.51 分鐘（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 10.40 (S， lH)，8.28(dd，J = 2.3,0.8Hz，lH)，7.84-7.81(m，lH)，7.78(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.62 (dd，J=12.7,2.4Hz，lH)，7.12(dd，J=12.0,8.8Hz，lH)，6.22(s，2H)，3.94(s，3H)，2.72- 2.59(m，lH)，2.49-2.36(m，lH)，1.67(d，J=22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0；355]實例 47: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4氣苯基)-2，5-二甲基嗯挫-4-甲酯胺
[ο%7]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和2，5- 二甲基嗯挫-4-甲酸制備
[0；35引 LC-MS(m/z)413.1 (ΜΗ+) tR = 0.51 分鐘（方法A) 1η NMR(600MHz，DMSO-ds) δ9.90 (S， lH)，7.80(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.75(ddd，J = 8.7,3.8,2.9Hz，lH)，7.08(dd，J=12.0, 8.8Hz，lH)，6.21(s，2H)，2.71-2.60(m，lH)，2.57(s，3H)，2.47-2.40(m，lH)，2.45(s，3H)， 1.67(d，J = 22.8Hz，3H)，1.61(s，3H)
[0；359]實例 48:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-5-(甲氧基-d3川比晚酷胺
[0360]
[0361] 由（3S，6R)-6-( 5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-(甲 氧基-d3)郵晚甲酸制備
[0362] LC-MS(m/z)428.1(MH+)tR = 0.51 分鐘（方法A)1h NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl0.41(s， lH)，8.39(dd，J = 2.9,0.5Hz，lH)，8.12(dd，J = 8.7,0.5Hz，lH)，7.88-7.85(m，2H)，7.61 (dd，J=8.7,2.9Hz，lH)，7.15-7.09(m，lH)，6.22(s，2H)，2.72-2.59(m，lH)，2.48-2.38(m， lH)，1.67(d J = 22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[036；3] 實例49:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氣-3-甲基化晚酷胺
[0364]
[0365] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-氣- 3-甲基化晚甲酸制備
[0366] LC-MS(m/z)427.1 (MH+)tR = 0.54分鐘（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds)δ 10.51 (S， lH)，8.53(dd J = 2.7,0.4Hz，lH) ,7.89-7.84(m，lH),7.81 (dddj = 9.8,2.7,0.細z，lH), 7.75(dd J = 7.2,2.7Hz，lH), 7.12(dd，J= 12.0,8.8Hz，lH) ,6.22( s，2H) ,2.75-2.61 (m, lH)，2.58(s，3H)，2.49-2.37(m，lH)，1.67(d，J=22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0367] 實例 18a: N-(3-( (2R，5S)-6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚- 2-基)-4-氣苯基)-5-氯基-3-甲基化晚酷胺
[036引
[0369] 將（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ 氣-3,6-二甲基贓晚-2-硫酬（750mg， 2.44mmol)溶解于在甲醇中的7M氨(36ml，252mmol)里。將反應混合物在密封小瓶中于60°C 下攬拌過夜。允許將反應混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮，W提供呈淡黃色固體的（3S， 6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ 氣-3,6-二甲基-3,4,5,6-四氨化晚-2-胺（708111邑， 2.448111111〇1，100%收率）。
[0370] 將5-氯基-3-甲基化晚甲酸（232mg，1.432mmol)(如描述于己蒂格爾，桑加蒙施 (Badige;r,Sangamesh)等人，PCT國際申請2012095469中制備)放置于圓底燒瓶中并溶解于 DMF(7血）中。添加 HATU(669mg，1.760mmol)并且將反應在室溫下攬拌5min，添加 Ν,Ν-二異丙 基乙胺(0.7血，4. Immo 1)。將反應混合物冷卻至0°C并且在0°C下，滴加至DMF(7血）中的（3S， 6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ 氣-3,6-二甲基-3,4,5,6-四氨化晚-2-胺（47〇111邑， 1.63mmol)溶液中。將反應混合物在(TC下攬拌30min，然后在室溫下攬拌30min。將反應混合 物用乙酸乙醋（50mL)稀釋并用水洗涂。將各相分離并且將水層用乙酸乙醋萃取（2x lOOmL)。將合并的有機相用MgS〇4干燥，過濾，并在真空中濃縮。將粗材料使用RediS邱自動 閃蒸系統在80g硅膠上純化(洗脫液:乙酸乙醋/庚燒）。通過W下程序進一步純化產物:將產 物溶解于乙酸乙醋（50mL)中并用飽和化肥化水溶液/水（1 /1)的溶液洗涂。將有機相共洗涂 15次(每次使用lOmL)。將有機相用MgS〇4干燥，過濾，并蒸發，W給出N-(3-((2R，5S)-6-氨 基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨R比晚-2-基)-4-氣苯基)-5-氛基-3-甲基R比晚酷 胺（153mg，26% 收率）。
[0371] 1018(111八)434(]\01+八1? = 0.53分鐘(方法八）。
[0372] 1h NMR(600MHz，CDCl3)δ9.97(s，lH)，8.72(dd，J=1.9,0.細z，lH)，7.99-7.90(m， 2H)，7.44(dd，J = 6.8,2.8Hz，lH)，7.09(dd，J=11.7,8.8Hz，lH)，4.71(s，2H)，2.86(s，3H)， 2.48(m，2H)，1.81-1.74(m，6H)。
[0373] W類似于實例18a的方式制備W下化合物：
[0374] 實例 4a: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氛基化晚酷胺
[0375]
[0376] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基贓晚-2-硫酬和5-氯 基化晚甲酸制備
[0377] LC-MS (m/z) 420.0 (MH+) tR = 1.79 分鐘(方法 B)
[037引立體化學
[0379] 通過從庚燒和乙酸乙醋的混合物中重結晶化合物48獲得晶體。通過所述晶體的X 射線結晶學闡明化合物48的結構。如發現于化合物48的X-射線結構的不對稱單位中的兩個 分子示于圖1中并且顯示立體構型是(2R，5S)。
[0380] 可W由此合理化本發明的例示化合物的絕對構型。所有實例都合成自中間體XVIa 或XV扣(其中ri=r3=甲基并且護二叔下氧基幾基）
[0381]
[0382] 方案4.用于指定例示化合物的絕對與相對立體化學的原理。r1 = R3=甲基，R4=乙 基并且護二叔下氧基幾基
[0383] 基于實例48的X射線結構，已經將中間體XVIa(Ri = R3=甲基并且護二叔下氧基幾 基）的相對與絕對立體化學指定為（2R，5S)。基于中間體XV(Ri =甲基并且R4=乙基）的絕對 構型(其絕對構型基于居先的文獻(W02012110459)指定），將中間體XVIa(Ri = R3=甲基并且 R7 =叔下氧基幾基）的2-位的絕對立體化學指定為（2R)。指定5-位處的立體化學的兩種方 式是一致的。
[0384] 中間體XVIb(Ri = R3=甲基并且護二叔下氧基幾基）的絕對立體化學是基于中間體 XV(Ri=甲基并且R4=乙基）的絕對構型（其絕對構型基于居先的文獻指定）。6-氨基-3,3,5- ;氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚的5-位處的立體化學與中間體XVIa(Ri = R3=甲基并 且R7 =叔下氧基幾基）的該位置處的立體化學相反，因此，中間體XVIb的立體化學為（2R， 5S)。
[0385] 含有(2R，5R)-6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚結構的例示化 合物(例如實例2)的立體化學是基于中間體XV化(ri=r3=甲基并且R7=叔下氧基幾基）的 立體化學。
[03化]藥理學測試
[0387] BACE1結合測定
[0388] 如基于SPA的測定使用從自由式肥K293細胞(Freestyle肥K293cell)重組表達并 且隨后純化的生物素化形式的人類BACE1進行結合測定。在白色清底384板（康寧公司 (Co;rning)#3653)中于50mM乙酸鋼緩沖液（pH4.5)中運行結合測定，該緩沖液包含50mM NaU和0.03%Tween-20。將lOnM(終濃度)放射性配體（[3H]-N-((lS，2R)-1-芐基-3-環丙基 氨基-2-徑基-丙基)-5-(甲燒橫酷基-甲基-氨基)-N-((R)-1-苯基-乙基)-異獻酷胺）（購自 GE醫療基團（GE Healthcare)的TRQ11569)與給定濃度的測試化合物、6nM(終濃度）人類 BACE1和25yg鏈霉親和素包衣的PVT核SPA珠粒（RPNQ0007，GE醫療集團生命科學部（GE 化althcare Life Sciences))混合，總體積為40μ1。在測定中測試每種測試化合物的若干 濃度，用于確定ICso。將板在室溫下解育一小時并且在Wallac Trilux計數器中計數。分別使 用緩沖液和ΙμΜ(終濃度）的高親和力BACE1參比抑制劑（S)-6-[3-氯-5-(5-丙-1-烘基-化 晚-3-基)-苯硫-2-基]-2-亞氨基-3,6-二甲基-四氨-喀晚-4-酬確定總的和非特異性的結 合。對于每種測試化合物，IC50值(介導放射性配體的特異性結合的50%抑制的濃度)確定自 濃度-反應曲線并用于從等式Ki = IC5〇/(l+L/Kd)計算Ki，其中L和Kd分別是用于測定的放射 性配體的終濃度和放射性配體的解離常數。放射性配體的Kd確定自飽和結合實驗。
[0389] 表1:所選化合物的結合親和力
[0390]
[0391]
[OW。BACEl有效性測定
[039引如基于FRET的測定使用可商購BACEl試劑盒（美國生命技術公司（Life Technologies)，P2985)進行有效性測定。將化1的ΙΟμΜ(終濃度)測試化合物和來自試劑盒 的15μ1 BACEl酶(終濃度3ηΜ)在室溫下預解育15分鐘，之后添加來自該試劑盒的15μ1底物 (250ηΜ終濃度），并且在室溫下再解育90分鐘。隨后在化eras化r(Ex540/血590)中對測定板 進行讀數。將存在測試化合物情況下觀察到的酶活性標準化為分別存在緩沖液和ΙΟμΜ(終 濃度）的局萊和力BACEl參比抑制劑（S)-6-[3-氯-5 (5-丙-1-烘基-R比晚-3-基）-苯硫-2- 基]-2-亞氨基-3,6-二甲基-四氨喀晚-4-酬情況下觀察到的酶活性。在ΙΟμΜ(終濃度）下評 估測試化合物的有效性并且使用等式％抑制= l〇〇%-W百分比計的標準化酶活性，將有效 性定義為酶活性的百分比抑制。
[0394]表2:所選化合物的BACEl活性
[0395]
[0396]
[0巧7] BACEl抑制后，評價大鼠腦和血漿中的Ag水平。
[0；3側動物。
[0399] 根據丹麥議會，所有大鼠護理和實驗程序都被靈北化un化eck)獸醫人員批準。將 大鼠 Wl2/12-h光暗循環養護在障礙設施中并且任意給予食物和水。
[0400] 首試大鼠的處理。
[0401 ] 大約250g重的年輕成年雄性斯普拉-道來(Sprague Dawley)大鼠購自查爾斯河公 司（化arles River)并且僅通過口服強飼（P.O)接受0-30mg/kg的運載體（10%冊0CD+1M MeS化，pH 2.5)或測試化合物(溶解于運載體中）。^51111/1^的體積給予化合物。對于每種處 理條件，建立5-10只動物的同類組。
[0402]由獸醫人員密切監測經歷處理的動物的任何中毒癥狀。監測參數包括體重、體態、 皮毛(coat)外觀的變化、無端行為的出現W及對外界刺激的反應遲純或夸大。
[040引組織收集。
[0404]在初次給藥后Τ= 180分鐘時，將動物打昏并用測除刀斷頭。在將動物斷頭后，將主 干血加樣于抓ΤΑ涂布的試管中。將血液在4°C下W2200G離屯、15分鐘并收集血漿并且將其冷 凍在-80°C下。將血液等分用于A距LISA和DMPK分析。處死后立即提取腦并將其分為兩等份。 將右半腦在干冰上快速冷凍并儲存在-80°C下。將左半部分解剖；其中額前腦用于進行A0 ELISA并且剩余部分用于進行DMPK分析。也將運些樣品在干冰上快速冷凍并儲存在-80°C 下，直到分析使用。
[04化]組織加工。
[0406] 在將皮層樣品用速度設定為5的小容量分散儀（T10基礎（basic )ULTRA- TURRAX較）均質化5-7sec之前，將其在濕冰上稍微解凍。將組織在其重量的10倍體積的 緩沖液中加工，例如將10 0 m g的組織在10 0 0化的均質化緩沖液中均質化。均質化緩沖液： 50ml Milli Q水巧OnM 化C1+0.2%二乙胺（DEA)+1 片完全蛋白酶（Complete Protease)抑 制劑混合物+lnM 4-(2-氨基乙基)苯橫酷氣鹽酸化物不可逆絲氨酸蛋白酶抑制劑(AEBS巧。
[0407] 均質化后，將樣品的45化L等分部分收集在1.5ml埃彭道夫管化ppendo計tube)中 并放置在濕冰上，將0.5 % NP-40 (50ul)添加至所有樣品中并且然后將其在冰上解育30min。 運之后使用具有20kHz勻聲的超聲勻漿器（S0N0PLUS HD2070,班德林電子（Bandelin Electronic))(10脈沖設定在12%-13%功率)聲處理所有樣品W提取所有Αβ種類。然后，將 樣品在4°C下W20000G離屯、(Ole Dich 157MPRF微量離屯、機)20分鐘。離屯、后，將28扣L的上 清液用移液管吸取進60化L微管中并用1 SiiL的1M化is-HCL緩沖液中和。
[040引 化ISA方案。
[0409] 使用WAK0 294-62501人類/大鼠 Αβ淀粉樣蛋白（40)試劑盒進行所有化ISA分析。將 如W上所描述產生的30化血漿樣品或30化的皮層上清液置于在濕冰上的6(Κ)化微管試管 中。向其中添加30化的8Μ脈(艾普力(Appli化em)A1049,9025)，W產生2倍稀釋。將血漿和皮 層上清液兩者都在冰上解育30min。標準品列制備自提供于試劑盒中的標準膚儲備物W及 包含1.6M脈(200化8M脈+800化的標準稀釋物)和0.8M脈(400化8M脈+3600化標準稀釋物） 的標準稀釋物。制備從lOOpmol/ml至Opmol/L的A04O的連續2倍稀釋用于進行測定。
[0410] 在用脈解育之后，通過添加5倍的來自試劑盒的標準稀釋物進一步稀釋所有樣品。 運通過將24化L標準稀釋物添加至60化樣品/脈混合物中然后將其充分混合來進行。將10化 L的每種稀釋樣品一式兩份地用移液管吸取進化ISA板的指定孔中。然后將板覆蓋并在4Γ 下解育過夜。第二天，在使用之前將化ISA試劑盒帶至室溫。將解育板用稀釋于Milli Q水中 的20x洗涂溶液洗涂5次。將10化L HRP-偶聯物施加至每個孔中，并且將板覆蓋且在4 °C下解 育Ihr。再次重復洗涂5次。將10化1 3,3'，5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)溶液施加至每個孔中并 且將板覆蓋并在室溫下于黑暗中解育30分鐘。接下來，將10化L終止溶液施加至每個孔中， 并且在將終止溶液添加至孔中的30min內，將板在分光光度計（實驗室系統酶標儀 (Labsystems Multiscan Ascent))中于450nm波長下進行讀數。
[0411]基于生成自包含已知濃度的合成AMO的標準品的標準曲線來確定樣品中的Αβ濃 度。本領域的普通技術人員將意識到，二乙胺(DEA)和脈萃取將分別釋放可溶性Αβ和不可溶 性Αβ。由于化ISA試劑盒是經過驗證的且廣泛使用，所W可接受的是只要對于每種測試化合 物而言處理條件和測定條件相同，則測定應該針對測試的化合物產生一致的穩健數據并產 生最小差異。
[0412] 數據分析
[0413] 為了確定樣品中的Αβ40濃度，將裝載在板上的樣品的內插值乘W20，W將當DEA、 脈和中和溶液的體積累加時產生的稀釋考慮在內。將值計算為與運載體處理的動物相比的 ΑΜ0的百分比變化。
[0414] 將化合物1、5、17、18及24W10或30mg/kg的劑量口服強飼給予并且在給藥后3小時 收集腦和血漿樣品并且如W上所描述測量W下的暴露W及AM0水平的減少。
[04巧]表3:化合物1的結果
[0416]
[0417] 表4:化合物5的結果
[0425]如表3-7所示，本發明的化合物能夠穿透血腦屏障并且可有效降低動物腦中的Α0 40水平。
【主權項】
1. 具有化學式I的化合物Ar選自下組，該組由以下各項組成：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、1， 2，4-三唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，3，4-噻二唑基、異噻唑基、1，3，4-噁二唑 基、1，2，4-噁二唑基、呋咱基以及1，2，4-噻二唑基，并且其中該Ar任選地被一個或多個鹵 素、CN、Cl -C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、Cl-C6氣烷基或Cl -C6烷氧基取代； 妒是&-(：3烷基或C1-C3氟烷基； R2是氛、??素、Cl_C3氣烷基或Cl_C3烷基； R^C1-C3烷基;或其藥學上可接受的鹽。2. 根據權利要求1所述的化合物，其中該化合物具有化學式Ia或其藥學上可接受的鹽。3. 如權利要求1或2所述的化合物，其中R1是CH3。4. 如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R2是F或H。5. 如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R3是CH3。6. 如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中Ar任選地被一個或多個FXUCNX1-C3 烷基、C1-C3氟烷基SC1-C3烷氧基取代。7. 如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中立體化學是(2R，5S)。8. 如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下各項組 成： N-(3_( (2R，5S)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛P 比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺； N-(3_( (2R，5R)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛 P比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺； N-(3_( (2R，5S)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛P 比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)_5_氯啦啶酰胺； N-(3_( (2R，5S)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛P 比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)-5_氰基吡啶酰胺； N-(3_( (2R，5S)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛P 比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)-5_甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-卜(二氟甲基)-1Η-吡唑-3-甲酰胺；以及 N-(3_( (2R，5S)_6_氛基_3，3，5_二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_四氣P比啶_2_基)_4_氣苯 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。9.如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下各項組 成： 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氯啦啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-氰基吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1-(二氟甲基)-1Η-吡唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-溴-1-甲基-IH-咪唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基嘧啶-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-(氟甲基)噁唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-甲氧基吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1_甲基-1H-1，2,4-三唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1-(二氟甲基)-1Η-吡唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基嘧啶-2-甲酰胺； N-(3_( (2R，5R)_6_氛基_3，3，5_二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_四氣P比啶_2_基)_4_氣苯 基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-(氟甲基)噁唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-氰基吡啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氯啦啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-溴-1-甲基-IH-咪唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1，4_二甲基-IH-咪唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1_甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-3_甲基異噁唑-5-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(甲氧基_d3)吡啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4_氯苯甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-3_氟-5-甲氧基吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2，5-二甲基噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(甲氧基_d3)吡啶酰胺；以及 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_氟-3-甲基吡啶酰胺。10. 如權利要求8或9所述的化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下各項組成： 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺， 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基吡嗪-2-甲酰胺， 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基吡啶酰胺， 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，以及 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(二氟甲基)R比嗪-2-甲酰胺11. 藥物組合物，包括如權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 以及藥學上可接受的載體。12. 治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予治療有效量的如權利要求1-10中任一 項所述的化合物。13. 如權利要求1-10中任一項所述的化合物用于生產治療阿爾茨海默病的藥劑的用 途。14. 根據權利要求1-10中任一項所述的化合物，用于在療法中使用。15. 根據權利要求1-10中任一項所述的化合物，用于在阿爾茨海默病的治療中使用。
【文檔編號】C07D405/12GK106029639SQ201580009034
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年2月17日
【發明人】K·朱爾, M·馬里戈, L·塔摩斯, T·延森
【申請人】H.隆德貝克有限公司