一種伐地那非雜質的制備方法
【專利摘要】本發明涉及伐地那非雜質的制備方法，它對于合成高質量的伐地那非具有重要意義。本發明公開了一種伐地那非雜質的制備方法，包括如下步驟：將2?(2?乙氧苯基)?5?甲基?7?丙基咪唑[5,1?f][1,2,4]?三氮?4(3?氫)?酮進行磺化反應得到中間產物；將中間產物與適當量的哌嗪反應可選擇性地得到兩種伐地那非雜質，后經重結晶得到高純度的伐地那非雜質。本發明通過2?(2?乙氧苯基)?5?甲基?7?丙基咪唑[5,1?f][1,2,4]?三氮?4(3?氫)?酮依次進行磺化和哌嗪反應得到相應的兩種伐地那非雜質，合成路線短，反應選擇性高，原料易得，產物純度高，反應條件溫和，經濟環保，操作簡便。
【專利說明】
一種伐地那非雜質的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及醫藥化工技術領域，尤其涉及一種伐地那非雜質的制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸伐地那非(Vardenafil hydrochloride)，化學名：2_[2_乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，Ι-f ] [ 1，2，4]三聯氮-4-酮單鹽酸鹽， 商品名為艾力達，是由德國拜耳公司研制成功，2003年8月份獲美國FDA批準上市，用于治療 男性勃起功能障礙(ED)，其結構式如下：
[0003]
[0004] 鹽酸伐地那非合成的關鍵在于其雜質的控制，因此伐地那非的雜質合成研究具有 重要意義。文獻指出伐地那非研究所需要的雜質包括：
[0005] 1、N_脫乙基伐地那非雜質，化學名：2-[2_乙氧基-5-(1-哌嗪基磺酰基）苯基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4-(3H)_酮；
[0006] 2、伐地那非二聚體雜質，化學名：2,2'-[(哌嗪-1，4-二磺酰基)雙(2-乙氧基-5，1-亞苯基）]-二[5-甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4(3H)_酮]。
[0007] 國內外對于伐地那非雜質的合成報道文獻極少，尤其是對N-脫乙基伐地那非雜 質、伐地那非二聚體雜質的合成目前均未見文獻報道。
[0008] 《化學藥物雜質研究的技術指導原則》(【H】GPII3-1，第6~7頁)指出：有機雜質的 檢測一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法采用外標法（雜質 對照品法），外標法定量比較準確。
[0009] N-脫乙基伐地那非雜質和伐地那非二聚體雜質是伐地那非質量標準中所須重點 關注的兩個雜質，其對于伐地那非雜質的相關研究意義非常重大。因此，提供一種簡便高效 制備高純度的N-脫乙基伐地那非雜質和伐地那非二聚體雜質的方法，對于伐地那非雜質的 相關研究意義重大。它可以用于伐地那非雜質生產中的雜質定性和定量的分析，從而可以 提高伐地那非的質量標準，為人民群眾安全用藥提供重要的指導意義。
【發明內容】
[0010] 基于【背景技術】存在的技術問題，本發明提出了一種伐地那非雜質的制備方法，通 過2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f] [ 1，2，4]_三氮-4(3-氫)-酮依次進行磺化 和哌嗪反應得到伐地那非雜質，原料易得，反應條件溫和，經濟環保，操作簡便。
[0011] 本發明提出的一種伐地那非雜質的制備方法，括如下步驟：
[0012] S1、將2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，l-f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮進 行磺化反應得到中間產物；
[0013] S2、將中間產物與哌嗪反應得到伐地那非雜質。
[0014] 優選地，S1中，磺化反應的磺化劑為氯磺酸和/或硫酸。
[0015] 優選地，S1中，磺化反應的磺化劑為氯磺酸，則S1的反應流程如下所示：
[0016]
[0017] S1中，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，l-f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮和 磺化劑的理論摩爾比為1:1，是由反應原理推導出來的，但實際生產過程中往往加入過量的 磺化劑，使二者的比例小于1:1，以促使2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f] [1，2， 4]-二氣-4(3-氫)-酮盡可能反應完畢，以提尚收率。
[0018] 優選地，S1的磺化反應過程中，維持溫度為0~5°C，保溫30~35min。
[0019] 優選地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,卜f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮 與哌嗪的摩爾比為1:0.5~3。
[0020] 優選地，當2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f ][1，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5~1.0時，伐地那非雜質為2-[2_乙氧基-5-α-哌嗪基磺酰基)苯 基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-幻[1，2,4]三嗪-4-(3!〇-酮，即1脫乙基伐地那非雜質，如 式(III)所示：
[0021]
[0022] 優選地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f ][ 1，2，4]-三氮-4(3-氫)-酮 與哌嗪的摩爾比為1:0.5~0.8。
[0023] 優選地，當2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f ][1，2,4]_三氮-4(3-氫)- 酮與哌嗪的摩爾比為1:1.5~3.0時，伐地那非雜質為2，2'-[(哌嗪-1，4-二磺酰基)雙(2-乙 氧基-5,1-亞苯基）]-二(5-甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4(3H)_酮），即伐地那 非二聚體雜質，如式(IV)所示：
[0024]
[0025] 優選地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f] [ 1，2，4]-三氮-4(3-氫)-酮 與哌嗪的摩爾比為1:2~3。
[0026] 優選地，S2的反應過程中，維持溫度為-2~1°C，保溫30~35min。
[0027] 本發明通過2-(2-乙氧苯基）-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f] [1，2,4]_三氮-4(3-氫)_酮依次進行磺化和哌嗪反應得到相應的兩種伐地那非雜質，合成路線短，方法簡便，反 應選擇性高，反應條件溫和，污染物少，純度高，收率高達80%以上，可以用于伐地那非生產 中的雜質定性和定量分析，從而可以提高伐地那非的質量標準。
【附圖說明】
[0028]圖1為本發明所得N-脫乙基伐地那非雜質的核磁共振氫譜(1H-NMR)。
[0029]圖2為本發明所得N-脫乙基伐地那非雜質的質譜圖。
[0030]圖3為本發明所得伐地那非二聚體雜質的核磁共振氫譜(1H-NMR)。
[0031 ]圖4為本發明所得伐地那非二聚體雜質的質譜圖。
【具體實施方式】
[0032] 下面，通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細說明。
[0033] 實施例1
[0034] 本發明提出的一種伐地那非雜質的制備方法，括如下步驟：
[0035] S1、將氯磺酸降溫至0°C，接著分批加入將2-(2-乙氧苯基）-5_甲基-7-丙基咪唑
[5，1-捫[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮進行磺化反應，維持溫度為0°(：，保溫351^11，淬滅，萃取， 洗滌，干燥，過濾得到中間產物；
[0036] S2、將中間產物降溫至0°C，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑
[5，Ι-f] [1，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:1.5,滴加完畢，維持溫度為-2°C， 保溫35min，洗滌，干燥，過濾，旋干，重結晶得到伐地那非二聚體雜質。
[0037] 實施例2
[0038]本發明提出的一種伐地那非雜質的制備方法，括如下步驟：
[0039] S1、將硫酸降溫至0°C，接著分批加入將2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5， 1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮進行磺化反應，維持溫度為5°(：，保溫3〇1^11，淬滅，萃取，洗 滌，干燥，過濾得到中間產物；
[0040] S2、將中間產物降溫至0°C，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑
[5，l-f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5,滴加完畢，維持溫度為-2°C， 保溫35min，洗滌，干燥，過濾，旋干，重結晶得到N-脫乙基伐地那非雜質。
[0041 ] 實施例3
[0042]本發明提出的一種伐地那非雜質的制備方法，括如下步驟：
[0043] S1、將硫酸降溫至0°C，接著分批加入將2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5， H] [ 1，2，4]_二氣-4(3-氫)-酮進行橫化反應，維持溫度為3°C，保溫31min，泮滅，萃取，洗 滌，干燥，過濾得到中間產物；
[0044] S2、將中間產物降溫至0°C，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑 [5，1 -f ] [ 1，2，4]-三氮-4 (3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:3，滴加完畢，維持溫度為-1°C，保 溫33min，洗滌，干燥，過濾，旋干，重結晶得到伐地那非二聚體雜質。
[0045] 實施例4
[0046] 本發明提出的一種伐地那非雜質的制備方法，括如下步驟：
[0047] S1、將氯磺酸降溫至0°C，接著分批加入將2-(2-乙氧苯基）-5_甲基-7-丙基咪唑
[5，l_f] [ 1，2，4]_二氣-4(3-氫)-酮進行橫化反應，維持溫度為2°C，保溫32min，泮滅，萃取， 洗滌，干燥，過濾得到中間產物；
[0048] S2、將中間產物降溫至0°C，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑
[5，1-f ] [1，2，4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:1，滴加完畢，維持溫度為0°C，保溫 32min，洗滌，干燥，過濾，旋干，重結晶得到N-脫乙基伐地那非雜質。
[0049] 實施例5
[0050] 向100mL三口瓶中加入64mL氯磺酸，降溫至0°C，分批加入25g 2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮，控制溫度為0~5°(：，加畢，保溫反應 30min，TLC板跟蹤至反應完畢;將反應液倒入至冰中淬滅，采用二氯甲烷萃取兩次，再加入 飽和食鹽水洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液降溫至0°C，滴加17.2g哌嗪，滴加完 畢，保溫反應30min，TLC板跟蹤至反應完畢，加水洗滌一次，加飽和氯化銨洗滌兩次，加飽和 食鹽水洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到粗品42.3g，再加入100mL乙醇，回流溶 解，過濾后將濾液降溫析晶得到29.5g N-脫乙基伐地那非雜質，其收率為80.0%。
[0051 ] 實施例6
[0052] 向100mL三口瓶中加入64mL氯磺酸，降溫至0°C，分批加入25g 2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮，控制溫度為0~5°(：，加畢，保溫反應 30min，TLC板跟蹤至反應完畢;將反應液倒入至冰中淬滅，采用二氯甲烷萃取兩次，再加入 飽和食鹽水洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液降溫至0°C，滴加4. lg哌嗪，滴加完畢， 保溫反應30min，TLC板跟蹤至反應完畢，加水洗滌一次，加飽和氯化銨洗滌兩次，加飽和食 鹽水洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到粗品38.6g，再加入100mL乙醇，回流溶 解，過濾后將濾液降溫析晶得到27.3g伐地那非二聚體雜質，其收率達81.7%。
[0053]伐地那非雜質的HPLC純度的測定方法:取伐地那非雜質適量，精密稱定，加流動相 溶解并定量稀釋制成每lml中約含lmg的溶液，作為供試品溶液。照高效液相色譜法（中國藥 典2015年版二部附錄VD)測定。色譜柱:Agilent，C18柱，250X4.6mm，5ym ;流速為l.OmL/ min;檢測波長為245nm;柱溫為35°C。精密量取供試品溶液20yL，注入液相色譜儀，記錄色譜 圖和結果。
[0054] 流動相A: 0.05mo 1 /L三乙胺溶液(磷酸調至pH=6.0)和乙腈按體積比為90:10混合 得到;流動相B: 0.05mo VL三乙胺溶液(磷酸調至pH = 6.0)和乙腈按體積比為10:90混合得 到;其中梯度程序如下：
[0055]
[0056]將實施例5所得N-脫乙基伐地那非雜質（即2_[2_乙氧基-5-(1-哌嗪基磺酰基）苯 基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4-(3H)_酮)和實施例6所得伐地那非二聚 體雜質（g卩2，2'-[(哌嗪-1,4-二磺酰基)雙(2-乙氧基-5,1-亞苯基）]-二[5-甲基-7-丙基咪 唑并[5，1-幻[1，2,4]三嗪-4(3!〇-酮])進行分析，其結果如圖1-4所示，圖1為本發明所得^ 脫乙基伐地那非雜質的核磁共振氫譜（1H-NMR)，圖2為本發明所得N-脫乙基伐地那非雜質 的質譜圖，圖3為本發明所得伐地那非二聚體雜質的核磁共振氫譜（1H-NMR)，圖4為本發明 所得伐地那非二聚體雜質的質譜圖。由圖1-4可知本發明所得伐地那非雜質的結構，與理論 結構基本一致，證明本發明合成得到伐地那非雜質，而且純度較高。
[0057]以上所述，僅為本發明較佳的【具體實施方式】，但本發明的保護范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其 發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 31、將2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮進行磺 化反應得到中間產物； S2、將中間產物與哌嗪反應得到伐地那非雜質。2. 根據權利要求1所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，Sl中，磺化反應的磺化 劑為氯磺酸和/或硫酸。3. 根據權利要求1或2所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，Sl中，磺化反應的磺 化劑為氯磺酸。4. 根據權利要求1-3任一項所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，Sl的磺化反應 過程中，維持溫度為O~5°C，保溫30~35min。5. 根據權利要求1-4任一項所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，2-(2-乙氧苯 基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5~3。6. 根據權利要求1-5任一項所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，當2-(2-乙氧 苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5~ 1.0時，伐地那非雜質為2-[2_乙氧基-5-(1-哌嗪基磺酰基）苯基]-5-甲基-7-丙基咪唑并 [5，1-幻[1，2,4]三嗪-4-(3!〇-酮，如式（111)所示 ：7. 根據權利要求6所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，2-(2-乙氧苯基)-5-甲 基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:0.5~0.8。8. 根據權利要求1-5任一項所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，當2-(2-乙氧 苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-幻[1，2,4]-三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:1.5~ 3.0時，伐地那非雜質為2,2'-[(哌嗪-1，4-二磺酰基)雙(2-乙氧基-5，1-亞苯基）]-二[5-甲 基-7-丙基咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4(3H)_酮]，如式（IV)所示：9. 根據權利要求8所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，2-(2-乙氧苯基)-5-甲 基-7-丙基咪唑[5，l-f][l，2,4]_三氮-4(3-氫)-酮與哌嗪的摩爾比為1:2~3。10. 根據權利要求1-9任一項所述伐地那非雜質的制備方法，其特征在于，S2的反應過 程中，維持溫度為-2~1°C，保溫30~35min。
【文檔編號】C07D487/04GK106008524SQ201610402545
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月1日
【發明人】曹明成
【申請人】合肥創新醫藥技術有限公司