一種枸櫞酸托法替布降解雜質的制備方法
【專利摘要】本發明公開一種枸櫞酸托法替布降解雜質的制備方法。其特征在于：以3?（（3R,4R）?4?甲基?3?（甲基（7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基）氨基）哌啶?1?基）?3?氧代丙腈為起始原料，在氧化劑的作用下，制備得到枸櫞酸托法替布降解雜質N?((3R,4R)?1?(2?氰乙酰基)?4?甲基哌啶?3?基)?N?甲基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?胺氧化物（Ⅰ）。
【專利說明】
_種枸橡酸托法替布降解雜質的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種治療類風濕關節炎藥物枸櫞酸托法替布 降解雜質的制備方法。
【背景技術】
[0002] 類風濕性關節炎是一種自身免疫性疾病，由于人體免疫系統錯誤地攻擊健康組 織，導致關節及周圍組織發生炎癥。枸櫞酸托法替布是由美國輝瑞制藥公司開發一種治療 類風濕關節炎藥物，商品名Xel janz，是一種Janus激酶抑制劑，用于對氨甲噪呤治療應答不 充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎(RA)成人患者。
[0003] 輝瑞公司在專利W02007012953中公布了兩條制備路線(參見路線1和路線2)。路線 1以（4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯(化合物I)為起始原料，先引入芐基得到化合物II， II用硼氫化鈉還原得到化合物III，ΠΙ用手性銠催化還原后，再用L-二甲苯酰酒石酸成鹽 提純得到關鍵中間體IV，IV再與2,4_二氯-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶縮合、還原脫氯脫芐后， 最后與氰乙酰氯酰化制得托法替布。該路線中制備關鍵中間體IV使用了硼氫化鈉(還原時 易產生大量氣體）、昂貴的手性銠催化劑，因此工業應用極其有限。
[0004] 路線2與上述路線并無實質性的差異，區別在于改用4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶為原料，先用對甲苯磺酰氯保護吡咯，再與化合物IV縮合制得IX，IX用50%氫氧化鈉溶液 脫去Tos保護基后再氫化脫芐制得VI，VI最后再與氰乙酸乙酯酰化制得托法替布。
[0005」 N-((3R，4R)-1-(2-氰乙酰基）-4-甲基哌啶-3-基）-N-甲基-7H-吡咯并L2,3-d」嘧 啶-4-胺氧化物是枸櫞酸托法替布的降解雜質，是一種氮氧化物，會影響枸櫞酸托法替布的 質量。因此，尋找一種簡易合成該雜質的方法顯得尤為必要。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一種枸櫞酸托法替布降解雜質的制備方法。該制備方法操作 簡單，收率高。
[0007] 為達到上述目的，本發明采用的技術方案是:一種枸櫞酸托法替布降解雜質的制 備方法，包括以下步驟： 以3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈為起始原料，溶于有機溶劑中，在氧化劑的作用下，制備得到枸櫞酸托法替布降解 雜質N-((3R，4R)-1-(2-氰乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺氧化物。
[0008] 上述技術方案中，所用的有機溶劑為醇、C2-8醚和二氯甲烷等。
[0009] 上述技術方案中，反應溫度為0-50 °C。
[0010] 上述技術方案中，所用的氧化劑為30%雙氧水、過氧叔丁醇、間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)等。
[0011] 上述技術方案中，3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-啦咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨 基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈與氧化劑的摩爾比為1:1~1:10。
[0012] 上述技術方案中，反應時間為40-70h。
[0013] 優選的技術方案中，所用的有機溶劑乙醇、異丙醇和二氯甲烷。
[0014]優選的技術方案中，反應溫度為10_30°C。
[0015] 優選的技術方案中，所用的氧化劑為間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)。
[0016] 優選的技術方案中，3-( (3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基） 氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈與間氯過氧苯甲酸的摩爾比為1:3~1:7。
[0017] 優選的技術方案中，反應時間為45-55h。
[0018] 反應過程可表示為：
本發明優點在于:氧化劑易得，反應條件溫和，操作簡單。
[0019] 以下通過實施例形式再對本發明的內容作進一步詳細說明，但不應就此理解為本 發明上述主題范圍內僅限于以下實施例。在不脫離本發明上述技術前提下，根據本領域普 通技術知識和慣用手段做出的相應替換或變更的修改，均包括在本發明的范圍內。
[0020] 實施例一： 將3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（l〇.〇g，32.01mmol)、二氯甲烷（700ml)、m-CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L 單口瓶中（未溶清，乳白色），25°C反應。隨著反應的進行，溶液逐步由乳白色變為淡黃色并 逐步溶清，反應TLC監控，反應50h后，TLC顯示原料基本反應完全。旋蒸除去二氯甲烷得黃色 固體，利用柱層析分離純化產品得淡黃色固體S.lg^HNMR (DMS0-必，400MHz) δ 8.38 (d, /= 5.3 Hz, 1H), 7.30 (d, /= 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, /= 3.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (d, /= 11.4 Hz, 1H), 3.43 (d, /= 18.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.38 (d, /= 5.0 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.01 (d, /= 6.9 Hz, 3H) ；ESI-MS(m/z): 328.9[M+H] + 〇
[0021] 實施例二： 將3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（l〇.〇g，32.01mmol)、乙醇（700ml)、m-CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L單口 瓶中（未溶清，乳白色），25°C反應。隨著反應的進行，溶液逐步由乳白色變為淡黃色并逐步 溶清，反應TLC監控，反應40h后，TLC顯示原料基本反應完全。旋蒸除去乙醇得黃色固體，利 用柱層析分離純化產品得淡黃色固體6g。
[0022] 實施例三： 將3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙臆（l〇.〇g，32.01mmol)、異丙醇（700ml)、m_CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L單 口瓶中（未溶清，乳白色），25°C反應。隨著反應的進行，溶液逐步由乳白色變為淡黃色并逐 步溶清，反應TLC監控，反應50h后，TLC顯示原料基本反應完全。旋蒸除去異丙醇得黃色固 體，利用柱層析分離純化產品得淡黃色固體5.5g。
[0023] 實施例四： 將3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（l〇.〇g，32.01mmol)、乙醇（700ml)、m-CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L單口 瓶中（未溶清，乳白色），30°C反應。隨著反應的進行，溶液逐步由乳白色變為淡黃色并逐步 溶清，反應TLC監控，反應40h后，TLC顯示原料基本反應完全。旋蒸除去乙醇得黃色固體，利 用柱層析分離純化產品得淡黃色固體5.2g。
[0024] 實施例五： 將3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙臆（l〇.〇g，32.01mmol)、乙醇（700ml)、m_CPBA (16.6g, 96.0mmol)加入 1L單口瓶 中（未溶清，乳白色），25°C反應。隨著反應的進行，溶液逐步由乳白色變為淡黃色并逐步溶 清，反應TLC監控，反應55h后，TLC顯示原料基本反應完全。旋蒸除去乙醇得黃色固體，利用 柱層析分離純化產品得淡黃色固體4.9g。
[0025] 實施例六： 將3-((31?，41〇-4-甲基-3-(甲基(7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（l〇.〇g，32.01mmol)、二氯甲烷（700ml)、m-CPBA (27.6g, 160.1mmol)加入 1L 單口瓶中（未溶清，乳白色），25°C反應。隨著反應的進行，溶液逐步由乳白色變為淡黃色并 逐步溶清，反應TLC監控，反應50h后，TLC顯示原料基本反應完全。旋蒸除去二氯甲烷得黃色 固體，利用柱層析分離純化產品得淡黃色固體5.4g。
【主權項】
1. 一種枸櫞酸托法替布降解雜質的制備方法，其特征在于，以3-( (3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]啼啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈為起始原料，溶于有機 溶劑中，在氧化劑的作用下，制備得到枸櫞酸托法替布降解雜質N-((3R，4R)-1-(2-氰乙酰 基)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-胺氧化物。2. 根據權利要求1所述的制備方法:其特征在于，所用的有機溶劑為Ch醇、C2-8醚和二 氯甲烷等。3. 根據權利要求1所述的制備方法:其特征在于，反應溫度為0-50°C。4. 根據權利要求1所述的制備方法:其特征在于，所用的氧化劑為30%雙氧水、過氧叔丁 醇、間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)等。5. 根據權利要求1所述的制備方法:其特征在于，3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基（7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈與氧化劑的摩爾比為1:1~1:10。6. 根據權利要求1所述的制備方法:其特征在于，反應時間為40-70h。
【文檔編號】C07D487/04GK106008513SQ201610335785
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月20日
【發明人】劉興超, 王棟, 何佳, 項偉昌, 汪武衛
【申請人】江蘇正大清江制藥有限公司